Открыть главное меню

SportWiki энциклопедия β

Изменения

Антидепрессанты

89 166 байт убрано, 7 лет назад
→‎Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина
{{Клинфарм1Шаблон:КлинПодход}}
== Антидепрессанты ==
[[Image:PeidgT8.13.jpg|250px|thumb|right|табл. 8.13]]
Молекулярные [[Механизмы действия лекарственных средств|механизмы действия лекарств]], используемых для лечения [[Депрессия|депрессий]], перечислены в табл. 8.12.
Имипрамин, амитриптилин, их NБольшинство антидепрессантов метаболизируются ферментной системой цитохрома Р-деметилированные производные и другие сходные соединения были первыми эффективными антидепрессантами450. С начала 1960-х ггНекоторые антидепрессанты, т. они широко используются для лечения депрессиие. В соответствии с их структурой (табл. 19.1) эти препараты часто называют трициклическими антидепрессантами селективные ингибиторы обратного захвата [[серотонин]]а (Frazer, 1997SSRI). Их эффективность при депрессии полностью доказана; кроме того, они используются при ряде других психических расстройств. В конце 1950являются мощными ингибиторами определенных ферментов Р-х гг450.Они могут вступать в [[Фармакокинетика антидепрессантов|фармакокинетические взаимодействия]] с другими классами лекарств, незадолго до открытия антидепрессивных свойств имипрамина, было обнаружено, что ингибиторы МАО могут вызывать манию. В начале 1960влияющих на Р-х гг450 (табл. оба класса препаратов были всесторонне изучены и испытаны при депрессии8. Первые ингибиторы МАО в терапевтических дозах были малоэффективны. Кроме того, они обладали опасными побочными эффектами и были несовместимы со многими другими препаратами. В связи с этим ингибиторы МАО представлялись менее предпочтительными по сравнению с трициклическими антидепрессантами13).
Спустя несколько десятилетий, отмеченных лишь незначительным прогрессом, появился ряд совершенно новых антидепрессантов. Большинство из них — например, циталопрам, флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, сертралин и венлафаксин — это ингибиторы активного обратного захвата серотонина (5-гидрокситриптамина, 5-НТ) нервными окончаниями (гл. 11). Другие — включая амфебутамон, нефазодон и миртазапин — обладают не совсем понятным механизмом действия; их иногда называют атипичными антидепрессантами. Хотя по эффективности новые === Трициклические антидепрессанты не превосходят классические, относительная безопасность и хорошая переносимость быстро сделали их наиболее часто назначаемыми препаратами данного класса.близкие к ним лекарства ===
=== Историческая справка ===Применение трициклических антидепрессантов (ТЦА) — эффективная [[Лечение депрессии и тревоги (препараты)|терапия депрессии]], но их побочные эффекты могут влиять на согласие пациентов на их применение.
'''Ингибиторы МАО'''. В 1951 г. были созданы новые Все действия ТЦА связаны с предупреждением обратного захвата 5-НТ и НЭ пресинаптическим окончанием из [[Противотуберкулезные средства (антимикобактериальные)Синаптическая передача|противотуберкулезные средствасинаптической щели]] — изониазид и его изопропиловое производное ипрониазид. У больных туберкулезом ипрониазид повышал настроениеПотенциал различных трициклических антидепрессантов для блокирования нейронального обратного захвата различен. В 1952 гНекоторые также блокируют захват [[дофамин]]а. Зеллер Все ТЦА имеют некоторый аффинитет к гистаминовым, мускариновым рецепторам и сотр. обнаружилик a1, что ипрониазид ингибирует МАО (изониазид таким действием не обладает). В середине 1950а2-х гг., после исследований Клайна и Крейна, ипрониазид был применен для лечения депрессии. Таким образом, он стал первым современным антидепрессантом (Healy, 1997)адренорецепторам.
'''Трициклические антидепрессанты'''. В конце 1940-х гг. Хафлигер и Шиндлер синтезировали более 40 производных дифениламина. Предполагалось, что они могут использоваться в качестве Н1блокаторов, транквилизаторов, обезболивающих и антипаркинсонических средств. Одним Передозировка ТЦА относительно опасна из этих веществ был имипрамин — дибензазепин, отличающийся от фенотиазинов лишь заменой атома серы на этиленовый мостик с образованием семичленного центрального кольца, аналогичного таковому ней-ролептиков-дибензазепинов (гл. 20). После исследований на животных несколько соединений, включая имипрамин, были отобраны для клинических испытаний. Предполагалось, что они могут использоваться в качестве снотворных и транквилизаторов. При изучении этих, как тогда предполагалось, аналогов фенотиазина было случайно обнаружено, что, в противоположность фенотиазинам, имипрамин был малоэффективен при психотическом возбуждении, но хорошо помогал больным депрессией (Kuhn, 1958). В последующем эффективность имипрамина при депрессии была бесспорно доказана (Baldessarini, 1989; Hollister, 1978; Potter et al., 1998; Thase and Nolen, 2000)за сердечных аритмий.
Первые из примененных трициклических антидепрессантов (включая амитриптилин, доксепин и имипрамин) по структуре боковой цепи представляют собой третичные амины. Они блокируют обратный захват как серотонина, так и норадреналина; лишь кпомипрамин относительно избирателен в отношении серотонина (табл. 19.2). Кроме того, Карлсоном было показано, что антигистаминные препараты, включая хлорфенамин и ди-фенгидрамин, также блокируют транспорт серотонина и норадреналина. На этом основании в начале 1970-х гг. были созданы еще более избирательные ингибиторы обратного захвата серотонина. Первым появился зимелидин, вскоре вслед за ним — флуоксетин и флувоксамин (Carlsson and Wong, 1997; Fuller, 1992;Выбор ТЦА обычно определяется необходимой степенью воздействия:
Masand and Gupta, 1999*кломипрамин — для лечения одержимонавязчивого состояния; Tollefson and Rosenbaum, 1998; Wong and Bymaster, 1995). Зимелидин вскоре был снят с производства, поскольку вызывал лихорадку и синдром Гийена—Барре Таким образом, флуоксетин и флувоксамин стали первыми ингибиторами обратного захвата серотонина, нашедшими широкое применение. Разработка этих препаратов шла параллельно с разработкой избирательных ингибиторов обратного захвата норадреналина и средств, одновременно подавляющих обратный захват обоих медиаторов.
=== Химические свойства ===*тримипрамин — при ажиатированных состояниях.
'''Структурно-функциональная зависимость. Трициклические антидепрессанты'''. Поиск соединений, химически родственных имипрамину, привел к созданию многочисленных его аналогов. Кроме дибензазепинов, к которым помимо самого имипрамина относятся его производное и главный метаболит дезипрамин (вторичный амин) и кпомипрамин Некоторые ТЦА образуют фармакологически активные метаболиты (3-хлоримипрамин)например, сюда входят амитриптилин и его N-деметилированный метаболит метаболизируется в нортриптилин (дибензоциклогептадиеновые производные), а также доксепин (дибензоксепиновое производное) и протриптилин (дибензоциклогептатриеновое производноеимипрамин — в дезипрамин). Другие структурно сходные соединения Тразодон — тримипрамин (производное дибензазепина, лишь в небольшой степени влияющее на транспорт аминов), мапротилин (содержащий дополнительный этиленовый мостиктриазолопиридина, пересекающий центральное шестичленное кольцо) и амоксапин (пиперазинилдибензоксазепиновое производноене строго трицикличен, обладающее кроме антидепрессивного еще менее антихолинергичен и антипсихотическим действием)кардиотоксичен. Поскольку основной частью молекул всех этих соединений является трициклическая структура, а их фармакологические (подавление обратного захвата норадреналина) и клинические (антидепрессивный и анксиолитический Препарат имеет весьма выраженный седативный эффект) свойства сходны, они получили название «трициклические антидепрессанты». Их структура и некоторые другие характеристики представлены но препарат обычно используют в табл. 19.1пожилом возрасте; может быть антидепрессантом выбора при эпилепсии.
'''Ингибиторы обратного захвата серотонинаПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ'''. Большинство из них — арилИз- и арилоксиалкилзамещенные амины. Некоторые препараты (включая циталопрамза блокады мускариновых рецепторов побочными эффектами трициклических антидепрессантов могут быть: сухость во рту, запор, [[флуоксетин]] и зимелидин) представляют собой рацемические смеси; другие (напримерзадержка мочеиспускания, сертралин тахикардия и пароксетин) — изомеры в чистом виденарушение аккомодации. Левовращающие изомеры циталопрама и флуоксетинаАнтагонизм с a1-адренорецепторами может вызвать ортостатическую гипотензию, а также главный метаболит последнего норфлуоксетин — мощные блокаторы обратного захвата серотонинаантагонизм с Н1рецепторами ведет к седации. По-видимомуИзменения в функции серотонинергической системы приводят к сексуальной дисфункции, они обладают противомигренозным эффектом, отсутствующим у d-флуоксетина. Последний также блокирует транспорт серотонина, однако его действие не столь длительно, как у l-флуоксетина. Что касается d-норфлуоксетина, то он почти неактивен (Wongetal., 1993). Связь между химической структурой включая потерю либидо и фармакологическим действием у блокаторов обратного захвата серотонина мало изученааноргазмию. В то же время известно, что наличие у флуоксетина группы CF3 Толерантность к антихолинергическим неблагоприятным эффектам развивается в пара-положении (табл. 19.1) необходимо для блокады транспорта серотонинапределах 2 нед. Путем удаления этой группы и внедрения в орто-положение бензольного кольца метоксильной группы получают низоксетин — высокоизбирательный ингибитор обратного захвата норадреналинаИх можно минимизировать постепенным увеличением дозы.
'''Ингибиторы МАОПРОТИВОПОКАЗАНИЯ'''. Первыми ингибиторами МАО, предназначенными для лечения депрессии, были производные гепатотоксичного вещества гидразина. К таким препаратам относятся фенелзин (гидразиновый аналог субстрата МАО фенилэтиламина) и изокарбоксазид — соединение с гидразидной связью, возможно, превращающееся в организме в гидразин, что приводит к длительному ингибированию МАО. В последующем было обнаружено, что не родственные гидразину соединения также Противопоказаниями могут быть сильнодействующими ингибиторами МАО. Некоторые из этих соединений по химической структуре напоминают амфетамин; они были синтезированы в попытке получить сильнодействующие психостимуляторы. Такпростатит, транилцтромин был создан путем циклизации боковой цепи амфетамина. Он вызывает длительное подавление активности МАОзакрытоугольная глаукома, не образуя при этом ковалентных связей с молекулой ферментанедавно перенесенный инфаркт миокарда и блокада сердца. Селегилин и некоторые экспериментальные ингибиторы МАО -пропиниламины, содержащие реакционноспособную тройную связь, необратимо взаимодействующую Необходимо применять с флавиновой простетической группой МАО (Cesura and Pletscherосторожностью, 1992). Обратимые ингибиторы МАО включают брофаромин (производное пиперидилбензофурана), моклобемид (производное морфолиноэтилбензамида) и толоксатон (производное оксазолидинона).если пациент имеет:
*болезнь сердца (ТЦА увеличивают риск нарушения проводимости);
Таблица 19*эпилепсию (ТЦА снижают порог судорожной готовности).2. Активность антидепрессантов в отношении переносчиков моноаминов
=== Механизмы действия ==='''ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ'''. ТЦА увеличивают эффекты алкоголя, других антихолинергических средств, эпинефрина и норэпинефрина. Фатальное взаимодействие может происходить с лидокаином при использовании местных анестезирующих препаратов.
=== Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина ===[[Image:Ph_8_30.jpg|250px|thumb|right|Рис. 8.30]]'''Трициклические антидепрессанты и другие ингибиторы обратного захвата норадреналинаМЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ'''. Отметим прежде всего, что наши знания о механизмах действия антидепрессантов ограничены, а последовательная интерпретация известных фактов затруднена После высвобождения из-за отсутствия убедительной психобиологической теории происхождения аффективных расстройств. Трициклические антидепрессанты, по структуре боковой цепи представляющие собой вторичные амины, и N-деметилированные нервных окончаний серотонин (нор5-гидрокситриптамин) метаболиты третичных аминов (например, амоксапин, дезипрамин, мапротилин, норкломипрамин, нордоксепин, нортриптилин) относительно избирательно подавляют обратный захват норадреналинаактивизирует различные подтипы [[Серотониновые рецепторы|серотониновых рецепторов]] на нервных клетках. Большинство трициклических антидепрессантов из группы третичных аминов блокируют также обратный захват серотонинаСеротонин инактивируется несколькими механизмами. Подавление антидепрессантами обратного захвата аминов развивается сразу же после начала приема препарата и сохраняется вплоть Два первичных механизма — метаболизм моноаминоксидазой до его отмены. Важно, что механизм действия трициклических антидепрессантов включает помимо первичного эффекта (блокада обратного захвата норадреналина основного неактивного метаболита 5-ГМАК и, захват передатчика в большей или меньшей степени, серотонина; табл. 19.2) ряд сложных вторичных компенсаторных реакций серотонинергическое нервное окончание (Barker and Blakely, 1995; Beasley etalрис., 1992; Heningerand Chamey, 1987; Leonard and Richelson, 2000; Potter et al8., 1998; Wamsley et al., 198730). Эти реакции будут рассмотрены нижеПоследнее -часто используемая мишень для антидепрессантов.
Судя по всемуОбратный захват серотонина в окончание нейрона требует определенного транспортера, экспрессированного на окончаниях нерва. Транспортер серотонина — член семейства гена нейромедиаторных транспортеров. Транспортеры для серотонина, избирательные ингибиторы обратного захвата норадреналина (напримера также для НЭ, ребоксетин) обладают примерно таким же спектром действиядофамина, как глицина и более ранние средстваГАМК, были идентифицированы. Полная структура этих транспортеров содержит белки с 12 доменами мембранного охвата с N-гликолизированными сайтами, также ингибирующие этот захват (напримеркоторые, дезипрамин) (Delgado and Michaelsвероятно, 1999)важны для функции транспортера. Есть соответствие между этими транспортерами и транспортерами для питательных веществ типа глюкозы. Экспрессия серотони-нового транспортера происходит прежде всего в серотониновых нервах. Среди трициклических антидепрессантов тримипрамин уникален Специфичность, с которой этот транспортер экспрессирован в том отношениинервных клетках, и селективность, что с который он не оказывает сколько-нибудь значительного влияния на транспорт моноаминов (таблперемещает серотонин через клеточные мембраны, очень важны для функционирования серотонинергических нервов. 19Следует подчеркнуть, что серотониновый транспортер, как и транспортеры для дофамина и НЭ, весьма отличаются от везикулярных моноаминовых транспортеров, которые концентрируют передатчики типа НЭ в синаптических гранулах.2Эти транспортеры ингибируются средствами типа резерпина). Механизм его действия остается неизвестным.
Трициклические и другие антидепрессанты, подавляющие обратный захват норадреналина, не влияют на транспорт дофамина (табл. 19.2). В этом отношении они отличаются от психостимуляторов, таких, как кокаин, метилфенидат и амфетамины . Тем не менее упомянутые антидепрессанты могут оказывать непрямое облегчающее действие на дофаминергическую передачу, повышая концентрацию норадреналина в области дофаминергических окончаний — прежде всего в коре головного мозга, где плотность адренергических окончаний выше, чем дофаминергических. Кроме того, трициклические антидепрессанты могут вызывать десенситизацию D2-ауторецепторов путем непрямого облегчения дофаминергической передачи в переднем мозге. Этот эффект способствует повышению настроения и уменьшению заторможенности (Potter et alТаблица 8.12 '''Механизмы действия лекарств, 1998).используемых для лечения депрессии'''
Помимо влияния на обратный захват медиаторов трициклические <table border="1" style="border-collapse:collapse;" cellpadding="3"><tr><td><p>'''Механизм действия'''</p></td><td><p>'''Примеры'''</p></td></tr><tr><td><p>Неселективные блокаторы обратного захвата моноаминов</p></td><td><p>Трициклические антидепрессанты могут взаимодействовать с адренорецепторами (табл. 19.3). Реакция на повышенную концентрацию норадреналина в синаптической щели или вблизи нее во многом определяется наличием или отсутствием такого взаимодействия. Большинство трициклических антидепрессантов обладают по крайней мере умеренной активностью в отношении а1-адренорецепторовамитриптилин, имипрамин, значительно меньшей — в отношении а2-адренорецепторов и почти не действуют на β-адренорецепторы. К а2-адренорецепторам относятсянортриптилин, в частностикломипрамин, тормозные пресинаптические ауторецепторы на окончаниях нейронов голубоватого месталофепрамин)</p></td></tr><tr><td><p>Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина</p></td><td><p>Флуоксетин, медиатором которых служит норадреналин. Волокна от этих нейронов идут в средний и передний мозгпароксетин, а также к холинергическим преганглионарным симпатическим нейронам спинного мозга. Активация пресинаптических а2-адренорецепто-ров сопровождается снижением активности тирозингидроксилазы — ферментасертралин, катализирующего лимитирующую реакцию синтеза циталопрам</p></td></tr><tr><td><p>Ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина</p></td><td><p>Венлафаксин</p></td></tr><tr><td><p>Норадренергический и специфический серотонинергический антидепрессант</p></td><td><p>Миртазапин</p></td></tr><tr><td><p>Селективный ингибитор обратного захвата норадреналина. Возможно, это обусловлено подавлением цАМФ-зависимого фосфорилирования данного фермента. Кроме того, активация этих рецепторов снижает высвобождение медиатора посредством других, не совсем ясных механизмов. По-видимому, они включают подавление потенциалзависимого кальциевого тока </p></td><td><p>Ребоксетин</p></td></tr><tr><td><p>Неконкурентный неселективный необратимый блокатор МАОд и открывание связанных с G-белком калиевых каналов МАО<sub>в</sub></p></td><td><p>Ингибиторы моноаминоксидаз (Foote and Aston-Jonesфенелзин, 1995транилципромин).</p></td></tr><tr><td><p>Обратимые ингибиторы МАОд</p></td><td><p>Моклобемид, брофаромин</p></td></tr></table>
Таблица 19Серотониновые транспортеры принадлежат к классу Na+/Cl-cвязанныx транспортеров. Сверхэкспрессия этого транспортера и очень обширное экспериментирование в создании серотонинергических нейрональных препаратов привела к открытию и развитию нового класса лекарственных средств с высокой селективностью для мощного ингибирования нейронального обратного захвата серотонина и с минимальными эффектами на обратный захват других [[Нейромедиаторы|нейромедиаторов]] или на другие связанные лекарственные мишени.3Эти ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRI) эффективны в лечении депрессии. Активность связывания антидепрессантов с МНекоторые из этих лекарств также ингибируют обратный захват НЭ. На некоторых животных моделях было показано, что SSRI меняют экспрессию β-холинорецепторамиадренорецепторов и подтипов серотониновых рецепторов в головном мозге. Клиническое значение различий между SSRI по длительности действия, Н1-рецепторами специфичности и а1-адренорецепторамиэффектам экспрессии рецептора неизвестно.
Механизмы отрицательной обратной связиSSRI эффективны при лечении депрессии, опосредованной а2-адренорецепторами, включаются вскоре после начала приема антидепрессанта. Ограничивая конентрацию норадреналина в синаптической щели, эти механизмы препятствуют чрезмерному усилению адренергической передачи. Однако на фоне длительного приема препарата они постепенно ослабевают. Возможно, это происходит в результате десенситизации а2-адренорецепторов, связанной с продолжительным воздействием норадреналина. Другое возможное объяснение — аллостерическое ингибирование переносчика норадреналина вследствие длительного его связывания с субстратом (подобный эффект описан для переносчиков серотонина в серотонинергических нейронах; Chaputetal., 1991). Через несколько суток или недель эти адаптивные механизмы приводят к тому, что выработка норадреналина в пресинаптических окончаниях как и его высвобождение возвращаются к исходному уровню или даже превышают его (Baldessarini, 1989; Heninger and Chamey, 1987; Foote and Aston-Jones, 1995; Potter et al., 1998). Однако длительное лечение может привести к снижению экспрессии гена тирозингидроксилазы (Nestleretal.ТЦА, 1990).но имеют следующие клинические преимущества:
Плотность функционально активных постсинаптических β-адренорецепторов также постепенно снижается на протяжении нескольких недель. Эта реакция отмечается при лечении всеми типами антидепрессантов (трициклическими антидепрессантами*отсутствует антихолинергическая активность, некоторыми ингибиторами обратного захвата серотонина, ингибиторами МАО), а также, как показали опыты на животных, при электросудорожной терапии (Sulser and Mobley, 1980). Сочетание ингибитора обратного захвата серотонина и трициклического антидепрессанта, по-видимому, ускоряет снижение плотности p-адренорецепторов. Фарма-кодинамические и фармакокинетические основы этого явления не изучены, а его клиническая значимость не доказана (Nelson et al., 1991). Снижение активации β-адренорецепторов вряд ли вносит непосредственный вклад в антидепрессивный эффект — p-блокаторы, напротив, могут вызвать депрессию или ухудшить ее течение у предрасположенных лиц. Тем не менее снижение опосредованных p-адренорецепторами тормозных влияний на серотонинергические нейроны может увеличивать высвобождение серотонина и тем самым косвенно усиливать антидепрессивное действие (гл. 10что важно для растущего организма; Leonard and Richelson, 2000; Wamsley et al., 1987).
