Барьеры организма
Источник: «Наглядная фармакология».
Автор: X. Люльман. Пер. с нем. Изд.: М.: Мир, 2008 г.
Содержание
Барьеры организма
Наружные барьеры организма
Для того чтобы лекарственное вещество попало в кровь (всасывание, или абсорбция) ему необходимо преодолеть барьеры, разделяющие внутреннюю и наружную среды организма. Такими барьерами служат кожа и слизистые оболочки.
При всасывании из кишечника барьером служит слизистая кишечника, однослойный эпителий которого образован энтероцитами и бокаловидными клетками. Эти клетки, обращенные в просвет кишечника, соединены между собой через Zonula occludens (в рамках вверху и внизу слева выделены черными точками).
Zonula occludens (плотное соединение) — это область, в которой фосфолипидные мембраны двух соседних клеток очень плотно примыкают друг к другу и соединяются с помощью встроенных в мембрану белков. Эта зона окружает клетку кольцом, так что каждая клетка соединена с соседней без промежутков, и все клетки создают в совокупности границу — непрерывный барьер, разделяющий две среды (в кишечнике — полость кишечника и интерстиций). Подобный барьер, например, в эндотелии сосудов головного мозга, может быть усилен за счет дополнительных структур. Соединительные белки имеют еще одну функцию: они разделяют функциональные белки (ионные насосы, ионные каналы).
Лекарства, которые благодаря либо своим физико-химическим свойствам, либо специальному транспортному механизму, способны проникать через внутренний липофильный слой двухслойной мембраны (желтый цвет) могут всасываться в кишечнике.
В то же время в клеточных мембранах кишечного эпителия имеется эффлюкс-насос (Р-гликопротеин), осуществляющий обратный транспорт в кишечник.
Способность лекарства всасываться характеризуется степенью всасывания отношением количества проникшего в кровь (прошедшего через слизистую) вещества к его количеству, поступившему в кишечник.
Клетки мерцательного эпителия дыхательных путей также имеют плотный контакт (Zonula occludens) и образуют непрерывный барьер, отделяющий полость бронхов от интерстиция.
При сублингвальном (под язык) или буккальном (за щеку) применении барьером для лекарства является многослойный неороговевший эпителий полости рта. Клетки эпителия имеют точечные контакты (десмосомы), при этом межклеточные щели не закрыты полностью. Поэтому клетки способны выделять полярные липиды, образующие слои во внеклеточном пространстве (см. полукруг справа на рисунке). Таким образом плоский эпителий тоже образует непрерывный фосфолипидный барьер, который в противоположность кишечному является внеклеточным. Аналогичный принцип построения барьера имеет многослойный эпителий кожи.
Непрерывный фосфолипидный барьер позволяет проникать в организм только липофильным веществам. Скорость всасывания зависит от толщины эпителия и от его способности к ороговению. Ороговевший эпителий, толщина которого в различных участках тела разная, затрудняет всасывание через кожу.
Через кожу способны проникать такие лекарства, как скополамин, тринитроглицерин, фентанил, половые гормоны.
Гематотканевые барьеры
Лекарственные вещества транспортируются кровью в ткани организма. Обмен веществ между кровью и тканями происходит в капиллярах. Разветвленная капиллярная сеть обеспечивает очень большую поверхность для обмена веществ, а благодаря ее большой протяженности процесс обмена происходит длительное время (при очень низкой скорости кровотока). Стенки капилляров образуют таким образом гематотканевой барьер, который «построен» из одного слоя эндотелия и окутывающей его базальной мембраны (на рисунке изображена черной линией). Эндотелиальные клетки так плотно соединены между собой через Zonula ocdudens (область Z на электронной фотографии вверху слева), что между ними нет никаких щелей или пор, через которые вещества могли бы проникнуть из крови в интерстициальную жидкость (Е — эритроцит).
Гематотканевой барьер в различных участках капиллярной сети имеет разное строение. Проницаемость этого барьера определяется строением и функциональными особенностями эндотелиальной клетки.
В большинстве капилляров, например в сердечной мышце, эндотелиальные клетки способны к трансцитозу. Это выражается в образовании втягиваний и пузырьков (на микрофотографии справа вверху указаны стрелками). Трансцитоз подразумевает движение жидкости из крови в интерстиций и обратно. Растворенные в жидкости вещества, в том числе лекарства, преодолевают гематотканевой барьер. При этом физикохимические свойства веществ не играют роли.
В другой разновидности капиллярной сети (например, в поджелудочной железе) эндотелиальные клетки образуют «окна». Несмотря на тесное расположение клеток, между ними имеются поры (стрелки на микрофотографии справа внизу), которые расположены только на так называемой диафрагме. Эта диафрагма и базальная мембрана проницаемы для низкомолекулярных соединений, т. е. для большинства лекарств. «Окна» проницаемы в ограниченной степени и для макромолекул, например для инсулина. Возможность транспорта соединений через «окна» зависит от размера и массы макромолекулы. Эндотелий капилляров кишечника и эндокринных желез имеет внутриклеточные поры.
Эндотелий ЦНС не имеет пор. Трансцитоз тоже практически отсутствует. Для проникновения через гематоэнцефалический барьер вещество должно пройти через эндотелиальную клетку, а, значит, преодолеть люминальную и базальную мембраны. Лишь вещества с определенными физикохимическими свойствами или имеющие специальный транспортный механизм (например, L-допа) могут преодолеть обе мембраны. В эндотелии капилляров головного мозга есть еще один защитный механизм: транспортный белок (Р-гликопротеин) может возвращать чужеродные белки обратно в кровь.
В печени практически нет барьеров для обмена веществ между кровью и интерстицием. Эндотелий печени имеет очень крупные поры (100 нм в диаметре), открывающиеся в пространство Диссе (D на микрофотографии слева внизу). При этом ни диафрагма, ни базальная мембрана не препятствуют обмену.
Диффузионные барьеры могут быть расположены и по другую сторону капиллярной стенки: плацентарный барьер (соединенные между собой клетки синцити-отрофобласта); гематотестикулярный барьер (соединенные между собой клетки Сертоли).
Масштаб вертикальных отрезков, нанесенных на электронные микрофотографии, соответствует 1 мкм.
