'''Андрогены''' (греч. ανδρεία (мужество, храбрость) + греч. γένος (род, колено))— общее собирательное название группы [[Анаболические стероиды|стероидных гормонов]], производимых половыми железами (яичками у мужчин и яичниками у женщин) и корой надпочечников и обладающих свойством в определённых концентрациях вызывать андрогенез, вирилизацию организма — развитие мужских вторичных половых признаков — у обоих полов. У женщин андрогены в характерных для мужчин концентрациях вызывают увеличение размеров клитора и половых губ и сближение половых губ (что делает их более похожими на мошонку), частичную атрофию молочных желез, матки и яичников, прекращение менструаций и овуляций, бесплодие.

ЛГ, секретируемый гонадотропными клетками гипофиза (гл. 56), — основной стимулятор секреции тестостерона. Возможно, действие Л Г усиливается в присутствии ФСГ — второго гормона этих клеток. В свою очередь, секрецию ЛГ стимулирует гонадолиберин, образующийся в гипоталамусе, а тормозит тестостерон, который напрямую действует на гонадотропные клетки. Секреция ЛГ происходит импульсно, интервал между пиками секреции составляет около 2 ч, а амплитуда пиков выше вут-ренние в утренние часы. Такой характер секреции ЛГ, по-видимому, определяется импульсной секрецией гонадолиберина в гипоталамусе. При гипоталамическом гипогонадизме импульсное введение гонадолиберина нормализует секрецию Л Г и тестостерона, тогда как длительная инфузия гонадолиберина не помогает (Crowley et al., 1985).[[Image:Gm59_1.jpg|250px|thumb|right|Рисунок 59.1. Синтез тестостерона в клетках Лейдига]][[Image:Gm59_2.jpg|250px|thumb|right|Рисунок 59.2. Возрастная динамика сывороточной концентрации тестостерона у мужчин.]]

[[Ароматаза]], содержащаяся во многих тканях, особенно в печени и жировой клетчатке, необратимо превращает тестостерон в эстрадиол. У мужчин этим путем образуется 75% эстрадиола; остальное вырабатывается непосредственно в яичках, возможно, клетками Лейдига (MacDonald et al., 1979). Действие тестостерона, связанное, как предполагается, с превращением в эстрадиол, описано ниже.

Лишь в последние годы появились данные о причинах разнообразия эффектов андрогенов в различных тканях. Одна из них — более высокое сродство дигидротестостерона к андрогеновым рецепторам по сравнению с тестостероном (Deslypere et al., 1992; Wilbert et al., 1983). Недавно был описан и другой механизм, связанный с факторами транскрипции (коактиваторами и корепрессорами), специфичными для различных тканей. [[Image:Gm59_4.jpg|250px|thumb|right|Рисунок 59.4. Действие тестостерона (прямое и опосредованное превращением в дигидротестостерон и эстрадиол).]]

Наконец, мутации объясняют развитие устойчивости к антиандрогенной терапии при метастазирующем раке предстательной железы. Вначале опухоль бывает гормонально-зависимой, по крайней мере отчасти, на чем и основана антиандрогенная терапия. Часто вначале опухоль поддается лечению и размеры ее уменьшаются, но затем вырабатывается устойчивость. У таких бальных больных описаны различные мутации гена андрогенового рецептора, из-за чего рецептор может активироваться другими лигандами или вообще в отсутствие лиганда (Visakorpi et al., 1995).

'''Внутриутробный период'''. Примерно на 8-й неделе беременности под влиянием ХГ яички плода начинают выделять тестостерон. Местное повышение концентрации тестостерона вызывает дифференцировку вольфовых протоков во внутренние мужские половые органы: придатки яичка, семявыносящие протоки и семенные пузырьки. В закладках наружных половых органов тестостерон превращается в дигидротестостерон, под действием которого развиваются половой член и мошонка, а также предстательная железа (George and Wilson, 1992). Усиление секреции тестостерона к концу внутриутробного развития вызывает рост полового члена. [[Image:Gm59_5.jpg|250px|thumb|right|Рисунок 59.5. Структура андрогенового рецептора.]]

'''Пубертатный период'''. У мужчин этот период начинается примерно в 12 лет с повышения секреции гонадолиберина в гипоталамусе. Это усиливает выработку гонадотропными клетками ФСГ и ЛГ, которые способствуют росту яичек. Увеличение яичек служит первым признаком полового созревания. Усиленный синтез тестостерона наряду с действием ФСГ на клетки Сертоли стимулирует развитие извитых семенных канальцев в которых и образуются сперматозоиды. Повышение концентрации тестостерона в крови одновременно воздействует на многие ткани, но изменения в большинстве из них происходят постепенно, в течение нескольких лет. Увеличиваются длина и толщина полового члена, появляются складки мошонки, предстательная железа начинает выделять секрет, входящий в состав спермы. Возрастает выработка кожного сала, кожа становится более грубой и жирной, что способствует развитию угрей. Появляются волосы в подмышечных впадинах, на лобке, затем на голенях и наконец на других частях тела и на лице. Развитие оволосения может занять около 10 лет, его завершение говорит об окончании пубертатного периода. Повышаются масса и сила мышц, особенно мышц плечевого пояса, истончается подкожная клетчатка. Быстрее удлиняются трубчатые кости, что веди ведет к общему ускорению роста, однако эпифизарные зоны роста постепенно закрываются, из-за чего рост замедляется и в итоге прекращается. Одновременно утолщаются кости. В результате повышения массы мышц и костной ткани заметно увеличивается вес. Усиливается эритропоэз, и концентрация гемоглобина у мужчин становится выше, чем у мальчиков и женшин. Утолщаются хрящи гортани и понижается голос. Развивается половое влечение.