В начале лечения, по-видимому, происходит частичная блокада постсинаптических а1-адренорецепторов. Это может быть одной из причин артериальной гипотонии, развивающейся *нетоксичны при первых приемах многих трициклических антидепрессантов. Однако на протяжении нескольких последующих недель лечения, по мере постепенного развития антидепрессивного действия, большая часть этих рецепторов все же остаются свободными, а передозировке (главная причина их чувствительность к норадреналину может возрасти. Таким образом, к тому моменту, когда состояние больного улучшается, обратный захват медиатора остается заблокированным, выработка и высвобождение норадреналина из пресинаптических окончаний возвращаются к исходному уровню или превышают его, а активация постсинаптических а1-адренорецепторов становится вполне достаточной для того, чтобы обеспечить столь важные для борьбы с депрессией общие функциональные резервы (Baldessarini, 1989использования).;
Развитию антидепрессивного эффекта могут способствовать и некоторые дополнительные механизмы. К ним относится непрямое облегчение серотонинергической и, возможно, дофаминергической передачи вследствие активации возбуждающих a1-адренорецепторов других моноаминергических нейронов и десенситизации тормозных а2-адренорецепторов и D2-ауторецепторов. Усиленное высвобождение серотонина и дофамина может, в свою очередь, приводить ко вторичному снижению плотности 5-НТ1-ауторецепторов, постсинаптических 5-НТ2-рецепторов, а также, возможно, D2-aутopeцепторов и постсинаптических D2-рецепторов *не стимулируют сердечные аритмии (Leonard and Richelson, 2000средства выбора для пациентов с болезнью сердца).
В ответ на длительный прием трициклических антидепрессантов наблюдаются и другие адаптивные сдвиги. Они включают изменение чувствительности М-холинорецепторов, а также снижение плотности рецепторов ГАМКВ и, возможно, глутаматных NMDASSRI ингибируют обратный захват 5-рецепторов (Kitamura et al., 1991; Leonard and Richelson, 2000). Кроме того, в некоторых клетках отмечается увеличение выработки цАМФ НТ из синаптической щели и активности протеинкиназ, в том числе взаимодействующих с белками цитоскелета и другими структурными белками, способными, по-видимому, влиять оказывают незначительное влияние на рост и ветвление нейронов (Racagni et al., 1991; Wong et al., 1991). Изменяется активность внутриядерных факторов транскрипции, включая белок CREB (белок, связывающийся с цАМФ-чувствительным регуляторным элементом) и мозговой нейротрофический фактор (BDNF) (Duman et al., 1997; Siuciak et al., 1997). Другие изменения, возможно, связаны с непрямыми последствиями лечения антидепрессантами или отражают выздоровление от депрессии. Они включают нормализацию выработки глюкокортикоидов и чувствительности глюкокортикоидных рецепторов, а также сдвиги в образовании простагландинов и цитокинов и в активности лимфоцитов (Kitayama et al., 1988; Leonard and Richelson, 2000)норадренергический захват.
Физиологические и психические последствия многочисленных клеточных и молекулярных процессов, развивающихся при длительном лечении антидепрессантами, остаются неясными. Тем не менее само наличие таких процессов лишний раз говорит о том, что продолжительный прием психотропных веществ приводит Нефазодон часто относят к сложной цепи адаптивных реакций. В частностиSSRI, действие трициклических антидепрессантов не сводится лишь к блокаде обратного но у этого препарата более выраженный эффект захвата норадреналина, хотя именно этот эффект, несомненно, и запускает упомянутые вторичные процессы (Duman et alНЭ.Таким образом, 1997; Hyman and Nestlerон лучше, 1996; Leonard and Richelson, 2000). Влияние антидепрессантов на моноаминергическую передачу отображено на рис. 19.1. Ингибиторы чем ингибиторы обратного захвата серотонина. Отсроченные и непрямые эффекты этих широко распространенных средств изучены гораздо меньше, чем соответствующие эффекты трициклических антидепрессантовнорэпинефрина (SNRI). Вместе с тем измененияПрепарат также является мощным антагонистом 5-НТ2А-рецептора, развивающиеся под действием препаратов этих двух групп соответственно что может лежать в серотонинергической и адренергической передачеоснове его эффектов, улучшающих сон, имеют много общего. Блокада обратного захвата серотонина развивается сразу же после начала приема ингибитора и сохраняется вплоть до его отмены, что приводит к сложной цепи вторичных реакций; как уже говорилосьнизком уровне побочных эффектов, точно так же действуют трициклические антидепрессанты влияющих на адренергическую передачулибидо.
Увеличение концентрации серотонина Наиболее мощный SSRI — циталопрам, далее следуют в синаптической щели сопровождается повышенной активацией многочисленных типов постсинаптических 5-НТ-рецепторов убывающем порядке пароксетин, [[флуоксетин]], сертралин и флувоксамин. Период полувыведения флуоксетина (гл. 11; Azmitia and Whitakerактивного метаболита) — 7-Azmitia, 1995)9 дней. Стимуляция 5-НТ3-рецепторовЭто означает, по-видимомучто может потребоваться более длительный период, играет важную роль в развитии присущих этому классу препаратов побочных эффектовчтобы достичь постоянных стабильных концентраций. Периоды полувыведения других SSRI варьируют от 15 до 24 час. Новые SSRI — эсциталопрам, включая желудочно-кишечные (тошнотакоторый имеет биодоступность 80% с периодом полувыведения 29 часов, рвота) и половые (нарушения оргазма) расстройства. Кроме тогодулоксетин, стимуляция 5сочетающий SSRI-НТ2С-рецепторов может вносить вклад в развитие беспокойства активность и возбуждения, иногда вызываемых ингибиторами ингибирование адренергического обратного захвата серотонина.
Еще одно важное сходство в действии ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина заключается в быстром включении механизмов отрицательной обратной связи (Azmitia and Whitaker-Azmitia, 1995)'''ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ'''. Активация серотониновых ауторецепторов серотонинергических нейронов ядер шва (5-НТТакими эффектами SSRI могут быть тошнота,А идиарея, возможнобессонница, 5-НТ7 — нателах беспокойство и дендритах, 5волнение (из-НТ1D — за действия препаратов на окончаниях аксонов) приводит к торможению этих нейронов. Один из механизмов такого торможения заключается в снижении активности триптофангидроксилазы (видимо, путем уменьшения степени ее фосфорилирования, как и в случае ингибирования тирозингидроксилазы при активации пресинаптических а2-адренорецепторов; см. выше) и уменьшении высвобождения серотонина. Через несколько недель после начала лечения происходит постепенное снижение чувствительности и плотности ауторецепторов (особенно 5-НТ1DНТ-рецептороврецепторы по всему организму). В результате синтез и высвобождение серотонина возвращаются к исходному уровню или даже превышают его (Blier et al., 1990; Chaput et al.Возможна сексуальная дисфункция, 1991; Tome et al., 1997). Ко вторичным эффектам относятся также постепенное снижение плотности постсинаптических 5-НТ2А-рецепторов (что которая может способствовать развитию антидепрессивного эффекта) и изменения активности других нейронов посредством активации серотониновых гетерорецепторов. Многие другие постсинаптические 5-НТ-рецепторы, по-видимому, остаются незатронутыми, что делает возможным облегчение серотонинергической передачи и вносит определенный вклад в антидепрессивный и анксиолитический эффекты ингибиторов обратного захвата серотонинабыть менее выражена у нефазодона.
Наконец'''ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ И ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ'''. SSRI нельзя использовать с MAOI, продолжительное лечение ингибиторами обратного захвата серотонина (как и ингибиторами обратного захвата норадреналина) запускает ряд отсроченных механизмовт. К этим механизмам относится непрямое усиление адренергической передачи посредством ослабления тонических тормозных влияний, опосредованных активацией 5-НТ2А-гетерорецепторовк. Наконец, и теэта комбинация, и другие препараты вызывают сходные изменения на клеточномвероятно, втом числе ядерномвызывает серотонинергический синдром, уровнекоторый может стать фатальным. Они включают увеличение образования цАМФ, белка CREB и мозгового нейротрофического фактора (Azmitia and Whitaker-Az-mitia, 1995; Hyman and Nestler, 1996)Должна соблюдаться осторожность при назначении SSRI одновременно с литием по аналогичным причинам.
=== Другие механизмы действия Ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина ===
Некоторые антидепрессанты влияют одновременно на адренергическую и серотонинергическую передачуЕдинственный препарат в настоящее время в этом классе антидепрессантов — венлафаксин, фенетил-аминовое бициклическое производное. Период полувыведения составляет приблизительно 5 час; препарат имеет активный метаболит с периодом полувыведения 10 час. Они включают трициклические антидепрессанты первого поколенияФармакологические эффекты венлафаксина подобны таковым ТЦА, особенно третичные амины (амитриптилинно у него меньшее количество побочных эффектов, кломипраминт.к. менее выражено сродство к холино-, доксепин гистаминовым рецепторам и имипрамин; табладренорецепторам. 19.2). Амитриптилин и кломипрамин оказывают мощное ингибирующее действие на обратный захват серотонинаНеблагоприятные эффекты подобны таковым SSRI, но их N-деалкилированные метаболиты — сильные ингибиторы обратного захвата норадреналинанаблюдаются реже. ВенлафаксинВзаимодействия препарата аналогичны таковым SSRI, относящийся к ингибиторам обратного захвата серотонинано должна соблюдаться осторожность при назначении пациентам с повышенным артериальным давлением, блокирует и обратный захват норадреналинат. В последние годы создан ряд новых препаратов — смешанных ингибиторов транспорта норадреналина и серотонинак. К ним относятся дулоксетин и милнаципранвенлафаксин его повышает.
