2149
правок
Изменения
→Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система
Исследование кортикостероидов сыграло также ключевую роль в выяснении эндокринной функции аденогипофиза. Еще в 1912 г. Кушинг описал больных с гиперфункцией коры надпочечников, установив позднее, что причиной этого заболевания явилась базофильная аденома гипофиза (Cushing, 1932). Так была обнаружена связь между функциями аденогипофиза и надпочечников. Выделение и очистка АКТГ (Astwood et al., 1952) позволили выяснить его химическую структуру. Затем было показано, что именно АКТГ поддерживает структурную целость и функциональную активность внутренних зон коры надпочечников. Позднее была выявлена роль гипоталамуса в регуляции функции гипофиза, причем предполагалось, что гипоталамус продуцирует растворимый фактор, стимулирующий секрецию АКТГ (Harris, 1948). Эти исследования завершились расшифровкой структуры кортиколиберина — гипоталамического пептида, регулирующего секрецию АКТГ в гипофизе (Vale et al., 1981).
Вскоре после появления синтетического кортизона был обнаружен мощный лечебный эффект глкжокортикоидов глюкортикоидов и АКТГ при ревматоидном артрите (Hench et al., 1949), что открыло путь для широкого применения глюкортикоидов в клинике (см. ниже).
== АКТГ ==
[[Image:Gm60_1.jpg|250px|thumb|right|Рисунок 60.1. Превращение проопиомеланокортина в АКТГ и другие биологически активные пептиды. В аминокислотной последовательности АКТГ выделены участки, необходимые для стимуляции стероидогенеза (остатки 6—10) и связывания с рецептором АКТГ (остатки 15—18). Приведена аминокислотная последовательность АКТГ человека. ЛПТ — липотропин, ПК1 — прогормон-конвертаза 1.]]Адренокортикотропный гормон АКТГ человека — пептид, состоящий из 39 аминокислотных остатков (рис. 60.1). Удаление даже одной аминокислоты из N-концевого участка молекулы существенно снижает биологическую активность АКТГ, тогда как удаление нескольких аминокислот из С-концевого участка почти не сказывается на активности. Подробные исследования зависимости эффектов АКТГ от его строения показали, что участок из четырех основных аминокислот в положениях 15— 18 обеспечивает высокое сродство гормона к рецептору, а аминокислоты, занимающие положения 6—10, необходимы для активации этого рецептора (Imura, 1994). Как отмечалось в гл. 23 и схематически изображено на рис. 60.1, АКТГ синтезируется в составе более крупного белка-предшественника — [[Проопиомеланокортин|проопиомеланокортина]]. АКТГ освобождается под действием фермента прогормон-конвертазы 1, расщепляющей молекулу белка-предшественника рядом с двумя основными аминокислотами. У человека обнаружена мутация приводящая кдефекту этого фермента и нарушениюрас-щепления проопиомеланокортина, что проявляется надпочечниковой недостаточностью. Такие больные страдают также ожирением в детстве, вторичным гипогона-дизмом и сахарным диабетом (Jackson et al., 1997), что свидетельствуетосуществовании и других мишеней прогормон-конвертазы 1. Из проопиомеланокортина образуется не только АКТГ, но и такие биологически важные пептиды, как эндорфины, липотропины и МСГ. Влияние на кору надпочечников. АКТГ действует на кору надпочечников, стимулируя секрецию глюкокортикоидов, минералокортикондов и слабых андрогенов (андро стендиона и дегидроэпиандростерона); последние могут превращаться в более активные андрогены в периферических тканях. Гистологически кору надпочечников разделяют на три зоны: клубочковую, пучковую и сетчатую С функциональной же точки зрения целесообразнее вы делять два отдела: наружную (клубочковую) зону, продуцирующую минералокортикоид альдостерон, и внутренние (пучковую и сетчатую) зоны, секретирующие глюкокортикоиды и андрогены (рис. 60.2). В настоящее время выяснено, почему в разных зонах коры надпочечников образуются разные стероидные гормоны. Клетки наружной зоны содержат ангиотензиновые рецепторы и 18-гидроксилазу — фермент, катализирующий последние реакции синтеза минералокортикоидов. Клетки же внутренних зон лишены ангиотензиновых рецепторов, но содержат 17а-гидроксилазу и 11β-гидроксилазу, катализирующие образование глюкокортикоидов. [[Image:Gm60_2.jpg|250px|thumb|right|Рисунок 60.2. Строение коркового вещества надпочечников. Показаны два основных функциональных отдела коры надпочечников, а также ферменты синтеза основных кортикостероидов. Приведены основные физиологические регуляторы стероидогенеза: ант потен шн II и К* для клубочковой юны и АКТГ для пучковой и сетчатой зон. А II — ангиотензин II. Р450ц-18-гидроксилаза, Р450цр — 11()-гидроксилаза, Р450|7„ — 17о-пироксилаза.]]
Удаление аденогипофиза приводит к атрофии внутренних зон коры надпочечников и резкому снижению продукции глюкокортикоидов и надпочечниковых андрогенов. Наружная же зона, хотя и отвечает на введение АКТГ кратковременным усилением продукции минералокортикоидов, регулируется в основном ангиотензином II и внеклеточным калием (гл. 31) и после удаления гипофиза не атрофируется. При длительном повышении уровня АКТГ содержание минералокортикоидов в крови вначале возрастает, но вскоре нормализуется («минералокортикоидное ускользание»).
