Новые антидепрессантыПравить
Источник:
Клиническая фармакология по Гудману и Гилману том 1.
Редактор: профессор А.Г. Гилман Изд.: Практика, 2006 год.
Механизм действия многих экспериментальных антидепрессантов по-прежнему связан с влияниями на адренергическую и серотонинергическую системы (Evrard and Harrison, 1999; Kent, 2000). В основе своей эти препараты очень сходны с трициклическими антидепрессантами и включают несколько относительно избирательных ингибиторов обратного захвата норадреналина (например, оксапротилин, левопротилин, лофепрамин, низоксетин, ребоксетин, (R)-тионизоксетин, атомоксетин и вилоксазин). По сравнению с обычными трициклическими антидепрессантами эти препараты менее кардиотоксичны, и их передозировка реже приводит к смерти.
Создание новых ингибиторов обратного захвата серотонина замедлилось, хотя показания к их применению продолжают расширяться и включают в последнее время ряд тревожных расстройств, расстройств привычек и влечений и пищевого поведения. Новейшие препараты этой группы включают Ro-15-8081, арил- и нафтилпиперидины и тиодифенилы. Тианептин оказывает сложное действие на депонирование и высвобождение серотонина и может усиливать его обратный захват in vivo. Кроме того, некоторые замещенные фенилтропановые аналоги кокаина избирательно действуют на обратный захват серотонина. В то же время по сравнению с кокаином и более ранними фенилтропанами они гораздо слабее блокируют обратный захват дофамина (Robertson, 1999). Некоторые из этих соединений прошли клинические испытания в качестве экспериментальных антидепрессантов (Leonard, 1994; Murphy etal., 1995).
Высокая эффективность смешанного ингибитора обратного захвата серотонина и норадреналина венлафаксина и более раннего препарата со сходным механизмом действия кломипрамина (см. выше) послужила стимулом для дальнейших исследований препаратов, действующих одновременно на обратный захват нескольких моноаминов (Kent, 2000). Это привело к созданию таких препаратов, как дулоксетин (LY-248686), милнаципран и ряд аналогов амфебутамона. Теоретическая основа данных исследований — воспроизведение действия трициклических антидепрессантов на транспорт моноаминов с одновременным снижением токсичности препаратов (включая М-холиноблокирующее действие и кардиотоксичность).
Препараты, усиливающие дофаминергическую передачу, изучены на удивление слабо (Murphy et al., 1995). Один из них — номифензин, смешанный ингибитор обратного захвата норадреналина и дофамина (табл. 19.2; Zahniser et al., 1999). Этот эффективный антидепрессант был снят с производства, поскольку вызывал гипертермию и синдром Гийена—Барре. Антидепрессант с психостимулирующими свойствами амфебутамон также блокирует обратный захват норадреналина и дофамина. Ряд других дофаминергических препаратов также, по-видимому, обладает антидепрессивными свойствами (Murphy etal., 1995; Mattox etal., 1986; Wells and Marken, 1989; D’Acquila et al., 1994). Препараты, блокирующие обратный захват дофамина, включают родственный трициклическим антидепрессантам аминептин, медифоксамин и ряд сильнодействующих производных пиперазина (GBR-12909 и другие). Сообщается, что стимуляторы дофаминовых рецепторов, использующиеся для лечения болезни Паркинсона — включая бромокриптин, прамипексол, лизурид и роксиндол (последние два действуют и на серотонинергическую передачу), — также могут повышать настроение (гл. 22; Murphy et al., 1995).
Один из новых подходов к облегчению адренергической передачи — использование а2-адреноблокаторов. Таким эффектом обладают новые антидепрессанты со сложным механизмом действия миансерин и миртазапин. Альфа2-адреноблокатор йохимбин по своему действию напоминает психостимуляторы. Антидепрессивные свойства других избирательных а2-адреноблокаторов, таких, как идазоксан, флупароксан, R-47243 и сетиптилин, изучены мало или не подтверждены. Центральные β-адреностимуляторы, включая кленбутерол, сальбутамол и SR-5861 1А, не обладают клинически значимой антидепрессивной активностью. Данные о применении а1-адреностимуляторов (включая адрафинил и модафинил) при депрессии противоречивы. Не исключено, что они отрицательно влияют на когнитивные функции (Leonard, 1994; Murphy et al., 1995; Amsten et al., 1999). В качестве экспериментальных антидепрессантов рассматривались также ингибиторы фосфодиэстеразы, включая ролипрам. Однако их клиническая эффективность не доказана, а нейрофармакологические свойства, за исключением способности подавлять гидролиз цАМФ, не изучены (Murphy et al., 1995).
