Канцерогенез

Онкология: мифы и факты о болезни

Опухоль - это неопластические разрастания (новообразования) клеток. Рак относится к злокачественным, распространяющимся опухолям.

Доброкачественные опухоли лишены способности распространяться (метастазировать) из места своего начального возникновения.

Злокачественные опухоли, называемые также раковыми, метастазируют в результате клональной экспансии одиночной клетки, которая размножается, превращаясь в опухолевую массу, инвазирующую окружающие нормальные ткани и распространяющуюся по организму по лимфатической системе или через кровь (гематогенно). Рост злокачественной опухоли, называемый канцерогенезом или туморогенезом, представляет собой многоэтапный процесс.

Характеристика злокачественной опухоли

К основным характеристикам раковых образований относится:

Повышенная пролиферация
Утрата регуляторных белков
Нестабильность генома
Иммортализация («бессмертие»)

Причины

Рак может возникнуть под влиянием внешних воздействий (например, химический канцерогенез) или в результате генетической предрасположенности. В большинстве случаев существует очевидная связь между этими двумя факторами. Однако природа и степень ассоциации у разных индивидов могут варьировать. Так, исследования, проведенные на близнецах, показали, что генетические факторы обусловливают 42% относительного риска рака простаты, 35% — колоректального рака и 25% рака молочной железы. Вклад в развитие других типов рака менее значителен.

К внешним факторам, способствующим канцерогенезу, относятся бактерии, например Helicobacter pylori, вирусы, например вирус Эпштейна-Барр, вирусы папилломы человека или гепатита В и С, грибы, продуцирующие афлатоксины, и химические вещества, например бензол.

Онкогены представляют собой ДНК-последовательности, кодирующие ключевые белки, которые участвуют в канцерогенезе. Впервые их выделили из вирусов, вызывающих злокачественные опухоли у лабораторных животных. Онкогены также сверхэкспрессированы злокачественными клетками и способны кодировать факторы роста и митогенные факторы, поэтому злокачественные клетки могут стимулировать собственный рост.

Функциональные рецепторы факторов роста могут быть экспрессированы конститутивно на поверхности злокачественных клеток, тогда как другие появляются в результате индукции (часто химическими веществами, которые высвобождают сами злокачественные клетки).

Стадии апоптоза - программируемой клеточной гибели. Апоптоз включает в себя три основных стадии: сигнальную, эффекторную и деградационную. Подробнее всего на фотографии видно последнюю из них. Контраст Номарского

Механизмы пролиферации нормальных клеток связаны с антипролиферативными механизмами, что дает возможность контролировать пролиферацию по типу обратной связи. Продукты некоторых онкогенов способны подавлять пролиферацию. Мутации или повышенная экспрессия онкогенов могут изменить баланс между стимуляцией и супрессией пролиферации. При канцерогенезе баланс сдвинут в сторону пролиферации.

Пролиферация нормальных клеток также контролируется серией генов-супрессоров опухолей, действующих на клеточный цикл. Мутации или утрата таких генов-супрессоров, например р53 при синдроме Аи-Фраумени, или rb при ретинобластоме, обусловливают повышенный риск онкогенеза у индивидов и семей.

Пролиферация нормальных клеток уравновешивается клеточной гибелью. Рост популяции злокачественных клеток представляет собой результат баланса между пролиферацией и гибелью клеток. Нормальные клетки подвергаются апоптозу — процессу запрограммированной клеточной гибели старых или поврежденных клеток. Апоптоз происходит либо в результате прямого связывания с рецептором (рецептор Fas и его лиганд лимфоцитов), либо высвобождения цитохрома С в цитоплазму после разрыва мембраны митохондрий вследствие летальных внутриклеточных процессов. Существуют проапоптотические белки, такие как Bad и каспазы, действие которых уравновешивается антиапоптотическими белками, например bcl-2. Повышенная экспрессия bcl-2 может быть обусловлена экспрессией онкогенов и ассоциирована с трансформацией нормальных клеток в опухолевые.

Нарушение нормальной репликации геномной ДНК является важнейшим фактором возникновения рака

Злокачественные клетки могут размножаться лишь в том случае, когда организм утрачивает способность распознавать и репарировать мутации в геноме. Индивиды и семьи с мутациями ДНК генов репарации предрасположены к возникновению опухолей, например:

в ДНК генов, репарирующих не соответствующие друг другу пары оснований, обнаружены мутации при наследственном неполипозном раке толстой кишки;

репарация ДНК под контролем хеликаз отсутствует или дефектна в случае пигментной ксеродермы — генетического заболевания, характеризующегося дефектом репарации повреждений, вызванных ультрафиолетовым облучением. Гену-супрессору опухолей р53 принадлежит существенная роль в клеточном ответе на повреждение или мутацию ДНК. В норме р53 останавливает клеточный цикл до репликации ДНК, давая возможность репарировать повреждения; этот ген также инициирует апоптоз. Утрата нормальной функции р53 позволяет реплицироваться поврежденной ДНК и таким образом способствует выживанию аномальных клеток.