АКТГ стимулирует синтез и секрецию гормонов коры надпочечников. Особенности секреции стероидных гормонов не известны. Поскольку в надпочечниках они почти не накапливаются, полагают, что эффект АКТГ реализуется преимущественно через ускорение их синтеза. Как и большинство пептидных гормонов, АКТГ взаимодействует со специфическими мембранными рецепторами. Клонирование и определение нуклеотидной последовательности гена человеческого рецептора АКТГ показало, что он принадлежит к суперсемейству рецепторов, сопряженных с G-белками, и по структуре очень близок к рецептору МСГ (Cone and Mountjoy, 1993). Действуя через Gj-белок, АКТГ активирует аденилатциклазу и увеличивает в клетках содержание цАМФ, который служит непременным вторым посредником большинства, если не всех, эффектов АКТГ в надпочечниках. Наследственные дефекты рецептора АКТГ проявляются синдромами резистентности к этому гормону (Clark and Weber, 1998).
Реакция клеток коры надпочечников на АКТГ имеет две фазы: в основе быстрой фазы, которая продолжается несколько секунд или минут, лежит увеличение доставки холестерина (исходного субстрата) к соответствующим ферментам, а медленная фаза, занимающая от нескольких часов до нескольких суток, связана преимущественно с усилением экспрессии ферментов стероидогенеза. Пути синтеза стероидов и строение основных промежуточных и конечных продуктов стероидогенеза в коре надпочечников человека показаны на рис. 60.3. [[Image:Gm60_3.jpg|250px|thumb|right|Рисунок 60.3. Синтез кортикостероидов]] Скорость образования стероидных гормонов лимитируется реакцией превращения холестерина в прегненолон, которая катализируется ферментом 20,22-десмолазой. Большинство ферментов стероидогенеза, включая 20,22-десмолазу, принадлежат к суперсемейству цитохрома Р450. К этому суперсемейству относятся и группа микросомальных ферментов печени, играющая важную роль в метаболизме ксенобиотиков (таких, как лекарственные средства и вредные вещества), а также ферменты синтеза витамина D, желчных и жирных кислот, простагландинов и биогенных аминов (гл. 1). Скорость синтеза стероидных гормонов зависит от доставки субстрата (холестерина) к 20,22-десмолазе, локализованной на внутренней мембране митохондрий.
Холестерин — исходный субстрат стероидогенеза в коре надпочечников — поступает из многих источников. Такими источниками служат: 1) поглощение клетками холестерина и его эфиров с помощью рецепторов ЛПНП и ЛПВП, 2) высвобождение холестерина из запасенных в клетке эфиров холестерина при активации холестеринэстеразы, 3) синтез холестерина.
=== Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система ===
Скорость секреции глюкокортикоидов корой надпочечников зависит от уровня АКТГ, вырабатываемого кортикотропными клетками гипофиза. На эти клетки, в свою очередь, действует кортиколиберин — пептид, выделяемый особыми нейронами гипоталамуса. Гипоталамус, гипофиз и кора надпочечников составляют так называемую [[Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система|гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему]], обеспечивающую поддержание нужного уровня глюкокортикоидов (рис. 60.4). [[Image:Gm60_4.jpg|250px|thumb|right|Рисунок 60.4. Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система и её взаимодействие с иммунной системой.]] Секреция этих гормонов зависит от трех факторов: 1) циркадианного ритма, 2) действия глюкокортикоидов по механизму отрицательной обратной связи, 3) стресса. Циркадианный ритм задается соответствующими нервными центрами и синхронизируется с циклом сон—бодрствование: наибольшая концентрация АКТГ достигается в ранние утренние часы, а потому и сывороточная концентрация глкжокортикоидов также наиболее высока при-мерно в 8:00. Регуляция по принципу отрицательной обратной связи осуществляется на различных уровнях гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (см. ниже) и служит основным механизмом поддержания сывороточной концентрации глюкокортикоидов в определенных пределах. Действие стресса преодолевает все эти регуляторные механизмы и приводит к резкому повышению сывороточной концентрации глюкокортикоидов. Рисунок 60.3. Синтез кортикостероидов. Серым выделены реакции, протекающие только в клубочковой зоне коры надпочечников, а в белый прямоугольник заключены реакции, протекающие только в пучковой и сетчатой зонах. 30- ГСД — Зр-гидроксистероиддегидрогеназа, ЩЙо!! — 20,22-десмолаза, Р450,7„ — 17а-гидроксилаза, P4502t — 21-гидроксилаза, Р450ц — 18-гидроксилаза, Р450цР — 11 Р-гидроксилаза.
=== ЦНС ===
Глюкокортикоиды подавляют секрецию АКТГ, тормозя образование мРНК кортиколиберина и снижая его секрецию нейронами, а также непосредственно действуя на кортикотропные клетки гипофиза. Влияние глюкокортикоидов на секрецию кортиколиберина осуществляется, вероятно, через рецепторы в гиппокампе. При относительно низком уровне кортизола последний взаимодействует преимущественно с преобладающими в гиппокампе минералокортикоидными рецепторами, обладающими более высоким сродством к гормону. Однако по мере увеличения концентрации кортизола все минералокортикоидные рецепторы оказываются связанными, и он начинает взаимодействовать и с глюкокортикоидными рецепторами. Базальная активность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы контролируется, по-видимому, рецепторами обоих типов, но регулирующее действие глюкокортикоидов по механизму отрицательной обратной связи осуществляется преимущественно через глюкокортикоидные рецепторы.
Кортизол тормозит синтез проопиомеланокортина и секрецию АКТГ в кортикотропных клетках гипофиза. При этом быстрое подавление секреции АКТГ (проявляющееся через секунды или минуты), вероятно, не требует участия глюкокорти-коидных рецепторов, тогда как более длительный эффект реализуется через эти рецепторы и связан с изменением транскрипции.