На обратный захват дофамина оказывают сильное ингибирующее действие психостимуляторы первого поколения (гл. 10; Fawcett and Busch, 1998). Применение этих препаратов при депрессии ограничено, так как они могут усиливать возбуждение, психотические симптомы, бессонницу === Норадренергический и снижение аппетита, часто наблюдающиеся при тяжелой депрессии. Номифензин — эффективный специфический серотонинергический антидепрессант, подавляющий обратный захват как норадреналина, так и дофамина (табл. 19.2). Ароматический аминокетон амфебутамон и его амфетаминоподобные активные метаболиты также влияют на транспорт норадреналина и дофамина (Ascher et al., 1995). Ингибитор МАО транилципромин по своей химической структуре напоминает амфетамины, но оказывает лишь незначительное влияние на транспорт дофамина.===
Фенилпиперазиновое производное нефазодон Миртазапин — единственный препарат в классе норадренергических испецифических серотонинергических антидепрессантов (NaSSA), его фармакология уникальна. Миртазапин увеличивает нор-адренергическую передачу, в меньшей степениблокируя пресинаптические а2-адренорецепторы, структурно родственный ему тразодон оказывают некоторое ингибирующее влияние на обратный захват серотониначто приводит к увеличению высвобождения норэпинефрина. НефазодонКроме того, кроме тогоон усиливает нейрональную активность 5-НТ, оказывает слабое действие действуя на норадренергические а2-гетеро-рецепторы на обратный захват норадреналинасеротонинергических нейрональных клетках, что увеличивает синаптический серотонин. Он Препарат является также достаточно мощным антагонистом 5-НТ2А-блокатором, что, видимо, играет роль в его антидепрессивном и анксиолитическом эффектах. Оба препарата блокируют пресинаптические 5-НТ1НТ3-ауторецепторырецепторов, имеет аффинитет к мускариновым рецепторам (более выраженный, чем у венлафаксина), тем самым увеличивая высвобождение серотонина из нервных окончанийа также относительно высокое сродство к Н1 рецепторам. В то же время ониТаким образом, миртазапин реже вызывает тошноту, головную боль и беспокойство, видимочем «чистый» SSRI, представляют собой по крайней мере частичные агонисты постсинаптических 5-НТ1рецепторов (Golden et alт., 1998)к. Тразодон блокирует также а1адренорецепторы и Н15-НТ-рецепторы, чтообусловливающие эти побочные эффекты. Однако, возможновероятно, служит одной из причин соответственно приапизма -за антагонизма с H1-рецептором побочными эффектами миртазапина могут быть увеличение аппетита и массы тела, сонливость и сонливости — побочных эффектов этого препаратаугнетение. Эти побочные эффекты встречаются у 14-37% пациентов, которые получают терапию миртазапином.
Наконец, структурно сходные друг с другом миртазапин и миансерин — мощные блокаторы нескольких типов постсинаптических серотониновых рецепторов (включая 5-НТ2A, 5-НТ2С и 5-НТ3). Они могут вызвать постепенное снижение плотности 5-НТ2А-рецепторов (Golden et al., 1998). Кроме того, миртазапин блокирует тормозные а2-адренорецепторы (гетерорецепторы) серотонинергических нейронов, а также тормозные а2-адренорецепторы (ауторецепторы) и 5-НТ2А-гетерорецепторы адренергических нейронов. Эти эффекты могут приводить к увеличению высвобождения обоих медиаторов и, вероятно, вносят вклад в развитие антидепрессивного действия. Миртазапин является также сильным Н1блокатором и поэтому вызывает сонливость.=== Селективный ингибитор обратного захвата норэпинефрина ===
'''Ингибиторы МАО'''. МАО Ребоксетин — это флавинсодержащий митохондриальный фермент. Он обнаружен единственный препарат в нервных окончаниях, печениэтом классе, слизистой кишечника хотя ТЦА дезипрамин и других органах (Cesura and Pletsc-her, 1992)нортриптилин — эффективные селективные ингибиторы обратного захвата [[норадреналин]]а. Биохимически МАО отличается от неспецифических аминоксидазЭти средства избирательно блокируют обратный захват норэпинефрина с незначительным эффектом или с его отсутствием на серотонинергический обратный захват, содержащихся в плазме. Она функционально родственна алкогольдегидрогеназе и альдегидцегидрогеназе: продуктами катализируемых всеми этими ферментами реакций могут быть, в зависимости от субстрата и ткани, карбоновые кислоты или спиртычто повышает эффективность терапии депрессии с зарегистрированной психомоторной заторможенностью. МАО осуществляет распад катехоламинов и серотонина в ЦНС и периферических тканях. Печеночная МАО выполняет важнейшую защитную функциюРебоксетин имеет лучший профиль побочных эффектов, разрушая моноамины крови, в том числе потребляемые чем ТЦА с пищей или образующиеся в кишечнике и поступающие в портальный кровоток (например, тирамин)близкой селективностью для обратного захвата норэпинефрина. Существует два основных типа МАОПобочные эффекты ребоксетина: МАО А, действующая преимущественно на серотонин и избирательно ингибируемая клоргилиномсухость во рту, запор и МАО В, действующая преимущественно на фенилэтиламины и избирательно ингибируемая селегилином. Оба типа найдены в печени и головном мозге большинства видов животных. В серотонинергических и адренергических нервных окончаниях и в кишечнике человека содержится в основном МАО А, а в тромбоцитах — МАО Вбессонница. За исключением селегилина (в низких дозах) ингибиторы МАО, используемые в клинической практике (фенелзин и транилципромин), ингибируют как МАО А, так Случаи импотенции и МАО Вуменьшенного либидо увеличиваются пропорционально дозам.
=== Ингибиторы МАО А обычно более эффективны как антидепрессанты, чем ингибиторы МАО В (Murphy et al., 1987, 1995; Krishnan, 1998). Ингибитор МАО В селегилин используется при ранних стадиях болезни Паркинсона. Он предотвращает распад дофамина в окончаниях нейронов черной субстанции, а также, возможно, оказывает на эти нейроны защитное действие, снижая образование нейротоксинов, в частности продуктов окислительного метаболизма дофамина (гл. 22). Селегилин (особенно в высоких дозах) может оказывать также антидепрессивное действие, блокируя МАО А или приводя к образованию амфетаминоподобных метаболитов (Murphy et al., 1987).моноаминоксидазы ===
Избирательные обратимые ингибиторы МАО А (например, брофаромин и моклобемид) характеризуются коротким действием и по сравнению с неизбирательными необратимыми ингибиторами МАО гораздо меньше усиливают гипертензивное Ингибиторы моноаминоксидазы блокируют действие тирамина МАОа и других симпатомиметиков (DeliniМАОв — ферментов, которые мета-Stula et al.болизируют НЭ, 1988; Lotufoдофамин и 5-Netoet alНТ.МАОА расположен в кишке и разрушает 5-НТ и НЭ, 1999)а МАОв в основном расположен в головном мозге. Ингибиторы МАОа используют для лечения депрессии.
Ингибиторы МАО, использующиеся в клинической практике, включая соединения с гидразиновой группой (фенелзин, изокарбоксазид) и ацетиленовой (тройной) связью (паргилин, клоргилин, селегилин), окисляются МАО с образованием активных метаболитов и затем специфически и необратимо связываются с флавиновой простетической группой (Krishnan, 1998)'''ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ'''. ТакКишечная МАОд разрушает тирамин, действие транилципромина (производного циклопропиламина), по-видимому, включает образование под действием МАО активного иминового метаболита и его взаимодействие поступающий с сульфгидрильной группой в активном центре ферментапищей. Максимальное снижение активности МАО обычно наблюдается уже через несколько дней после начала приема ингибиторов МАО, в то время как антидепрессивный эффектТирамин выделяет НЭ, как вызывая внезапное и в случае большинства других антидепрессантов, развивается лишь через несколько недель. Улучшение самочувствия, видимо, наступает при подавлении активности МАО В тромбоцитов по меньшей мере на 85% (Robinson et al., 1978). Эта закономерность наиболее четко доказана в отношении фенелзина. Она служит доводом в пользу применения высоких доз ингибиторов МАО для достижения максимального терапевтического эффектапотенциально фатальное повышение кровяного давления.
Поскольку все использующиеся в настоящее время ингибиторы МАО (за исключением моклобемида) действуют необратимоПациенты, для восполнения запасов фермента и возвращения метаболизма аминов к исходному уровню после отмены препарата требуется до 2 нед (Singer et al.принимающие MAOI, 1979). Тем не менее наилучший эффект достигается при ежедневном приеме препарата. Обычно считаетсядолжны избегать пищевых продуктов, что антидепрессивное действие ингибиторов МАО связано с повышением концентрации медиаторов-моноаминов в синапсах ЦНС и симпатической нервной системыбогатых тирамином, однако эта точка зрения не доказана. Как уже говорилось, ингибирование МАО происходит быстро, но антидепрессивный эффект обычно развивается в течение нескольких недель. Причины этого не ясны. Возможно, для терапевтического эффекта необходимо развитие тех же вторичных компенсаторных процессов, которые были описаны в отношении трициклических антидепрессантов и ингибиторов обратного захвата серотонина, в частности снижение плотности а2- и β-адренорецепторов (Murphy et al., 1987). к которым относятся:
=== Экспериментальные исследования новых антидепрессантов === *сыр, особенно зрелые сорта;
Несмотря на способность повышать настроение*печень цыпленка, большинство антидепрессантоввяленая дичь, в отличие от психостимуляторов (гл. 10; Fawcett and Busch, 1998), не оказывают активирующего действия на поведение. Тем не менее при экспериментальных исследованиях антидепрессантов широко применяются поведенческие модели. Большинство из них основано на способности антидепрессантов предупреждать так называемую обученную беспомощность, то есть угнетение поведенческих реакций в условиях постоянного стресса (многократных болевых воздействий, насильственного плавания, изоляции от других животных и т. д). Другие модели включают смену лидера в группе животных и усиление агрессивности в ответ на появление чужака (Henn and McKinneyзасоленная сельдь, 1987мозги; Weiss and Kilts, 1998). С помощью этих моделей можно выявить вещества, обладающие фармакологическими свойствами ингибиторов обратного захвата норадреналина или серотонина (Page etal., 1999). Иногда поведенческие модели используются сразу после биохимических исследований нового препарата. В таких исследованиях все чаще используют методы молекулярной биологии — например, судят об активности препарата по изменению транспорта меченых моноаминов или по изменению связывания меченых лиганлов со специфический) белками — переносчиками моноаминов (либо в ткани головного мозга животных, либо с человеческими белками-перекостяками, кодируемыми комплементарной ДНК в трансфицированных клеточных линиях).
=== Фармакокинетика === *дрожжи и белковые экстракты;
Большинство антидепрессантов относительно хорошо всасываются при приеме внутрь. Хотя в начале лечения они обычно назначаются несколько раз в сутки, их довольно продолжительный Т1/2 и широкий терапевтический диапазон позволяют постепенно перевести бального на прием один раз в сутки на ночь. При назначении трициклических антидепрессантов не рекомендуется, однако, превышать разовую дозу, соответствующую 150 мг имипрамина. Более высокие дозы этих препаратов, оказывающих сильное М-холиноблокируюшее действие, могут подавлять желудочно-кишечную перистальтику и увеличивать время эвакуации из желудка, что приводит к медленному и непредсказуемому всасыванию препарата и затрудняет помощь при острой передозировке. Максимальная сывороточная концентрация большинства трициклических антидепрессантов достигается в течение нескольких часов. Некоторые из этих препаратов (в частности, амитриптилин и кломипрамин) могут вводиться в/м. Этот путь введения может использоваться при лечении тяжелой депрессии, когда больной отказывается от приема препаратов внутрь и от электросудорожной терапии. Однако у большинства антидепрессантов имеется только форма для приема внутрь (табл. 19.1*пиво; De Battista and Schatzbeig, 1999).
