Источник: «Наглядная фармакология».
Автор: X. Люльман. Пер. с нем. Изд.: М.: Мир, 2008 г.
Содержание
а-АдренолитикиПравить
Взаимодействие норадреналина с а-адренорецепторами блокируется а-адренолитиками (антагонисты а-адренорецепторов, а-блокаторы). Препараты применяются при повышенном артериальном давлении (вазодилатация -> общее периферическое сопротивление ↓ -> АД ↓). Первые а-адренолитики блокировали не только постсинаптические а1-адренорецепторы, но и пресинаптические а2-рецепторы (неселективные а-блокаторы, например феноксибензамин, фентоламин).
Пресинаптические а2-рецепторы реагируют на концентрацию норадреналина в синаптической щели: активация пресинаптических а2-рецепторов приводит к торможению высвобождения норадреналина из пресинапса. Напротив, блокада а2-рецепторов приводит к неконтролируемому высвобождению норадреналина. Это особенно сказывается на сердечной мышце, имеющей постсинаптические a -адренорецепторы, стимуляция которых вызывает тахикардию и аритмию.
Селективные а-адренолитики (а1-блокаторы, например празозин или длительно действующие теразозин и доксазозин) не вызывают высвобождения норадреналина.
a1-Блокаторы назначаются при гипертонии. Поскольку эти препараты препятствуют сужению сосудов, кровь может депонироваться в конечностях (ортостатическая дисрегуляция).
При увеличении предстательной железы (доброкачественная гиперплазия) а-блокаторы (например, теразозин, алфузозин, тамсулозин) могут уменьшать тонус гладких мышц в области шейки мочевого пузыря и таким образом улучшать мочеотделение. Тамсулозин имеет повышенное сродство к а1-рецепторам, поэтому опасность понижения АД при применении этого препарата минимальная.
β-Адренолитики (β- блокаторы)Править
β-Адренолитики являются антагонистами норадреналина и адреналина на β-рецепторах, они не обладают сродством к а-рецепторам.
Терапевтическое действие, β-Блокаторы посредством блокады β-рецепторов мышцы сердца препятствуют повышенному потреблению кислорода сердцем, которое может развиваться при возбуждении симпатического нерва (сердце работает в «оптимальном режиме»). Препараты назначают при стенокардии, чтобы ограничить нагрузку на сердце, которая может спровоцировать приступ (профилактика стенокардии). β-Блокаторы уменьшают также частоту сердечных сокращений (синусовая тахикардия). β-Блокаторы снижают повышенное АД. Механизм гипотензивного действия ясен не до конца. Местно β-блокаторы используют при повышенном внутриглазном давлении (глаукома): они ослабляют выработку камерной влаги.
Побочное действие. β-Блокаторы широко применяются и, как правило, хорошо переносятся, если учтены факторы риска. Неблагоприятное действие проявляется тогда, когда для поддержания функций организма необходима активация β-рецепторов.
Сердечная недостаточность. Долгое время β-блокаторы были противопоказаны при сердечной недостаточности. Для поддержания минутного объема сердца при слабости сердечной мышцы необходима симпатическая активация. Увеличение минутного объема достигается повышением силы сердечных сокращений вследствие активации симпатикуса. При β-блокаде симпатическая стимуляция отсутствует, сердечный выброс и частота сокращений снижаются, поэтому может проявиться скрытая сердечная недостаточность, а течение открытой формы сердечной недостаточности осложняется.
Симпатическая стимуляция повышает силу и частоту сердечных сокращений и тем самым поддерживает минутный объем сердца при условии отсутствия прогрессирующих сердечных заболеваний. При прекращении симпатической стимуляции β-блокаторами снижаются объем и частота сердечных сокращений: ухудшается течение открытой формы сердечной недостаточности.
При хронической сердечной недостаточности симпатическая активация помогает только временно, некоторое время поддерживая функцию сердца. Катехоламин избавляет от аритмии, повышенного расхода кислорода, гипертрофии миокарда (А).
При соблюдении определенных условий (тесты на переносимость, назначение в низких дозах) β-блокаторы могут увеличивать эффективность лечения больных с недостаточностью миокарда. При этом важно не допустить повышения частоты сердечных сокращений и аритмий.
Брадикардия, AV-блокада. Отсутствие симпатической активации может приводить к резкому снижению частоты сердечных сокращений, а также нарушению проводимости из предсердий в желудочки.
Бронхиальная астма. Симпатическая активация препятствует возникновению бронхоспазма у больных со склонностью к сужению бронхов (бронхоспазм при бронхиальной астме и при бронхите курильщика). Блокада β-рецепторов на фоне этих заболеваний приводит к респираторной недостаточности (Б).
