Изменения
→Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина
{{Клинфарм1Шаблон:КлинПодход}}== [[Открытие и разработка антидепрессантов]] Антидепрессанты ==[[Image:Gud_tab_19_1PeidgT8.13.jpg|200px250px|thumb|Таблица 19right|табл.18. Антидепрессанты: химическая структура13]]Молекулярные [[Механизмы действия лекарственных средств|механизмы действия лекарств]], дозы, пути введения и побочные эффекты используемых для лечения [[Депрессия|депрессий]], перечислены в табл. 8.12.
Применение трициклических антидепрессантов (ТЦА) — эффективная [[Image:Gud_tab_19_1_3.jpg|300px|thumb|right|Таблица 19.1.Лечение депрессии и тревоги (окончаниепрепараты) Антидепрессанты: химическая структура|терапия депрессии]], дозы, пути введения и но их побочные эффекты ]]могут влиять на согласие пациентов на их применение.
'''Трициклические антидепрессантыПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ'''. Поиск соединенийИз-за блокады мускариновых рецепторов побочными эффектами трициклических антидепрессантов могут быть: сухость во рту, химически родственных имипраминузапор, привел к созданию многочисленных его аналогов. Кроме дибензазепиновзадержка мочеиспускания, к которым помимо самого имипрамина относятся его производное тахикардия и главный метаболит дезипрамин (вторичный амин) и кпомипрамин (3-хлоримипрамин), сюда входят амитриптилин и его Nнарушение аккомодации. Антагонизм с a1-деметилированный метаболит нортриптилин (дибензоциклогептадиеновые производные)адренорецепторами может вызвать ортостатическую гипотензию, а также доксепин (дибензоксепиновое производное) и протриптилин (дибензоциклогептатриеновое производное)антагонизм с Н1рецепторами ведет к седации. Другие структурно сходные соединения — тримипрамин (производное дибензазепина, лишь Изменения в небольшой степени влияющее на транспорт аминов)функции серотонинергической системы приводят к сексуальной дисфункции, мапротилин (содержащий дополнительный этиленовый мостик, пересекающий центральное шестичленное кольцо) включая потерю либидо и амоксапин (пиперазинилдибензоксазепиновое производное, обладающее кроме антидепрессивного еще и антипсихотическим действием)аноргазмию. Поскольку основной частью молекул всех этих соединений является трициклическая структура, а их фармакологические (подавление обратного захвата норадреналина) и клинические (антидепрессивный и анксиолитический эффект) свойства сходны, они получили название «трициклические антидепрессанты»Толерантность к антихолинергическим неблагоприятным эффектам развивается в пределах 2 нед. Их структура и некоторые другие характеристики представлены в табл. 19.1можно минимизировать постепенным увеличением дозы.
'''Ингибиторы обратного захвата серотонинаПРОТИВОПОКАЗАНИЯ'''. Большинство из них — арил- и арилоксиалкилзамещенные амины. Некоторые препараты (включая циталопрамПротивопоказаниями могут быть простатит, [[флуоксетин]] и зимелидин) представляют собой рацемические смеси; другие (напримерзакрытоугольная глаукома, сертралин и пароксетин) — изомеры в чистом виде. Левовращающие изомеры циталопрама недавно перенесенный инфаркт миокарда и флуоксетина, а также главный метаболит последнего норфлуоксетин — мощные блокаторы обратного захвата серотонина. По-видимому, они обладают противомигренозным эффектом, отсутствующим у d-флуоксетинаблокада сердца. Последний также блокирует транспорт серотонина, однако его действие не столь длительноНеобходимо применять с осторожностью, как у l-флуоксетина. Что касается d-норфлуоксетина, то он почти неактивен (Wongetal., 1993). Связь между химической структурой и фармакологическим действием у блокаторов обратного захвата серотонина мало изучена. В то же время известно, что наличие у флуоксетина группы CF3 в пара-положении (табл. 19.1) необходимо для блокады транспорта серотонина. Путем удаления этой группы и внедрения в орто-положение бензольного кольца метоксильной группы получают низоксетин — высокоизбирательный ингибитор обратного захвата норадреналина.если пациент имеет:
*эпилепсию (ТЦА снижают порог судорожной готовности).
=== Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина ===[[Image:Ph_8_30.jpg|250px|thumb|right|Рис. 8.30]]'''Трициклические антидепрессанты и другие ингибиторы обратного захвата норадреналинаМЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ'''. Отметим прежде всего, что наши знания о механизмах действия антидепрессантов ограничены, а последовательная интерпретация известных фактов затруднена После высвобождения из-за отсутствия убедительной психобиологической теории происхождения аффективных расстройств. Трициклические антидепрессанты, по структуре боковой цепи представляющие собой вторичные амины, и N-деметилированные нервных окончаний серотонин (нор5-гидрокситриптамин) метаболиты третичных аминов (например, амоксапин, дезипрамин, мапротилин, норкломипрамин, нордоксепин, нортриптилин) относительно избирательно подавляют обратный захват норадреналинаактивизирует различные подтипы [[Серотониновые рецепторы|серотониновых рецепторов]] на нервных клетках. Большинство трициклических антидепрессантов из группы третичных аминов блокируют также обратный захват серотонинаСеротонин инактивируется несколькими механизмами. Подавление антидепрессантами обратного захвата аминов развивается сразу же после начала приема препарата и сохраняется вплоть Два первичных механизма — метаболизм моноаминоксидазой до его отмены. Важно, что механизм действия трициклических антидепрессантов включает помимо первичного эффекта (блокада обратного захвата норадреналина основного неактивного метаболита 5-ГМАК и, захват передатчика в большей или меньшей степени, серотонина; табл. 19.2) ряд сложных вторичных компенсаторных реакций серотонинергическое нервное окончание (Barker and Blakely, 1995; Beasley etalрис., 1992; Heningerand Chamey, 1987; Leonard and Richelson, 2000; Potter et al8., 1998; Wamsley et al., 198730). Эти реакции будут рассмотрены нижеПоследнее -часто используемая мишень для антидепрессантов.