Благодаря липофильным свойствам трициклические антидепрессанты широко распределяются в организме после всасывания. Они в значительной степени связываются с белками плазмы и с тканями и поэтому имеют большой объем распределения, достигающий у некоторых антидепрессантов 10—50 л/кг. Способность трициклических антидепрессантов и их гидроксилированных метаболитов, оказывающих кардиотоксический эффект, накапливаться в сердечной ткани способствует развитию осложнений со стороны сердца (Pollock and Perel, 1989*сухое красное вино; Prouty and Anderson, 1990; Wilens etal., 1992). Терапевтические концентрации большинства антидепрессантов точно не установлены. Исключения — некоторые трициклические антидепрессанты, в частности амитриптилин, дезипрамин, имипрамин и нортриптилин. Терапевтический диапазон этих препаратов составляет примерно 100—250 нг/мл (табл. 19.4; Репу et al., 1994). Отравление трициклическими антидепрессантами обычно наступает при сывороточных концентрациях свыше 500 нг/мл, а уровни свыше 1 мкг/мл могут быть смертельными (Baldessarini, 1989; Burke and Preskom, 1995; Catterson et al., 1997; Preskom, 1997; van Harten, 1993).
В то же время врачи довольно редко прибегают к определению сывороточной концентрации антидепрессантов, что во многом обусловлено относительной безопасностью современных препаратов. У разных больных после приема одинаковой дозы трициклического антидепрессанта сывороточные концентрации препарата могут различаться в 10—30 раз, что в основном связано с генетическими различиями в активности микросомальных ферментов печени (DeVane and NemerofF, 2000). Установлено, что распределение относительно небольшой пробной дозы нортриптилина или дезипрамина позволяет оценить, какая доза потребуется для достижения терапевтической концентрации. Это может использоваться при подборе индивидуальной дозы препарата (Nelson et al., 1987). В целом же сывороточные концентрации антидепрессантов не служат значимым прогностическим критерием при передозировке, не определяют ее течения и не могут быть надежными ориентирами при проведении посмертного судебно-медицинского исследования (Ргоuty and Anderson, 1990).*стручки фасоли;
Таблица 19*зеленые бананы.4. Фармакокинетика антидепрессантов
Трициклические антидепрессанты окисляются микросомальными ферментами печени и затем конъюгируются с глюкуроновой кислотой. Имипрамин метаболизируется в основном с образованием дезипраминаЛекарственные препараты, также обладающего антидепрессивными свойствами. Дальнейшая биотрансформация обоих соединений происходит путем окисления до 2-гидроксилированных метаболитовсодержащие амины, в некоторой степени сохраняющих способность блокировать обратный захват аминов инеобходимо исключить из терапии, по-видимому, оказывающих особенно сильный кардиотоксический эффект. Амитриптилин и его основной деметилированный промежуточный продукт нортриптилин окисляются преимущественно в положении 10; соответствующие метаболиты обладают некоторой биологической активностью, но, видимо, менее кардиотоксичны по сравнению с 2-гидроксилированными метаболитами имипрамина и дезипрамина (Pollock and Perel, 1989). Посте конъюгации с глюкуроновой кислотой гидроксилиро ванные метаболиты лишаются какой-либо биологической активности. Хотя деметилированные метаболиты некоторых трициклических антидепрессантов фармакологически активны и могут накапливаться в концентрациях, равных или превышающих концентрацию исходного соединения, не известно, в какой степени они определяют антидепрессивный эффект препарата.а именно:
Амоксапин окисляется преимущественно с образованием 8-гидроксилированного производного и, в меньшей степени, 7-гидроксилированного производного. Первый из этих метаболитов биологически активен и*опиаты (например, вероятно, блокирует р2-рецепторы. Поэтому при назначении амоксапина существует некоторый риск экстрапи-рамидных побочных эффектов, включая поздние нейролептические гиперкинезы. В этом отношении он напоминает нейролептик локсапин, являющийся N-метили-рованным аналогом амоксапина (гл. 20меперидин).;
Миртазапин также подвергается N-деметилированию и затем ароматическому гидроксилированию. Тразодон и нефазодон N-деалкилируются с образованием мета-хлорфенилпиперазина — активного метаболита*симпатомиметики, обладающего серотонинергическими свойствами. Амфебутамон образует ряд активных метаболитов, включая несколько амфетаминоподобных соединений. Ингибиторы обратного захвата серотонина кломипрамин, флуоксетин, сертралин которые часто входят в состав средств от кашля и венлафаксин подвергаются N-деметилированию с образованием соответственно норкломипраминапростуды, норфлуоксетина, норсергралина и десметилвенлафаксина (DeVane and Nemeroff, 2000; van Harten, 1993). Как капель в нос и метаболиты трициклических антидепрессантов из группы третичных аминов, N-деметилированные метаболиты ингибиторов обратного захвата серотонина инактивируются медленно; некоторые из них фармакологически активны. Так, норкломипрамин блокирует обратный захват норадреналина. Норфлуоксетин имеет очень длительный Т1/2 (приблизительно 10 сут; табл. 19.4)слабительных; при этом S-изомер норфлуоксетина также способен подавлять транспорт серотонина (Wong etal., 1993). Кроме того, норфлуоксетин конкурирует с другими соединениями, включая трициклические антидепрессанты, за связывание с микросомальными ферментами печени и, таким образом, может повышать сывороточную концентрацию этих соединений. Этот эффект сохраняется несколько суток после прекращения приема флуоксетина. Т1/2 норсертралина также довольно велик (60—70 ч), однако это вещество не обладает выраженной фармакологической активностью и редко вступает во взаимодействия с другими лекарственными средствами. Норнефазодон также не вносит существенного вклада в действие тразодона.
Как правило, N-деметилированные метаболиты ингибиторов *ингибиторы обратного захвата серотонина и трициклических антидепрессантов из группы третичных аминов выводятся примерно в два раза медленнее исходных препаратов (van Harten, 1993). Тем не менее большинство этих препаратов полностью инактивируются в течение 7—10 сут. Однако из этого правила есть важные исключения. Так, протриптилин обладает необычно длительным действием (Т|/2 около 80 ч). Т1/2 флуоксетина составляет около 50 ч, но его N-деметилированный метаболит выводится лишь в течение нескольких недель. Большинство ингибиторов МАО также обладают длительным действием, поскольку синтез фермента de novo занимает 1—2 нед. В то же время есть и обратимые ингибиторы МАО А (например, брофаромин, моклобемид), оказывающие кратковременное действие (Danish University Antidepressant Group, 1993; Delini-Stulaetal., 1988; Murphy etal., 1987).
С другой стороны, тразодон, нефазодон и венлафаксин имеют короткий Т1/2 (около 3—6 ч), так же как и 4-гидроксилированный метаболит венлафаксина (около 11 ч). Т1/2 амфебутамона — примерно 14 ч. Биодоступность нефазодона составляет всего 20%, а его Т1/2, вследствие быстрого ароматического гидроксилирования, очень короток (около 3 ч). Кратковременное действие этих препаратов обычно делает необходимым прием несколько раз в сутки. Для некоторых антидепрессантов короткого действия (в частности, для амфебутамона и венлафаксина) были созданы лекарственные формы с медленным высвобождением действующего вещества, однако Т1/2 при использовании таких форм остается прежним.*леводопу;
Также как и многие другие препараты, антидепрессанты наиболее быстро метаболизируются удетей, несколько медленнее — у молодых взрослых и наиболее медленно — у лиц старше 60 лет (Baldessarini 1985; Wilens et al., 1992). Поэтому дозы препаратов для каждой из этих групп больных должны подбираться индивидуально. Так, дозы для детей в пересчете на 1 кг веса иногда значительно превышают обычные дозы для взрослых (Wilens et al., 1992)*некоторые антагонисты H1-рецептора.
При приеме внутрь ингибиторы МАО хорошо всасываются; максимальное снижение активности МАО достигается Такие ограничения необходимо соблюдать по крайней мере в течение 5—10 сут (Murphy et al.2 нед после прекращения приема MAOI, 1987)т. Фармакокинетика этих препаратов изучена недостаточнок. Благодаря особенностям взаимодействия с ферментом они действуют длительно; тем не менее их эффективностьблокада МАО необратима и нужно время, по-видимому, снижается при приеме реже одного раза в суткичтобы новый синтез фермента восстановил функцию. ПредполагаетсяПосле употребления перечисленных продуктов или лекарств пациенты, что ингибиторы МАО из группы гидразидов (напримерпринимающие MAOI, ниаламид) расщепляются с образованием активных метаболитов (например, гидразинов). Последние инактивируются преимущественно путем ацетили-рования. Примерно половина населения США обычно испытывают внезапную приступообразную и Европы (и более половины в некоторых азиатских странах) — лица с низкой скоростью ацетилирования препаратов из группы гидразинов«стреляющую» головную боль, включая фенелзин. У этих лиц стандартная доза фенелзина которая может оказаться чрезмерной (глпрогрессировать и привести к фатальному гипертоническому кризу. 1 и 4)Этот эффект называют «сырной реакцией», он является наиболее серьезным неблагоприятным эффектом MAOI.
Метаболизм большинства антидепрессантов в значительной степени зависит от активности микросомальных ферментов печени Другие редкие неблагоприятные эффекты MAOI: гепатотоксичность (гл. 1особенно у фенелзина) — изоферментов цитохрома Р450. Большинство трициклических антидепрессантов окисляются преимущественно изоферментом IA2; циталопрам, имипрамин, метахлорфенилпиперазин (метаболит тразодона и нефазодона) — изоферментом I1C19; миртазапин, пароксетин, тразодон и некоторые трицик-лические антидепрессанты — изоферментом IID6; наконец, нефазодон, некоторые трициклические антидепрессанты и ингибиторы обратного захвата серотонина — изоферментами IILA3 и IIIА4 (DeVane and Nemeroff, 2000; van Harten, 1993). В целом при метаболизме антидепрессантов изоферменты IA2 и IID6 осуществляют ароматическое гидроксилирование, а изоферменты IIIA3 и IIIA4 — N-деалкилирование и N-окисление. Конъюгация с глюкуроновой кислотой не зависит от микросомальных ферментов печенитеоретический риск обострения психоза в результате увеличения доступности дофамина.
