Атипичные нейролептикиПравить
Категория:
«Фармакология».
КЛОЗАПИН. Использовали для лечения шизофрении с 1960-х гг., но его применение стали ограничивать из-за нескольких летальных случаев от нейтропении. Клозапин имеет низкий аффинитет к D2-рецепторам и более высокий — к D1 и D4-рецепторам. Низкая вероятность экстрапирамидных неблагоприятных эффектов, связанных с его использованием, обусловлена низкой активностью в отношении D2-рецепторов.
Клозапин — антагонист 5-НТ2А-рецептора, что, возможно, может лежать в основе его клинической эффективности и уменьшении негативных симптомов. Эффективность клозапина зависит от дозы, что связано с переменной фармакокинетикой препарата. Уровни клозапина в плазме более 350-420 мкг/л — лучший показатель возможного ответа.
Клозапин ограничен в использовании, т.к. он может вызвать фатальную нейтропению
В Великобритании и США клозапин можно использовать, если пациент:
- не реагирует на два других нейролептика;
- имеет позднюю дискинезию или серьезное ЭПР.
Обязательно необходим тщательный контроль, особенно форменных элементов крови. Перед назначением препарата следует убедиться, что показатели лейкоцитов у пациента в норме. Затем подсчет лейкоцитов должен осуществляться каждую неделю в течение 18 нед и регулярно после терапии (частота тестирования в разных странах варьирует). Клозапин противопоказан пациентам с нейтропенией в анамнезе. Риск нейтропении составляет 1-2%, что обычно обратимо.
Другие неблагоприятные эффекты клозапина: гиперсаливация, угнетение, увеличение массы тела, тахикардия и гипотензия.
ОЛАНЗАПИН. Фармакологически подобен клозапину. Это антагонист широкого диапазона рецепторов с более высоким аффинитетом к D2 и 5-НТ2А-рецепторам, чем клозапин, но более низким аффинитетом к D1рецепторам. Оланзапин особо эффективен при продуктивных и вторичных негативных симптомах и немного превосходит галоперидол до полного улучшения состояния. Оланзапин также может быть эффективен при первичных негативных симптомах шизофрении.
Оланзапин не вызывает нейтропении, но увеличение массы тела и угнетение — наиболее частые побочные эффекты. ЭПР редко возникает при терапевтических дозах препарата. Диапазон доз — до 20 мг, рекомендуемая минимальная эффективная доза — 10 мг. ЭПР чаще обнаруживают при дозах 25-30 мг.
КВЕТИАПИН. Имеет рецепторный профиль воздействия, подобный клозапину, но с более низким аффинитетом ко всем рецепторам и небольшим сродством к мускариновым рецепторам. Кветиапин эффективен при лечении острой стадии позитивных и негативных симптомов (подобно «классическому» нейролептику).
Частота ЭПР при использовании кветиапина подобна частоте в группах больных, получавших плацебо, и значительно ниже, чем в группах с «классическими» антипсихотическими препаратами. Наиболее характерные побочные эффекты: сонливость и ортостатическая гипотензия. Кветиапин в меньшей степени вызывает увеличение массы тела, чем клозапин и оланзапин, и не увеличивает в сыворотке пролактин. Диапазон доз — 300— 750 мг. Самая низкая доза, при которой кветиапин вызывает ЭПР, неизвестна.
РИСПЕРИДОН. Как и клозапин, имеет высокий аффинитет к 5-НТ2А-рецепторам и к D2-рецепторам, подобно большинству «классических» нейролептиков. Рисперидон так же эффективен, как и галоперидол, при позитивных симптомах и может быть более эффективен при негативных симптомах. При более высоких дозах неблагоприятные эффекты включают экстрапирамидные расстройства — тремор, ригидность, возбужденное состояние, но они происходят реже, чем при использовании «классических» нейролептиков, в дозах менее 6 мг рисперидона. В дозах более 8 мг/сут ЭПР подобны наблюдаемым при использовании эквивалентных доз галоперидола.
АМИСУЛЬПИРИД. В отличие от всех других атипичных нейролептиков является мощным антагонистом дофаминовых D2- и D3-рецепторов. По эффективности он подобен галоперидолу, а в низких дозах (50-300 мг) может иметь уникальный эффект у пациентов только с негативными симптомами. Диапазон доз, используемых для лечения острой шизофрении, находится между 400 и 800 мг/сут. При дозах менее 800 мг/сут амисульпирид реже вызывает ЭПР, чем галоперидол. Амисульпирид меньше увеличивает массу тела, чем другие атипичные нейролептики, но увеличивает в плазме крови содержание пролактина.
СЕРТИНДОЛ. Связывается с 5-НТ-рецепторами и дофаминовыми рецепторами, подобно рисперидо-ну, но также является мощным антагонистом адренорецепторов. Сертиндол был изъят из оборота в США из-за эффекта удлинения интервала QT.
ЗИПРАСИДОН. Имеет высокий аффинитет к 5-НТ2А- и В2-рецепторам, подобно рисперидону и сертиндолу, с несколько более высоким сродством к 5-НТ2А- и В2-рецепторам. Зипрасидон является агонистом 5-НТ1А-рецептора. Препарат также имеет высокий аффинитет к D3-рецепторам и умеренный аффинитет к D4-рецепторам. Препарат слабо ингибирует нейрональный обратный захват серотонина и норадреналина. Зипрасидон столь же эффективен, как и галоперидол, при острой и хронической шизофрении и имеет относительно низкие уровни побочных эффектов, которыми могут быть сонливость, головная боль и умеренное увеличение массы тела.
Недавно были внедрены два новых лекарственных средства для лечения шизофрении: арипипразол, перорально активный агонист D2-рецепторов, и зотепин, который имеет разнообразные фармакологические эффекты, включая антагонизм в отношении дофаминовых рецепторов, 5-НТ-рецепторов и ингибирование нейронального обратного захвата адренергического нейромедиатора.