Интерес к ингибиторам МАО сохраняется, несмотря на присущие этому классу препаратов опасные взаимодействия с другими веществами. Избирательные необратимые ингибиторы МАО А из группы пропинилиминов (например, клоргилин), способные повышать настроение, а также ингибиторы МАО В (например, селегилин), обладающие дофаминергическим, антипаркинсоническим и антидепрессивным (во всяком случае в высоких дозах, при которых избирательность, вероятно, теряется) действием, — возможные предшественники новых психотропных средств. Кроме того, некоторые обратимые ингибиторы МАО А короткого действия обладают по крайней мере умеренной антидепрессивной активностью и очень редко вызывают гипертонические кризы при взаимодействии с симпатомиметическими аминами. К ним относятся брофаромин, моклобемид, пирлиндол и толоксатон (Danish University Antidepressant Group, 1993; Leonard, 1994; Murphy etal., 1995). Описан один ингибитор МАО В короткого действия (Ro-19-6327). Экспериментальный антидепрессант минаприн, вероятно, облегчает дофаминергическую и серотонинергическую передачу; полагают, что этот эффект обусловлен слабым угнетением активности МАО A (Murphy et al., 1995). Еще один подход к совершенствованию ингибиторов МАО — создание препаратов, избирательно блокирующих МАО в ЦНС. При этом устраняются действие на печеночную МАО и усиление адренергической передачи в симпатической нервной системе. Наиболее исследованное соединение с такими свойствами — MDL-72394. Оно представляет собой неактивный предшественник, по-видимому, превращающийся в необратимый ингибитор МАО центрального действия после декарбоксилирования в ЦНС (Oxenkrug etal., 1999).
Большое количество подтипов серотониновых рецепторов дает широкие возможности для создания новых стимуляторов, частичных агонистов, блокаторов и обратных агонистов, некоторые из которых могут использоваться при аффективных и тревожных расстройствах. Сообщается, что пиндолол, одновременно блокирующий β-адренорецепторы и 5-НТ1А-ауторецепторы дендритов и тел нейронов, может ускорять или усиливать действие некоторых ингибиторов обратного захвата серотонина. В связи с этим предпринимаются попытки создать соединения, блокирующие как обратный захват серотонина, так и 5-НТ1А-рецепторы. В настоящее время уже разработано несколько таких соединений, включая производные пиндолола и нафтилпирролидин EMD-95750.
Противоположный подход — исследование 5-НТ1А-стимуляторов в качестве антидепрессантов и транквилизаторов. Действие этих препаратов может быть отчасти связано с усилением выброса норадреналина (Cohen et al., 1999). Пример частичного агониста 5-НТ1д-рецепторов с анксиолитическими свойствами — флезиноксан (Albert et al., 1999). Некоторые частичные агонисты 5-НТ1А-рецепторов изучались в качестве экспериментальных средств для лечения тревожных расстройств и легких случаев сочетания тревоги и депрессии (Dubovsky and Buzan, 1995; Murphy etal., 1995). Азапироны, химически родственные буспирону (например, гепирон, ипсапирон и залоспирон) — частичные агонисты 5-НТ1А-рецепторов, также, возможно, обладающие антидепрессивной активностью. Дополнительная возможность воздействовать на серотонинергическую передачу заключается в создании препаратов, избирательно блокирующих те подтипы 5-НТ1Д-рецепторов, которые выполняют функцию ауторецепторов. Известно несколько таких соединений, включая GR-127935 (Robertson, 1999).
Некоторые новые антидепрессанты, прежде всего нефазодон, одновременно подавляют обратный захват серотонина и блокируют 5-НТ2А-рецепторы. Этими свойствами обладают и некоторые экспериментальные соединения, например YM-35992.
5-НТ2с-рецепторы сосредоточены в лимбической системе и коре головного мозга. Предполагается, что рецепторы этого подтипа могут служить терапевтической мишенью при депрессии и тревоге (Murphy et al., 1995). Метаболит нефазодона и тразодона метахлорфенилпиперазин, а также такие соединения, как Ro-60-0175, Ro-60-0332, Org-12962 и Org-8484, служат стимуляторами или частичными агонистами 5-НТ2С-рецепторов. Норфлуоксетин также взаимодействует с этим подтипом рецепторов.