Некоторые антидепрессанты не только служат субстратами '''Вследствие лекарственных ограничений и диеты MAOI в основном используют для микросомальных ферментов печени, но и могут замедлять метаболизм других препаратов. Иногда это приводит терапии при резистентности депрессии к клинически значимым взаимодействиям (см. ниже, «Лекарственные взаимодействия»). Так, флувоксамин может ингибировать изоферменты IA2 и I1C19-флуоксетин и флувоксамин — изофермент IIC9; пароксетин, флуоксетин и, в меньшей степени, сертралин — изофермент IID6; флувоксамин и нефазодон — изоферменты IIIA3 и IHA4 (DeVane and Nemeroff, 2000; Hansten and Horn, 2000; Preskom, 1997; Weber, 1999).другим антидепрессантам'''
Из всех ингибиторов обратного захвата серотонина флувоксамин наиболее часто вступает в клинически значимые и опасные взаимодействия. Они включают способность флувоксамина повышать сывороточную концентрацию клозапина, теофиллина, варфарина, трициклических антидепрессантов, терфенадина, астемизола Традиционно фенелзин использовали при лечении атипичной небиологической депрессии с явной тревожностью и метаболизируемых путем окисления бензодиазепинов. Флуоксетин и нефазодон могут повышать уровни терфенадина и астемизолагипохондриальными симптомами, а сертралин и флуоксетин — варфарина, бензодиазепинов и клозапина. Пароксетин повышает уровни теофиллина и варфарина. Флуоксетин потенцирует действие трициклических антидепрессантов и некоторых антиаритмических средств класса 1C, обладающих узким терапевтическим диапазоном (включая флекаинид, энкаинид и пропафенон; гл. 35). Нефазодон усиливает действие всех бензодиазепинов, за исключением непосредственно связывающихся с глюкуроновой кислотой лоразепама также для терапии фобий и оксазепамапанических состояний.
=== Толерантность и физическая зависимость === В настоящее время доступны три необратимых MAOI:
К седативному действию и вегетативным побочным эффектам трициклических антидепрессантов при продолжительном лечении развивается некоторая толерантность. То же относится и к тошноте*фенелзин, нередко наблюдающейся в начале лечения ингибиторами обратного захвата серотонина. Вместе с тем необходимо подчеркнуть, что больные тяжелой монополярной депрессией могут принимать различные типы антидепрессантов на протяжении нескольких месяцев или лет без снижения терапевтического эффекта. Это, по-видимому, особенно справедливо в отношении ингибиторов обратного захвата серотонина (Cohen and Baldessarini, 1985; Frank et al., 1990; Viguera et al., 1998). При приеме трициклических антидепрессантов, особенно в высоких дозах, иногда развивается физическая зависимость. Она проявляется общим недомоганием, ознобом, насморком, миалгией и бессонницей после резкой отмены препарата (Shatan, 1966). Аналогичная реакция, сопровождающаяся также желудочно-кишечными нарушениями, парестезией и раздражительностью, наблюдается при внезапной отмене ингибиторов обратного захвата серотонина, особенно препаратов короткого действия, таких, как пароксетин и венлафаксин (Schatzbeig etal., 1997который является наиболее распространенным препаратом; Tollefson and Rosenbaum, 1998). Некоторые из этих симптомов могут быть объяснены рикошетным эффектом: усилением холинергической передачи после ее длительного подавления препаратами, блокирующими М-холинорецепторы. Внезапная отмена ингибиторов обратного захвата серотонина, по-видимому, приводит также к усилению серотонинергической передачи. Иногда такую реакцию отмены бывает трудно отличить от усугубления депрессии. В некоторых случаях после резкой отмены трициклических антидепрессантов наблюдается возбуждение или мания (Minn et al., 1981). Итак, антидепрессанты следует отменять постепенно в течение по крайней мере недели, а иногда и более длительного срока.
Предполагается*транилципромин, что после отмены некоторых психотропных препаратов может развиваться реакция особого типа, отличная от описанной выше. Она проявляется повышением риска рецидива в течение некоторого времени (вероятно, нескольких месяцев) после отмены. При этом вероятность рецидива превышает уровень, характерный для нелеченного психического заболевания. Эта реакция чаще развивается после резкой отмены длительного поддерживающего лечения (Baldessarini et al., 1999влияющий на обратный захват аминов и обладающий амфетаминоподобной активностью; Viguera et al., 1998). Наиболее четко она продемонстрирована после отмены лития при маниакально-депрессивном психозе, но вполне вероятно, что она может возникать и после отмены антидепрессантов (Viguera et al.,1998). Для того чтобы уменьшить вероятность этой реакции, после длительного приема препарата дозу следует снижать очень медленно — на протяжении по крайней мере нескольких недель (гл. 20).
=== Побочные эффекты === *изокарбоксазид, который в настоящее время используют редко.
При лечении антидепрессантами нередко отмечаются серьезные побочные эффекты. Для трициклических антидепрессантов характерны вегетативные побочные эффекты'''Моклобемид — ингибитор MAOI, во многом связанные с их довольно сильным М-холиноблокирующим действием. Они включают сухость и кислый или металлический вкус во рту, неприятные ощущения в эпигастральной области, запоры, дурноту, тахикардию, нечеткость зрения (следствие нарушения аккомодации), повышенный риск глаукомы и задержку мочи. Кроме того, сердечно-сосудистые побочные эффекты включают ортостатическую гипотонию, синусовую тахикардию и замедление сердечной проводимости различной выраженности, иногда, особенно при передозировке, приводящее к аритмиям.обратимо ингибирующий МАОа'''
У больных со здоровым сердцем главный сердечно-сосудистый побочный эффект имипрамина и его аналогов—ортостатическая гипотонияПри высоких уровнях тирамина в диете (например, по-видимомуболее 50 г зрелого сыра) моклобемид взаимодействует с тирамином, связанная с блокадой агадренорецепторов. Иногда она бывает тяжелой и приводит что может привести к падениям и травмам (Ray et alповышению кровяного давления.Вероятность взаимодействия с тирамином уменьшается, 1987; Roose, 1992)если моклобемид принимать после еды. НортриптилинКлиническая эффективность моклобемида, вероятно, вызывает ортостатическую гипотонию реже подобна эффективности других трициклических антидепрессантов. Многие современные антидепрессанты, прежде всего ингибиторы обратного захвата серотонина, почти лишены этого эффекта. Трицикличе-ские антидепрессанты противопоказаны в остром периоде инфаркта миокарда, при блокаде ножки пучка Гиса (ТЦА и при одновременном назначении других средств, угнетающих сердечную проводимость. Они обладают прямым кардиотоксическим действиемSSRI), напоминающим действие антиаритмических средств класса I и обусловленным блокадой быстрых натриевых каналов (гл. 35). Вместе с тем нетяжелая сердечная недостаточность и некоторые аритмии но моклобемид не являются противопоказанием к кратковременному назначению антидепрессантов при выраженной депрессии, чреватой самоубийством. При этом необходимо тщательное медицинское наблюдение (Glassman etal., 1993). Возможная альтернатива антидепрессантам в подобных случаях — электросудорожная терапиярекомендуется как препарат первой линии.
Общая слабость и утомляемостьНеблагоприятные эффекты моклобемида: бессонница, развивающиеся при применении трициклических антидепрессантов (особеннотретичных аминов) и миртазапинатошнота, связана с сильным центральным антигистаминным действием этих препаратов. Тразодон волнение и нефазодон также обладают седативным действиемзаторможенность. Другие центральные побочные эффекты включают спутанность сознания и делирийПрепарат взаимодействует с циметидином, обусловленные прежде всего Ммепери-холиноблокирующим действием трициклических антидепрессантов. Иногда развиваются эпилептические припадки; они особенно вероятны при приеме амфебутамона в дозах выше 500 мг/сут и мапротилина выше 250 мг/сут, а также при острой передозировке амоксапина дином и трициклических антидепрессантов (Johnston et alSSRI., 1991). Вероятность неврологических и сердечно-сосудистых побочных эффектов увеличивается при назначении указанных препаратов в высоких дозах, а также при их сочетании Моклобемид нужно использовать с осторожностью с некоторыми ингибиторами обратного захвата серотонинаТЦА, подавляющими их метаболизм. Назначение ингибиторов МАО в одних случаях вызывает седативный эффект, а в других приводит поскольку эти комбинации могут привести к возбуждению. Кроме того, эти препараты нередко вызывают ортостатическую гипотонию, иногда сочетающуюся с небольшим стойким подъемом диастолического АД«сырной реакции».
Прочие побочные эффекты трициклических антидепрессантов включают желтуху, лейкопению и сыпь. Они встречаются очень редко. С другой стороны, прибавка в весе — распространенный побочный эффект, присущий большинству антидепрессантов. Он менее характерен для ингибиторов обратного захвата серотонина и очень редок при приеме амфебутамона (табл. 19.1). Нередко отмечается потливость, причина которой не ясна.'''Выбор антидепрессанта''' зависит от:
Новые антидепрессанты в целом обладают меньшим числом побочных эффектов по сравнению с трициклическими антидепрессантами первого поколения и ингибиторами МАО*клинических характеристик болезни пациента; кроме того, характер этих побочных эффектов отличен. Ингибиторы обратного захвата серотонина нередко вызывают тошноту, рвоту, головную боль и половые расстройства, включая нарушения эякуляции у мужчин и оргазма у женщин. Половые расстройства возникают также при приеме трициклических антидепрессантов; амфебутамон, нефазодон и миртазапин вызывают их гораздо реже. Тразодон может вызывать приапизм, что предположительно связано с блокадой а1-адренорецепторов. Некоторые ингибиторы обратного захвата серотонина — в первую очередь, вероятно, флуоксетин — могут провоцировать возбуждение и беспокойство, напоминающие акатизию (гл. 20; Hamilton and Opler, 1992). Амфебутамон может оказывать психостимулирующее действие, вызывая возбуждение, бессонницу и потерю аппетита. Хотя ингибиторы обратного захвата серотонина гораздо реже по сравнению с антидепрессантами первого поколения вызывают сердечно-сосудистые побочные эффекты, они тем не менее могут влиять на электрофизиологические процессы в миокарде. Так, в исследованиях in vitro было показано, что они способны блокировать натриевые и кальциевые каналы (Pacheret al., 1999).
У предрасположенных больных (прежде всего при нераспознанном маниакально-депрессивном психозе) антидепрессанты могут вызвать смену, порой внезапную, депрессии на гипоманию, манию или смешанное состояние с возбуждением и дисфорией. Этот эффект в определенной степени зависит от дозы и чаще наблюдается при приеме трициклических антидепрессантов, чем при назначении ингибиторов обратного захвата серотонина, амфебутамона и, вероятно, ингибиторов МАО. Риск мании, по-видимому, довольно низок при назначении новых антидепрессантов с седативным эффектом, таких,как нефазодон и миртазапин. В то же время необходимо помнить, что манию может вызвать любой препарат, повышающий настроение (Sachsetal., 1994).*побочных эффектов препарата;
==== Безопасность в различные возрастные периоды ====*опасности передозировки;
Прием большинства антидепрессантов во время беременности, по-видимому, относительно безопасен. Данные о тератогенном действии ряда трициклических антидепрессантов и некоторых новых препаратов (прежде всего флуоксетина) не подтвердились (McGrath et al., 1999; Wisner et al., 1999). Литий и большинство антидепрессантов способны по крайней мере в небольших количествах выделяться с молоком. Их безопасность в грудном возрасте не установлена (Bimbaum etal., 1999). При тяжелой депрессии у беременных и кормящих альтернативным методом *предыдущего лечения, эффективным и относительно безопасным, служит электросудорожная терапия.