Гипогликемия на фоне диабета. У больных с инсулинозависимым диабетом или на фоне приема пероральных противодиабетических средств гипогликемия сопровождается выбросом адреналина, который активирует β2-рецепторы печени и таким образом повышает уровень глюкозы в крови. β-Блокаторы тормозят клеточную регуляцию и развитие признаков гипогликемии (например, сердцебиение), что создает опасность развития гипогликемической комы.
Нарушение периферического кровообращения. Блокада β1-рецепторов устраняет расширяющее действие адреналина на сосуды, в то время как в результате стимуляции а-рецепторов сохраняется сосудосуживающий эффект: происходит ослабление периферического кровообращения «холодные руки, холодные ноги».
β-Блокаторы обладают анксиолитическим действием. Высвобождение адреналина сопровождается характерными признаками (сердцебиение, озноб), которые усугубляют чувство страха или волнение перед выступлением. Поэтому β-блокаторы часто используются артистами и музыкантами (В). Подобный страх, однако, не заболевание, и медикаментозного лечения не требует.
Многообразие β-блокаторовПравить
β-Адренолитики имеют такую же химическую структуру боковых цепей, как β-адреномиметики (ср. изопреналин и β-блокаторы пропранолол, пиндолол, атенолол). Боковая цепь соединена с ароматическим кольцом с помощью метильной группы или кислородного мостика. Углерод боковой цепи, несущий гидроксильную группу, образует хиральный центр. За редким исключением (пенбуголол, тимолол) β-адренолитики представляют собой рацемические смеси.
Левовращающий энантиомер обладает в 100 раз большим сродством к β-рецепторам, чем правовращающий, и поэтому может оказывать полное β-блокирующее действие. Боковая цепь и заместители у атома азота важны для сродства к β-рецепторам, тогда как замещение в ароматическом кольце определяет внутреннюю симпатомиметическую активность (ВСА), т. е. будет ли вещество проявлять себя как частичный агонист (или частичный антагонист). Частичный агонистический эффект или частичный антагонистический эффект, например, при приеме пиндолола означает, что внутренняя активность этого вещества настолько мала, что даже при связывании всех рецепторов оно оказывает лишь часть того эффекта, который характерен для полного агониста. В противоположность частичным агонистам эффект от полного агониста, например изопреналина, ослаблен, поскольку связывание полного агониста с рецепторами затруднено. Таким образом, частичные агонисты действуют и как антагонисты, поддерживая активацию рецепторов. В возникновении эффекта, по-видимому, играют роль атипичные β-рецепторы. До сих пор нет уверенности в том, что β-блокаторы с внутренней симпатомиметической активностью имеют терапевтические преимущества. Пациентам с сердечной недостаточностью следует назначать β-блокаторы без ВСА.
β-Блокаторы как катионные амфифильные соединения с липофильными свойствами при высоких концентрациях могут блокировать Na-каналы. Это снижает возбудимость сердечной мышцы (мембраностабилизирующий эффект). Однако при обычных терапевтических дозах данный эффект не достигается.
Некоторые β-адренолитики имеют более высокое сродство к β1-рецепторам сердечной мышцы, чем к β2-рецепторам; это β-блокаторы с преимущественым действием на сердце (метопролол, ацебуголол, атенолол, бисопролол в 20-50 раз лучше связываются с β1, чем с β2-рецепторами). Однако действие этих препаратов не настолько селективно, чтобы их можно было назначать больным бронхиальной астмой или диабетом.
Фармакокинетические свойства β-блокаторов определяются их химическим строением. Эти препараты, за исключением гидрофильных соединений (например, атенолол), полностью всасываются в кишечнике и частично подвергаются пресистемному выведению (А).
Все названные здесь различия не сказываются принципиальным образом на терапевтических свойствах β-блокаторов.
Поэтому при множестве предлагаемых фармацевтическими фирмами β-блокаторов (Б) их разнообразие только кажущееся. Первый β-блокатор пропранолол был внедрен в терапевтическую практику в 1965 г. На протяжении последующих 30 лет появились около 25 новых β-блокаторов, несколько отличающихся по химической структуре. Такое расширение фармацевтического набора типично для соединений, имеющих большое терапевтическое и коммерческое значение, в случае, когда установлена эффективность присутствия в них определенных функциональных групп. Некоторые изменения структуры позволяют запатентовать новое лекарственное средство, что, однако, не связано с новым терапевтическим действием этого препарата. Поэтому одни и те же препараты предлагаются «вторичными производителями» под разными коммерческими названиями (тот же пропранолол в 2003 г. был выпущен 12 производителями под 9 различными названиями).