Существуют вещества, избирательно действующие на 5-НТ6-рецепторы (Ro-63-0563, SB-171046). В стадии разработки находятся соединения, избирательные в отношении 5-НТ7-рецепторов (Robertson, 1999). Однако психотропные свойства этих соединений остаются неясными. Оценка их антидепрессивных и анксиолитических свойств требует широких экспериментальных и клинических испытаний.
Вещества, действующие на аминокислотные медиаторные системы, также могут стать предшественниками новых психотропных средств. Например, некоторые аналоги прогестерона взаимодействуют с особым аллостерическим регуляторным участком рецептора ГАМКд, повышая вероятность открывания хлорных каналов. Следовательно, они могут оказывать анксиолитическое действие (Robertson, 1999; Nabeshimaand Muraoka, 1999). Соединения, взаимодействующие с глутаматными NDMA-рецепторами, в некоторых исследованиях на животных продемонстрировали действие, напоминающее действие антидепрессантов. Они включают блокатор NMDA-рецепторов дизоцилпин (МК-801) и их частичный агонист АР-7 (Murphy et al., 1995).
Еще одна возможная мишень для психотропных препаратов — рецепторы нейропептидов. Опиоиды, по-видимому, могут повышать настроение, однако исследования экспериментальных антидепрессантов, действующих на опиатные рецепторы, были ограничены (Tejedor-Real et al., 1995). Сигма-рецепторы головного мозга (Ст1, с2) первоначально были отнесены к опиатным рецепторам, однако их функция по-прежнему остается неясной. Не исключено, что они регулируют высвобождение норадреналина. Предполагается, что некоторые соединения, прежде всего игмезин (JO-1784), действуют на эти рецепторы. Такие соединения могут стать предшественниками новых антидепрессантов (Maurice et al., 1996). Блокаторы рецепторов также, вероятно, обладают антидепрессивным эффектом (Swain and Rupniak, 1999). В настоящее время разрабатываются несколько аналогов первого соединения этой группы, МК-869 (Nutt, 1998' Saria, 1999). Кроме того, некоторые нейроактивные стероиды, предположительно обладающие антидепрессивными и анксиолитическими свойствами, также, вероятно, действуют на NK1-peцeпторы (Maurice et al., 1999).
Известно, что внутри мозговое введение кортиколиберина может значительно влиять на поведение. При этому животных отмечаются признаки страха и тревоги, повышенный четверохолмный рефлекс, потеря аппетита и полового влечения, нарушения сна и, наконец, эпилептические припадки. Данные наблюдения послужили стимулом к созданию антидепрессантов и анксиолитических средств, действующих на кортиколибериновые рецепторы. Низкомолекулярные блокаторы этих рецепторов могут проникать через гематоэнцефалический барьер и устранять действие кортиколиберина. Постоянно расширяющийся список избирательных блокаторов кортиколибе-риновых CRF1-рецепторов включает CP-154526, SP-904, NB1-30545, DNP-606, DNP-695, CRA-1000 и SC-241. Некоторые из этих соединений взаимодействуют также с CRF2-peцепторами. Избирательные блокаторы CRF2-peцепторов пока не разработаны. Некоторые антагонисты CRFi-рецепторов проходят клинические испытания (Mansbach et al., 1997; McCarthy et al., 1999; Stecklerand Holsboer, 1999).
Сохраняется интерес и к природным продуктам, эффективным при тревожных расстройствах и депрессии (Wong et al., 1998). Некоторые контролируемые исследования показали, что экстракты зверобоя обладают по крайней мере умеренной антидепрессивной активностью (Philipp et al., 1999), хотя другие исследования этого не подтвердили (Shelton et al., 2001). В составе зверобоя было обнаружено не менее 10 биологически активных веществ. Из них гиперицин и гиперфорин могут блокировать обратный захват норадреналина и серотонина in vitro (Neary and Bu, 1999). Мезембрин — действующее вещество южноафриканского растения канны (Sceletiura tortuosum) — также, по-видимому, может использоваться в клинической практике (Smith et al., 1996). Другое вещество естественного происхождения — продукт метаболизма метионина S-аденозилметионин, или активный метионин, — распространенный в природе донор метальных групп. Он также продемонстрировал способность повышать настроение у человека и продается как пищевая добавка (Baldessarini, 1987). Наконец, не исключено, что экстракт дерева гинкго может улучшать состояние больных с легкой деменцией; вместе с тем он, по-видимому, неэффективен при депрессии (Lingaerde et al., 1999; Wong etal., 1998). Некоторые из вышеуказанных препаратов могут вступать в нежелательные взаимодействия с другими лекарственными средствами и не должны рассматриваться как совершенно безопасные (Fugh-Berman, 2000).