При назначении трициклических '''Побочные эффекты антидепрессантов в больших дозах детям особенно высок риск кардиотоксичности и эпилептических припадков (Kutcher, 1997). У детей отмечались случаи смерти после непреднамеренной или умышленной передозировки антидепрессантов; при этом доза препарата составляла всего несколько сотен миллиграммов. Кроме того, описано несколько случаев необъяснимой внезапной смерти детей, принимавших дезипрамин (Biederman et al., 1995). С другой стороны, у детей высока активность микросомальных ферментов печени, что обеспечивает быструю элиминацию многих препаратов. Так, чтобы достичь одной и той же сывороточной концентрации дезипрамина, детям школьного возраста нередко требуется назначать препарат в дозе 5 мг/кг и больше, в то время как взрослым — всего 2—3 мг/кг (Wilens et al., 1992). Соотношение пользы и риска антидепрессантов у детей остается неясным. В ряде исследований назначение антидепрессантов детям не давало существенных преимуществ по сравнению с плацебо (Kutcher, 1997).'''
При назначении трициклических антидепрессантов пожилым часто отмечаются дурнота*Трициклические антидепрессанты: нарушения зрения, ортостатическая гипотониясухость во рту, запор, задержка мочи, отеки и тремор. Ингибиторы обратного захвата серотонина и другие новые антидепрессанты переносятся этими больными значительно лучше (Catterson et al., 1997; Flint, 1998; Newman and Hassanмочеиспускания, 1999; Oshimaand Higuchiмания, 1999; Smallгипотензия, 1998). Повышенный риск побочных эффектов связан со снижением переносимости и замедленным метаболизмом антидепрессантов.аритмии
==== Острая передозировка ==== *Ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина: угнетение, мания
Острое отравление трициклическими антидепрессантами и ингибиторами МАО — смертельно опасное состояние. Число смертей от передозировки антидепрессантов снизилось после широкого внедрения новых*Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина: тошнота, более безопасных препаратов. Вместе с тем распространенность самоубийств среди населения в целомрвота, по-видимомусухость во рту, осталась прежней (Baldessarini and Jamison, 1999). Тяжелое отравление обычно возникает при приеме имипрамина в дозе свыше 1 г (приблизительно недельный запас препарата), а доза около 2 г может оказаться смертельной. При тяжелой депрессии, склонности к самоубийству, импульсивности или указаниях на злоупотребление психотропными веществами целесообразно назначить менее токсичный антидепрессант и тщательно наблюдать за больным. Если все же приходится назначать препарат, способный вызвать смертельное отравление, то выписывать его следует в небольших количествах. Всегда следует помнить о том, что больной может превысить рекомендуемую дозу.возбуждение
Клиническая картина острого отравления трициклическими антидепрессантами нередко сложна (Nicotra et al.*Ингибиторы моноаминоксидазы: те же, 1981). В типичных случаях развивается короткий период возбуждения и беспокойствачто у трициклических антидепрессантов, иногда сопровождающийся миоклонией или генерализованными эпилептическими припадками. Затем быстро наступает кома, нередко — угнетение дыхания, гипоксия, ослабление рефлексов, гипотермия и артериальная гипотония. Антидепрессанты с сильным М-холиноблокирующим действием часто вызывают мидриаз, гиперемию и сухость кожи, сухость слизистых, исчезновение перистальтических шумов, задержку мочи и различные аритмии (чаще всего тахикардию), Больной с отравлением антидепрессантами должен быть немедленно госпитализирован в блок интенсивной терапии. Иногда помогает промывание желудка с активированным углем, в то время как гемодиализ и форсированный диурез неэффективны, В течение 1—3 сут кома проходит, сменяясь возбуждением и делирием. Риск опасной для жизни аритмии сохраняется по меньшей мере несколько суток, в течение которых необходимо тщательное медицинское наблюдение (Boehnert and Lovejoy, 1985).плюс симпатический криз при тираминовой диете
При отравлении антидепрессантами кардиотоксические эффекты и ортостатическая гипотония нередко плохо поддаются лечению. Обычно отмечается наджелудочковая тахикардия с высоким сердечным выбросом, сопровождающаяся удлинением интервала QT. Сердечные гликозиды и такие антиаритмиче-ские средства, как хинидин и прокаинамид, при этом противопоказаны. В то же время с успехом может использоваться фени-тоин. Он одновременно снижает риск эпилептических припадков; с данной целью назначают также диазепам. Кроме того, применяют p-адреноблокаторы и лидокаин. Использование а-адреностимуляторов для повышения АД чревато непредсказуемыми реакциями и трудностями в поддержании оптимального ОЦК. При этом могут возникнуть гипоксия, артериальная гипотония или гипертония и метаболический ацидоз.*Обратимые ингибиторы моноаминоксидазы: умеренное возбуждение
Несмотря на то что терапевтический эффект ингибиторов МАО развивается медленноВ целом, если нет медицинских противопоказаний (например, сердечных нарушений) и нет либо невелик риск самоубийства, токсические реакции могут проявиться уже спустя несколько часов после передозировки этих препаратовможно использовать ТЦА. Они включают возбуждениеИх выбор будет зависеть от того, галлюцинациинужна ли седация. Более новые антидепрессанты (SSRI, повышение сухожильных рефлексовSNRI, гипертермию NaSSA и эпилептические припадкит. Возможна д.) все больше используют для лечения как артериальная гипотониясредства первой линии из-за лучшей переносимости. Если есть медицинские противопоказания или риск самоубийства либо пациент ранее был не толерантен к антихолинергическим неблагоприятным эффектам ТЦА, таки гипертония. Лечение отравления ингибиторами МАО недостаточно разработано; нередко оказывается успешным симптоматическое лечението нужно использовать более новый антидепрессант.
=== Лекарственные взаимодействия Биполярное эмоциональное расстройство ===
Антидепрессанты могут вступать в клинически значимые взаимодействия с рядом других препаратов Биполярное эмоциональное расстройство (БЭР) характеризуется колебанием настроения от мании (Hansten and Horn, 2000; Leipzig and Mendelowitz, 1992или гипомании)к депрессии. Некоторые препараты, например фенитоин, фенилбутазон, аспирин, аминофеназон, скополамин и фенотиазины, конкурируют с трициклическими антидепрессантами за связывание с альбуминами плазмы, тем самым увеличивая сывороточную концентрацию свободной, фармакологически активной формы антидепрессантаЕсть высокая конкордантность для БЭР (от 33 до 90%) у гомозиготных близнецов. Другой тип взаимодействий, приводящий к повышению сывороточной концентрации трициклических антидепрессантов, обусловлен подавлением их печеночного метаболизма. Барбитураты Изучение семей указывают на повышение риска возникновения БЭР в 18 раз и многие противосудорожные средства (увеличение риска глубокой депрессии в особенности карбамазепин), а также компоненты табачного дыма, напротив, могут снижать сывороточную концентрацию антидепрессантов, усиливая активность микросомальных ферментов печени10 раз у родственников первой степени родства больных БЭР. Нейрохимическая основа для БЭР неясна.
В свою очередь, антидепрессанты могут влиять на фармакокинетику других препаратов. Так, некоторые ингибиторы обратного захвата серотонина конкурируют с рядом препаратов за микросомальные ферменты печени, что иногда приводит к клинически значимым и опасным взаимодействиям. Например, сочетание этих средств с трициклическими антидепрессантами, иногда использующееся для более быстрого достижения антидепрессивного эффекта или преодоления устойчивости, порой приводит к подъему сывороточной концентрации трициклического антидепрессанта до токсического уровня. После отмены флуоксетина этот эффект может сохраняться на протяжении нескольких суток, поскольку метаболит флуоксетина норфлуоксетин обладает очень длительным Т 1/2 (Nelson etal., 1991). При обсуждении метаболизма антидепрессантов уже упоминалось о том, что некоторые ингибиторы обратного захвата серотонина способны значительно снижать активность микросомальных ферментов печени in vitro (Crewe etal., 1992). В то же время риск подобных взаимодействий при назначении венлафаксина, циталопрама '''БЭР характеризуется чередованием эпизодов депрессии и сертралина, видимо, невелик (Caccia, 1998; Ereshevsky et al., 1996; Preskom, 1997, 1998). Клинически значимые взаимодействия чаше возникают у лиц мании с высокой активностью микросомальных ферментов печени, вероятно, включая детей (DeVane and Nemeroff, 2000; Preskom, 1997, 1998).периодами нормального состояния'''
Примеры лекарственных взаимодействий ингибиторов обратного захвата серотонина включают повышение сывороточной концентрации препаратов, метаболизируемых преимущественно изоферментами цитохрома Р450 1А2 (например, β-адреноблокаторов, кофеина, некоторых нейролептиков Цикл депрессивных и большинства трициклических антидепрессантов)маниакальных эпизодов при БЭР может длиться месяцами или годами, IIC9 (карбамазепина), IIC19 (барбитуратов, имипрамина, пропранолола, фенитоина), IID6 ([[Бетаа может протекать всего несколько дней или недель. Отсутствует какая-адреноблокаторы|бета-адреноблокаторов]], некоторых нейролептиков, многих антидепрессантов), IIIАЗ и IIIA4 (бензодиазепинов, карбамазепина, многих антидепрессантов и некоторых антибиотиков). Подробнее см. гл. 1, а также DeVane and Nemeroff, 2000; Hansten and Horn, 2000; Preskom 1997; Weber, 1999либо типичная последовательность эпизодов.
