ГистаминПравить
Гистамин в организме образуется из исходной аминокислоты гистидина под воздействием гистидиндекарбоксилазы (рис. 9.4). Не существует клинически значимых препаратов, влияющих на синтез гистамина, однако определенные препараты, например морфин, вызывают выделение гистамина из тучных клеток как побочный эффект. Результатами такого высвобождения гистамина являются его определенные фармакологические эффекты. Не существует доступных в клинике препаратов, которые значительно влияют на метаболизм или экскрецию гистамина.
Гистамин обладает многими свойствами, помимо роли в качестве нейротрансмиттера в ЦНС; эти свойства проявляются после активации гистаминовых Н1-Н4-рецепторов.
Гистамин-высвобождающие препараты и препараты, напрямую вызывающие дегрануляцию тучных клеток
- Базовые препараты, например морфин, тубокурарин
- Комплекс 48/80
- Рентгеноконтрастные средства
- Даунорубицин
- Рубидазон
- Пентамидин
- Стильбадамин
- Полимиксин
- Дефероксамин
- Тенипозид
Многие свойства гистамина обусловлены активацией Н1-рецепторов
Гистамин действует как агонист гистаминовых H1-рецепторов, которые обнаружены в нервной системе, кровеносных сосудах и гладких мышцах. Местная инъекция гистамина вызывает у людей боль и зуд, а после его введения в системный кровоток наблюдается выраженный сосудорасширяющий эффект, который ответственен также за возникновение покраснения (эритемы) после внутридермальной инъекции, снижение артериального давления (коллапс) и покраснение кожи при системном введении препаратов, высвобождающих гистамин. Гистамин также влияет на целостность посткапиллярных венул, вызывает увеличение сосудистой проницаемости, оказывая влияние на H1-рецепторы на эндотелиальных клетках. Это приводит к локальному отеку тканей и системным проявлениям. Гистамин, высвобождаемый местно из тучных клеток, участвует в возникновении симптомов аллергических кожных заболеваний (экземы, крапивницы) и аллергических ринитов, а системное высвобождение гистамина связывают с развитием анафилаксии.
К эффектам, связанным с H1-рецепторами, относятся также сужение просвета дыхательных путей и сокращение гладких мышц желудочно-кишечного тракта. Таким образом, гистамин связан с возникновением аллергической астмы и пищевой аллергии. Все эти эффекты можно предотвратить с помощью антагонистов Н1рецепторов.
Основным эффектом агонистов Н2-рецепторов является секреция кислоты в желудке
Эффектов гистамина, обусловленных Н2-рецепторами, меньше, чем вызванных H1-рецепторами. Основное количество Н2-рецепторов расположено в желудке, где их активация является частью конечного эффекта, приводящего к секреции Н+. Антагонисты Н2-рецепторов могут полностью предотвращать секрецию кислоты в желудке. Такие препараты успешно используют с этой целью в клинической практике (см. главу 16). Н2-рецепторы есть также в сердце, где их активация путем повышения цАМФ может увеличивать сократимость миокарда, частоту сердечных сокращений и проводимость в атриовентрикулярном узле.
Влияние гистамина на другие Н-рецепторы требует дальнейшего исследования
Роль Н3- и Н4-рецепторов в настоящее время исследуют. Считается, что Н3-рецепторы, расположенные в ЦНС, вовлечены в нейрональные функции, связанные с регуляцией сна и бодрствования. Недавно было обнаружено участие Н4-рецепторов в регуляции воспалительной реакции.
Функции гистаминаПравить
Источник: «Наглядная фармакология».
Автор: X. Люльман. Пер. с нем. Изд.: М.: Мир, 2008 г.
В ЦНС гистамин действует как нейротрансмиттер; он необходим для поддержания состояния бодрствования. В слизистой оболочке желудка гистамин действует как медиатор. Он выделяется из энтерохромаффинных клеток и стимулирует находящиеся рядом обкладочные клетки, вырабатывающие соляную кислоту. В тучных клетках крови и органов гистамин играет роль медиатора IgЕ-зависимых аллергических реакций. Гистамин повышает тонус гладких мышц бронхов, следствием чего может быть астматическое удушье. Гистамин усиливает перистальтику кишечника, что в случае пищевой аллергии приводит к диарее. Повышается проницаемость кровеносных сосудов, между эндотелиальными клетками венул образуются промежутки, через которые вытекает плазма (например, при крапивнице). Кровеносные сосуды расширяются, поскольку гистамин способствует выделению оксида азота через сосудистый эндотелий. В результате раздражения гистамином чувствительных нервных окончаний кожи возникает кожный зуд.
Рецепторы. Гистаминовые рецепторы действуют через G-белки. Гистаминовые рецепторы и Н2-типа являются мишенью антагонистов. Н3-Рецепторы расположены на нервных клетках и влияют на высвобождение различных медиаторов, в том числе блокируют выброс гистамина.
Обмен веществ. В клетках, содержащих гистамин, амин образуется путем декарбоксилирования аминокислоты гистидина. Свободный гистамин разрушается; обратного нейронального захвата норадреналина, допамина и серотонина не происходит.
Антагонисты. Hi и Н2-Рецепторы могут быть заблокированы с помощью селективных антагонистов.
Н1-Антигистаминные препараты. Первые антигистаминные средства («средства первого поколения») являются неспецифическими и блокируют другие рецепторы, например М-холинорецепторы. Эти препараты использовались в качестве противоаллергических (например, бамипин, клемастин, диметинден, мебгидролин, фенира-мин), противорвотных (меклозин, дименгидринат), неспецифических седативных и снотворных средств. Прометазин используется как промежуточное средство до перехода к психофармакологическим препаратам из набора фенотиазиновых нейролептиков. Побочными действиями таких препаратов являются сонливость (нельзя принимать водителям автотранспорта) и эффекты, напоминающие действие атропина (например, сухость во рту, запоры). Новые средства («препараты второго поколения») не проникают в ЦНС и поэтому не обладают седативным действием. Возможно, что в эндотелии ГЭБ они транспортируются обратно в кровь и не обладают атропиноподобным эффектом. К этой группе относятся цетиризин (рацемат) и его активный энантиомер левоцетиризин, а также лоратадин и его основной действующий метаболит деслоратадин. Фексофенадин является активным метаболитом терфенадина, который из-за очень медленной биотрансформации (посредством СУРЗА4) достигает высокой концентрацит в крови и может провоцировать сердечные аритмии (уменьшение периода QT). К этому типу препаратов относятся также эвастин и мизоластин.
Н2-Антигистаминные препараты блокируют секрецию желудочного сока и применяются в качестве противоязвенных средств. Первый представитель данной группы циметидин может изменять действие других лекарств, так как ингибирует цитохромоксидазы печени. Более новый препарат ранитидин не оказывает такого влияния.
Стабилизаторы тучных клеток. Кромогликат и недокромил блокируют выброс гистамина и других медиаторов тучных клеток при аллергических реакциях. Данные препараты применяются местно.