'''ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ И ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ''Описание к рис. 9.1.''' Точки приложения антидепрессантов. А. В расширениях, расположенных по ходу конечных разветвлений адренергических волокон, идущих из ствола в передний мозг, тирозингидроксипаза окисляет тирозин до ДОФА. Последний декарбоксилируется декарбоксилазой ароматических L-аминокислот SSRI нельзя использовать с образованием дофамина. Дофамин сохраняется в пузырькахMAOI, где его боковая цепь окисляется дофамин-р-монооксигеназой (дофамин-Р-гидроксилазой) с образованием норадреналинат. Вход в волокно Са2 в ответ на деполяризацию приводит к высвобождению норадреналина (этот механизм подавляется литием). Норадреналин взаимодействует с постсинаптическими а- и р-адрено-рецепторамиэта комбинация, а также с пресинаптическими а2-ауторецепторами. Активация последних приводит к подавлению высвобождения норадреналинавероятно, преимущественно посредством уменьшения кальциевого и усиления калиевого тока. Инактивация норадреналина осуществляется в основном путем его активного транспорта (обратного захвата) в преси-наптические окончания (этот транспорт подавляется большинством трициклических антидепрессантов и психостимуляторов) с последующим дезаминированием митохондриальной МАО (блокируемой ингибиторами МАО). Подавление трициклическими антидепрессантами обратного захвата норадреналина первоначально приводит к опосредованному а2-ауторецепторами снижению электрической и метаболической активности пресинаптических нейронов и уменьшению высвобождения норадреналина. Однако постепенно а2-аугорецепторы десенситизируются, и активность пресинаптических нейронов возвращается к прежнему уровню. Постсинаптические p-адренорецепторы посредством белков Gs активируют аденилатциклазу, превращающую АМФ в цАМФ. Стимуляция ai-адренореиепторов (и прочих адренорецепторов) посредством других G-белков приводит к активации фосфолипазы С, превращающей ФИФ2в ИФ3и ДАГ; это, в свою очередь, влияет на внутриклеточные потоки Са2+ и активность протеинкиназ. Постсинаптические p-адренорецепторы, в отличие от а,-адренорецептороввызывает серотонинергический синдром, подвержены десенситизациикоторый может стать фатальным. Б. Действие ингибиторов обратного захвата серотонина и трициклических антидепрессантов на серотонинергические нейроны сходно (подробнее см. в тексте, а также в гл. 11 и 12). Серотонин синтезируется из L-триптофанатриптофангидроксилазой (это лимитирующая реакция синтеза серотонина). Продукт этой реакции 5-гидрокситриптофан дезаминируется декарбоксилазой ароматических L-аминокислот Должна соблюдаться осторожность при назначении SSRI одновременно с образованием серотонина (5-гидрокситриптамина). Выделяемый нервными окончаниями серотонин взаимодействует с большим числом различных постсинаптических рецепторов, которые в настоящее время разделяют на типы 1 —7. Это приводит в действие разнообразные механизмы, включающие активацию ряда фосфолипаз и циклаз. Ингибирующие серотони-новые ауторецепторы включают подтипы 5-НТ,А и, возможно, 5-НТ7, располагающиеся на телах и дендритах серотонинергических нейронов, а также 5-HT,D-рецепторы на окончаниях аксонов. Эти рецепторы, вероятно, десенситизируются на фоне длительного лечения ингибиторами обратного захвата серотонина. Адренергическая и серотони-нергическая системы взаимодействуют, отчасти путем взаимных гетерорецепторных механизмов (на серотонинергических нейронах расположены ингибирующие а2-рецепто-ры, а на адренергических нейронах — ингибирующие 5-HT)D- и 5-НТм-рецепторы). АР — адренорецептор, АЦ — аденилатциклаза, ДрМ^-дофамин-р-монооксигеназа, ДАщ-дофамин, ДАЛА — декарбоксилаза ароматических L-аминокислот, ИОЗС — ингибиторы обратного захвата серотонина, ИФ — инозитолфосфат, ИФ2 — инозитолдифосфат, НА — норадреналин, ПС —психостимуляторы, ТГ — тирозингидроксилаза, ТФГ — триптофангидроксилаза, ТЦА — трициклические антидепрессанты, ФЛС — фосфолипа-за С, 5-НТ — серотонин (5-гидрокситриптамин)литием по аналогичным причинам.''
=== Другие механизмы действия Ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина ===
=== Ингибиторы МАО А обычно более эффективны как антидепрессанты, чем ингибиторы МАО В (Murphy et al., 1987, 1995; Krishnan, 1998). Ингибитор МАО В селегилин используется при ранних стадиях болезни Паркинсона. Он предотвращает распад дофамина в окончаниях нейронов черной субстанции, а также, возможно, оказывает на эти нейроны защитное действие, снижая образование нейротоксинов, в частности продуктов окислительного метаболизма дофамина (гл. 22). Селегилин (особенно в высоких дозах) может оказывать также антидепрессивное действие, блокируя МАО А или приводя к образованию амфетаминоподобных метаболитов (Murphy et al., 1987).моноаминоксидазы ===