Антидепрессанты усиливают действие этанола, а также, видимо, Манию и других веществ, обладающих седативным эффектом. М-холиноблокирующее действие трициклических антидепрессантов может суммироваться с аналогичным действием антипаркинсонических средств, седативных нейролептиков (особенно клозапина гипоманию различают по выраженности и тиоридазина) и ряда других препаратов, что иногда приводит к отравлениям. При совместном введении с норадреналином и другими биогенными моноаминами три-циклические антидепрессанты препятствуют их захвату нервными окончаниями, что может приводить к опасным взаимодействиям. С другой стороны, трициклические антидепрессанты подавляют захват симпатическими нейронами тирамина и родственных ему веществ, тем самым снижая вызываемый этими веществами выброс норадреналина. Видимо, аналогичным образом трициклические антидепрессанты ослабляют действие гуанадрела и других симпатолитиков. Трициклические антидепрессанты и тразодон могут также блокировать центральное гипотензивное действие клонидина.продолжительности:
Почти все препараты, потенцирующие действие серотонина, могут вступать в опасные*мания обычно длится больше недели, иногда смертельные взаимодействия с ингибиторами МАО (особенно длительного действия). Эти препараты включают ингибиторы обратного захвата серотонина, петидин (наносит значительный вред социальной и, вероятно, другие фенилпиперидиновые анальгетики), пентазоцин, декстрометорфан, фенфлурамин и, в редких случаях, трициклические антидепрессанты (White and Simpson, 1981). Развивающееся при этом состояние получило название «серотониновый синдром». В типичных случаях оно включает напоминающее акатизию двигательное беспокойство, подергивания мышц, миоклонию, повышение сухожильных рефлексов, потливость, эрекцию, озноб и тремор. За этим могут следовать эпилептические припадки и кома (Stembach,1991). При своевременной постановке диагноза и отмене препаратов серотониновый синдром обычно проходит. Механизм его развития изучен недостаточно. Ингибиторы МАО нового поколения (например, селегилин, моклобемид), по-видимому, также могут вызывать подобную реакцию (Stembach, 1991). Кроме того, ингибиторы МАО могут вступать в опасное взаимодействие с амфебутамоном (Weber, 1999; Hansten and Horn,2000). Вышеописанные взаимодействия следует отличать от так называемой тираминовой реакции: резкого подъема АД, возникающего при взаимодействии ингибиторов МАО с тирамином профессиональной деятельности пациента и другими симпатомиметическими фенилэтиламинами. Чтобы избежать тираминовой реакции, следует категорически исключить прием ряда пищевых продуктов может сопровождаться психотическими явлениями типа бреда и препаратов, содержащих симпатомиметические вещества непрямого действия, в частности безрецептурных средств от простуды (Ayd and Blackwell, 1970галлюцинаций; Gardner et al., 1996; Healy, 1997; Leipzig and Mendelowitz, 1992). Иногда при гипертоническом кризе, обусловленном тираминовой реакцией, развивается смертельное внутричерепное кровоизлияние. Нередко отмечаются повышение температуры тела и головная боль. Поэтому, если больной, принимающий ингибиторы МАО, жалуется на сильную пульсирующую головную боль или ощущение давления в голове, следует немедленно измерить АД. Петидин при такой головной боли категорически противопоказан.
=== Применение === *гипомания не сопровождается психотическими особенностями.
В данном разделе обсуждается использование антидепрессантов для лечения депрессии у взрослых. Однако многие антидепрессанты нашли широкое применение при ряде других психических расстройствИ мания, не всегда родственных аффективным. Поиск новых сфер применения антидепрессантов особенно оживился после появления новых препаратов — более безопасных, легче дозируемых и зачастую более приемлемых как для врачагипомания являются маниакальным эпизодом, так и для больного (Edwardsпризнаками которого могут быть: приподнятое настроение, 1995; Edwards et al.увеличение двигательной активности, 1997; Tollefson and Rosenbaumускоренные мысли и речь, 1998). Примером может служить недержание мочи у детей и пожилых — при этом антидепрессанты позволяют быстрораздражительность, хотя и временноуменьшение бездействия, устранить это нарушение. Механизм такого действия не известен. При недержании мочи эффективны и безопасны малые дозы антидепрессантоврассеянность, например 25 мг имипрамина повышенный или нортриптилина на ночь. Антидепрессанты нередко назначают при тяжелой депрессии у детей, все чаще диагностируемой в последнее время. Вместе с тем следует отметить, что эффективность трициклических антидепрессантов при депрессии у детей не доказана даже при приеме высоких доз препаратов (до 5 мг/кг), хотя при этом создается такая сывороточная концентрация антидепрессантасниженный аппетит, которая у взрослых считается терапевтической (Hazellидеи, 1996). То же относится бред и к ингибиторам обратного захвата серотонинагаллюцинации обычно грандиозного характера. Применение других антидепрессантов Эти признаки считают типичными для шизофрении у детей изучено недостаточно (Emslie etal10% пациентов.Больные наиболее серьезной формой маниакального эпизода могут истощать себя или осуществлять опасные планы, 1999; Kutcher, 1997; Steingardetal., 1995)основанные на их грандиозных идеях.
Все чаще применяются антидепрессанты и Депрессивные эпизоды при синдроме нарушения внимания с гиперактивностью у детей и взрослых. До последнего времени препаратами первого выбора при этом расстройстве были психостимуляторы (например, метилфенидат). Затем было показано, что такие препараты, как имипрамин, дезипрамин и нортриптилин эффективны даже БЭР клинически идентичны депрессии в случаях, не поддающихся лечению психостимуляторами, а также при непереносимости последнихотсутствие маниакальных эпизодов. По-видимому, новейшие ингибиторы обратного захвата норадреналина, такие, как атомоксетин, также Пациенты могут использоваться при данном расстройстве. Эффективность ингибиторов обратного захвата серотонина при синдроме нарушения внимания с гиперактивностью не доказана, а амфебутамон, несмотря на структурное сходство с психостимуляторами, по-видимому, малоэффективен (Kutcher, 1997; Spencer et al., 1993; Wi-lens et al., 1992). Антидепрессанты при этом расстройстве имеют ряд преимуществ по сравнению с психостимуляторами. Так, они, по-видимому, позволяют достичь более стойкой и длительной ремиссии, не вызывая при этом тиков и других двигательных нарушений. Более того, дезипрамин и нортриптилин успешно используются для лечения тиков, обусловленных как приемом психостимуляторов, так и другими причинами, например сочетанием синдрома нарушения внимания с гиперактивностью с синдромом Жиль де ла Туретта (Spencer et al.,1993). Несмотря на отмеченные достоинства трициклических антидепрессантов, их место в детской психиатрии остается не совсем ясным. С одной стороны, это связано с их недостаточной эффективностью при пережить несколько последовательных эпизодов депрессии у детей, а с другой — с сообщениями о нескольких случаях необъяснимой внезапной смерти детей младшего школьного возраста, принимавших дезипрамин (Biederman et al., 1995)или мании.
Антидепрессанты — препараты выбора при тяжелых тревожных расстройствахБЭР лечат комбинацией стабилизаторов настроения, включая паническое расстройство, невроз тревоги, социофобию нейролептиков и невроз навязчивых состояний (Bennett et al., 1998; Feighner, 1999; Masandand Gupta, 1999; Pigott and Seay, 1999; Roerig, 1999; Uhlen-huth et al., 1998). Кроме того, они подавляют тревогу, нередко сопутствующую депрессии (Boernerand Moller, 1999; Hoehn-Saric et al., 2000). Антидепрессанты, особенно ингибиторы обратного захвата серотонина, используются также в лечении посттравматического стрессового расстройства, сопровождающегося тревогой, нервозностью, навязчивыми, болезненными воспоминаниями о психотравмирующем событии и нарушениями сна (American Psychiatric Association, 1994; Roerig, 1999). Тревожные больные нередко плохо переносят начальный этап лечения антидепрессантами, не обладающими седативным эффектом, поэтому дозу в таких случаях следует повышать медленно. Так же как и при депрессии, терапевтическое действие антидепрессантов при тревожных расстройствах отсрочено на несколько недель.
Трициклические антидепрессанты и ингибиторы МАО, а == Читайте также сильнодействующие бензодиазепины (прежде всего алпразолам, клоназепам и лоразепам; гл. 17) используются при паническом расстройстве для снятия вегетативных проявлений паники (Argyropoulos and Nutt, 1999; Bennett et al., 1998; Nagy etal., 1993; Uhlenhuthetal.,1998). В этом отношении наиболее изучены имипрамин и фенелзин. Ингибиторы обратного захвата серотонина также, по-видимому, эффективны. В то же время β-адреноблокаторы, буспирон и бензодиазепины умеренной силы действия обычно не помогают этой категории больных, а амфебутамон может даже усиливать тревогу (Taylor, 1998).==
Ингибиторы обратного захвата серотонина — лучшие средства для лечения невроза навязчивых состояний, а также ряда других, по-видимому, родственных заболеваний, характеризующихся непреодолимым влечением к совершению определенных действий *[[Новые антидепрессанты]]*[[Открытие и навязчивыми мыслями. Эти заболевания включают расстройства привычек разработка антидепрессантов]]*[[Химические свойства и влечений, нервную булимию (однако при нервной анорексии антидепрессанты обычно не применяются) структура антидепрессантов]]*[[Механизмы действия антидепрессантов]]*[[Экспериментальные исследования новых антидепрессантов]]*[[Фармакокинетика антидепрессантов]]*[[Толерантность и дисморфоманию (Agras, 1998; Gelleret al., 1998; Hoehn-Saric et al., 2000; Pigott and Seay, 1999; Sadockand Sa-dock, 2000). Несмотря на то что эффективность ингибиторов обратного захвата серотонина при подобных расстройствах умеренна, их создание стало важным шагом в лечении этих хронических и подчас инвалидизирующих физическая зависимость к антидепрессантам]]*[[Побочные эффекты антидепрессантов]]*[[Передозировка антидепрессантами]]*[[Антидепрессанты: лекарственные взаимодействия]]*[[Применение антидепрессантов]]*[[Препараты для лечения тревожных состояний, ранее совершенно не поддававшихся медикаментозному лечению. Действенность медикаментозного лечения упомянутых расстройств значительно увеличивается при сочетании с поведенческой психотерапией (Miguel et al., 1997).]]
Современные антидепрессанты широко используются для лечения *[[Лечение депрессии]]*[[Лечение маниакальных состояний]]*[[Лечение шизофрении]]*[[Галлюциногенные наркотики]]*[[Психофармакология]]*[[Лечение депрессии, сопутствующей соматическим заболеваниям (Schwartz etal., 1989). Кроме того, ряд психосоматических заболеваний по крайней мере частично поддается лечению трициклическими антидепрессантами, ингибиторами МАО или ингибиторами обратного захвата серотонина. Это относится, в частности, к фибромиалгии, язвенной болезни, синдрому раздраженной кишки, синдрому хронической усталости, катаплексии, тикам, мигрени и апноэ во сне, а также к некоторым состояниям, сопровождающимся хронической болью, включая диабетическую и прочие нейропатии тревоги (в последнем случае трициклические антидепрессанты, видимо, эффективнее флуоксетинапрепараты) (Baldessarini, 1989; Gruber etal., 1996; Masand and Gupta, 1999; Max etal., 1992; Spenceret al., 1993). He исключено, что эти состояния в той или иной степени родственны |Препараты для лечения депрессии и тревожным расстройствам тревоги]]*[[Препараты для лечения тревожных состояний]]*[[Лечение аффективных расстройств]]*[[Препараты для лечения тревожных состояний]]*[[Препараты для лечения психозов (Hudson and Pope, 1990нейролептики).]]*[[Медикаментозное лечение психозов]]*[[Препараты для лечения маний]]
Анонимный участник
Источник — «http://sportwiki.to/Служебная:Сравнение_версий/35045...87221»

SportWiki энциклопедия

Партнёр магазин спортивного питания Спортфуд, где представлена сертифицированная продукция