Этерификация 17β-гидроксильной группы тестостерона еще больше увеличивает его липофильность. Для лечения гипогонадизма тестостерона энантат или ципионат (рис. 59.6)[[Image:Gm59_6.jpg|250px|thumb|right|Рисунок 59.6. Препараты андрогенов]], растворенный в масле, вводят в/м каждые 2—4 нед. В организме эфир гидролизуется; в первые дни после инъекции сывороточная концентрация тестостерона превышает норму, но перед очередной инъекцией опускается до ее нижней границы (Snyder and Lawrence, 1980) (рис. 59.7)[[Image:Gm59_7.jpg|250px|thumb|right|Рисунок 59.7. Динамика сывороточной концентрации трех препаратов тестостерона при длительном лечении гипогонадизма.]]. Попытки сделать инъекции более редкими за счет увеличения дозы ведут к большим колебаниям концентрации и снижению эффективности. Тестостерона ундеканоат (рис. 59.6), растворенный в масле, при приеме внутрь всасывается в лимфу, минуя портальный кровоток. Препарат применяют также в/м; при этом постоянная сывороточная концентрация тестостерона поддерживается в течение месяца (Zhang et al., 1998). В США тестостерона ундеканоат не применяют. 17-алкиландрогены. В 1950-х гг. было установлено, что добавление 17-алкильной группы (рис. 59.6) повышает устойчивость тестостерона к разрушению в печени и такие соединения обладают андрогенной активностью при приеме внутрь. Однако их активность ниже, чем у тестостерона, и в то же время они обладают не свойственной тестостерону гепатотоксичностью (Petera et al., 1962; Саbasso, 1994).

'''Допинг'''. Для достижения лучших результатов некоторые спортсмены прибегают к допингу, в том числе используют андрогены. Обычно эти препараты принимают тайком, поэтому их действие изучено хуже, чем действие препаратов, назначаемых при лечении гипогонадизма. Препараты. Спортсмены использовали в качестве допинга почти все андрогены, применяемые в медицине и ветеринарии. Эго Это началось более 20 лет назад, и исходно предпочтение отдавали анаболическим стероидам — 17-алкиландрогенам и другим веществам, якобы обладавшим преимущественно анаболическим действием по сравнению с тестостероном. Поскольку такие соединения могут быть легко выявлены контролирующими организаниями, большее распространение получили ХГ и эфиры тестостерона, повышающие сывороточную концентрацию тестостерона. В последние годы увеличилось использование предшественников тестостерона (андростендиона и дегидроэпианд-ростеронадегидроэпиандростерона), не входящих в списки запрещенных препаратов. Эффективность. Большинство испытаний, посвященных влиянию тестостерона на мышечную силу, были неконтролируе-мыминеконтролируемыми. В одном двойном слепом испытании 43 человека (все мужчины) были разделены на 4 группы: в первых двух группах испытуемые выполняли силовые упражнения на фоне введения тестостерона энантата в дозе 600 мг 1 раз в неделю (более чем в 6 раз выше, чем при заместительной терапии) или плацебо, в третьей и четвертой группах испытуемые получали те же препараты в отсутствие упражнений. Тестостерон увеличивал безжировую массу тела и мышечную силу, а упражнения давали дополнительный эффект (Bhasin et al., 1997).

Некоторые побочные эффекты андрогенов особенно заметны у женщин и детей — свойственный мужчинам характер оволосения, залысины и угри. У мальчиков увеличивается половой член, у женщин — клитор. Мальчики и девочки прекращают расти из-за преждевременного закрытия эпифизарных зон роста. Контрацепция у мужчин. Разрабатываются контрацептивы для мужчин, содержащие андрогены (в том числе в сочетании с другими препаратами). Их действие основано на подавлении секреции ЛГ в гипофизе и последующем уменьшении синтеза эндогенного тестостерона. В норме концентрация тестостерона в яичках примерно в 100 раз превышает таковую в крови. Высокая концентрация тестостерона нужна для сперматогенеза, нее ее снижение резко тормозит этот процесс. Впрочем, в первых попытках использования тестостерона для подавления сперматогенеза потребовалась вдвое большая дозa тестостерона энантата, чем для заместительной терапии, и все равно не удавалось полностью подавить сперматогенез у всех мужчин (WHO Task Force for the Regulation of Male Fertility, 1996). В других ранних испытаниях применяли антагонисты гонадолиберина, подавляющие секрецию ЛГ, в сочетании с заместительной терапией тестостероном (Pavlou et al., 1991). Однако такое сочетание не подходит для широкого применения, так как имеющиеся антагонисты гонадолиберина надо вводить в виде ежедневных инъекций, вызывающих выброс гистамина. Более перспективно сочетание прогестагенов с физиологическими дозами тестостерона для подавления секреции Л Г и сперматогенеза при сохранении нормальной сывороточной концентрации тестостерона (Bebb et al., 1996). Сейчас проходят испытание тестостерона ундеканоат для инъекций, обеспечивающий относительно стабильную сывороточную концентрацию тестостерона в течение месяца (Zhang et al., 1999), и 7а-метил-19-нортестостерон, синтетический андроген, не восстанавливаемый 5а-редуктазой и потому не действующий на предстательную железу (Cummings et al., 1998).