Злокачественные клетки представляют собой иммортализованные клетки

Каждая нормальная клетка организма, за исключением зародышевых клеток гонад, запрограммирована на конечное число клеточных делении до своего старения. Эта клеточная программа заключена в теломере. Теломеры расположены на концах хромосом и должны соединиться друг с другом в митозе. Они образуются и сохраняются в зародышевых и эмбриональных клетках под контролем фермента теломеразы. Этот фермент утрачивает свою функцию в течение нормального развития. В связи с этим часть теломеры теряется при каждом клеточном делении, а утрата каждой теломеры служит для клетки сигналом, возвещающим гибель. Злокачественные клетки реэкспрессируют теломеразу, что дает им возможность пролиферировать неопределенно долго. Утрата контроля нормального клеточного цикла, осуществляемого генами rb и р53, способствует возобновлению экспрессии теломеразы. До 95% злокачественных клеток экспрессирует теломеразу, делая ее потенциальной мишенью для лекарственных веществ.

Достигнув определенной стадии развития, злокачественная опухоль проникает через базальную мембрану и инвазирует соседнюю соединительную ткань

Злокачественные клетки экспрессируют коллагеназы, гепараниазы и активаторы плазминогена и продвигаются через поддерживающие ткани по пути наименьшего сопротивления.

Ангиогенез играет существенную роль в доставке питательных веществ распространяющейся опухоли, его стимулируют фактор роста фибробластов и фактор роста сосудистого эндотелия. Синтез коллагена, витронектина и фибронектина злокачественными клетками создает основу для развития клеток опухоли и способствует ее приживлению в участках метастазирования. Многие из необходимых для этого сложного процесса компонентов предоставляют сами нормальные ткани, невольно способствуя собственной гибели. Процессы инвазии и метастазирования менее важны при лейкозах и лимфомах, т.к. эти опухоли представляют собой диффузный рак крови.

Инвазия и метастазирование часто достигают значительной степени развития до появления клинических симптомов и выявления опухоли. Лекарственную терапию необходимо начать сразу же, как только макро- или микроскопически опухоль распространится за пределы места возникновения.

Квалифицированный гистологический диагноз — важный компонент терапии рака

Гистологический диагноз некоторых опухолей играет существенную роль в определении цели лечебного вмешательства — паллиативный эффект или полное излечение, например:

если неходжкинская лимфома (НХЛ) относится к гистологическому подтипу опухоли низкой степени злокачественности, она является некура-бельной, однако ее рост относительно вялотекущий. В данной ситуации применяют консервативное лечение с использованием одного препарата, а не «агрессивную» полимедикаментозную терапию;

если НХЛ принадлежит к гистологическому подтипу опухоли средней или высокой степени злокачественности, это означает быстрый летальный исход, однако опухоль может быть курабельной при использовании полимедикаментозной терапии, тогда как применение одного препарата или менее интенсивной схемы не будет иметь эффекта;

обширный, даже метастазирующий мелкоклеточный рак легкого может быть излечен с помощью полимедикаментозной терапии, однако немелкоклеточный рак легких той же стадии является некурабельным;

гистологическое определение типа острого лейкоза позволяет выявить, является ли лейкоз лимфобластным или нелимфобластным, что определяет выбор препарата и прогноз заболевания.

Определение стадии развития злокачественной опухоли основано на степени ее местной инвазии и присутствии лимфатических и гематогенных метастазов

Для каждого гистологического типа рака существует система классификации опухоли по стадиям, основанная на клинических и анатомических характеристиках. Использование биохимических, цитологических и молекулярно-биологических показателей повышает точность такой классификации, которая служит двум целям:

создание возможности сравнения пациентов и групп пациентов, позволяющего более точно оценить эффективность терапии;

деление на стадии может служить руководством для выбора соответствующего метода лечения конкретного пациента.

Для пациентов с опухолью, выявленной на ранней стадии, и благоприятным прогнозом может потребоваться менее интенсивная терапия (например, менее обширное хирургическое вмешательство и/или отказ от проведения химиотерапии). Это снижает краткосрочные патологические реакции и отдаленные побочные эффекты, которые проявляются по мере повышения эффективности терапии; все это приводит к увеличению выживаемости пациентов, особенно детей. Отдаленными последствиями применения противоопухолевых препаратов могут быть бесплодие, задержка роста и возникновение вторичных опухолей.