Лептин

Содержание

Лептин

Лептин - гормон голода и его роль в похудении

Пространственная структура лептина

Лептин (от др.-греч. «leptos» — тонкий) - пептидный гормон жировой ткани - адипокин. Лептин, интегрированный в систему обратной связи с гипоталамическими нейропептидами, в первую очередь с нейропептидом Y, является важным фактором, участвующим в системе регуляции энергетического баланса. Проникнув в гипоталамус, лептин через лимбическую долю и ствол мозга снижает потребность в пище.

Строение

Лептин был открыт в 1994 году как продукт ob-гена с помощью позиционного клонирования. Гормон является высокомолекулярным белком с массой 16 кДа, состоящим из 167 аминокислотных остатков.По пространственной структуре относится к группе α-спиральных белков, в которую входят также гормоны роста, пролактин, а также цитокины.

Выделяют 2 изоформы рецепторов лептина: длинный рецептор (Rb), локализующийся в головном мозге, и короткий (Ra) во всех других органах. Рецептор Rb локализуется в центре насыщения — вентромедиальном ядре гипоталамуса, а также в дугообразном, дорсомедиальном и паравентрикулярном ядрах. Связывание лептина с рецептором Rb вызывает фосфорилирование цитоплазматической тирозинкиназы JAK 2 (Janus kinase), которая, в свою очередь, фосфорилирует белки — переносчики сигнала и активаторы транскрипции STAT 3 (Signal transducer and activator of transcription)

Физиологическая роль

Лептин преимущественно секретируется адипоцитами белой жировой ткани, кроме того, источниками его синтеза являются плацента, эпителий грудных желез, скелетная мускулатура и слизистая желудка. Адипоциты выделяют лептин в кровь прямо пропорционально массе жировой ткани и состоянию питания . Факторы, определяющие уровень экспрессии лептина, приведены в таблице.

Размер адипоцита является важной детерминантой синтеза лептина: крупные жировые клетки содержат гораздо большее количество гормона, чем мелкие адипоциты. Уровень лептина в крови коррелирует с запасами жировых депо. У грызунов концентрация гормона повышается спустя несколько часов после еды, у человека — через несколько дней после периода переедания, снижение показателей у животных и человека наблюдается в течение 18-24 часов после начала голодания. Таким образом, лептин является как индикатором энергетических запасов, так и медиатором энергетического баланса.

Таблица: Регуляция экспрессии лептина (по Ashima R.S., Flier J.S., 2000)

Органы и ткани	Увеличение	Снижение
Жировая ткань	Прием пищи	Голодание
	Ожирение (кроме случаев мутации ob-гена)	Тестостерон
	Инсулин	β-адренергические агонисты
	Глюкокортикоиды	Тиазолидиндионы (in vitro)
	Острая инфекция	Тиреоидные гормоны
	Цитокины (α-ФНО, ИЛ-1, ФИЛ)	Холодовое воздействие
Плацента	Инсулин	Курение
	Глюкокортикоиды	Низкий вес новорожденного
	Гипоксия
Скелетная мускулатура	Глюкозамин
	Глюкоза
	Липиды
Желудок		Холецистокинин
		Прием пищи

Сравнение мыши с дефицитом лептина, что приводит к ожирению (слева) и здоровой мыши (справа)

Концентрация гормона после наступления половой зрелости в 2-3 раза выше у женщин, нежели у мужчин. В фертильном возрасте снижается содержание гормона у мужчин и увеличивается у женщин из-за более выраженного подавляющего воздействия андрогенов на синтез лептина, чем стимулирующего - эстрогенов. Кроме того на концентрацию лептина в крови оказывает большее содержание жировой ткани в организме у женщин, чем у мужчин.Подкожные адипоциты продуцируют в 2 раза больше гормона из расчета на клетку, чем внутриабдоминальные клетки.

Одной из первых была установлена функция лептина по его влиянию на энергетический метаболизм - прием пищи и расходование энергии, связанные с действием гормона в гипоталамусе. Со временем было установлено, что действие лептина намного разнообразнее. Кроме центральной нервной системы, он действует на поджелудочную железу, почки, иммунную и симпатическую нервную системы, оказывает влияние на ангиогенез, гематопоэз и, на рост опухолей, а также, принимает участие в процессах фетального развития, стимулирует рост костей и их плотность.

Физиологические эффекты лептина

• Снижение приема пищи

• Повышение расходования энергии

• Снижение секреции инсулина поджелудочной железой

• Повышение натрийуреза и диуреза

• Повышение активности симпатической нервной системы

• Стимуляция ангиогенеза

• Стимуляция гематопоэза

• Повышение экспрессии и действия TGFβ1

• Влияние на рост опухолей и инвазию

• Влияние на репродуктивную систему

• Стимуляция иммунной системы

• Воздействие на рост кости и ее плотность

Лептин и сердечно-сосудистая система

Лептин, высвобождаемый жировой тканью, является гормональным переносчиком сигнала от периферической жировой ткани к центральной нервной системе (ЦНС) для контроля аппетита и расходования энергии. Лептин поддерживает баланс энергии через увеличение тонуса симпатической нервной системы. Наличие рецепторов лептина во многих органах и тканях организма, кроме ЦНС, позволяет предполагать и его периферическое воздействие. Внутривенное введение лептина усиливает обмен эпинефрина и стимулирует активность симпатической нервной системы. При относительной лептинрезистентности происходит повышение активности симпатической и снижение тонуса парасимпатичекой систем, что приводит к увеличению сердечного выброса, частоты сердечных сокращений, снижению вариабельности сердечного ритма, повышению общего периферического сосудистого сопротивления .

Лептин, ожирение и лептинорезистентность

Хотя лептин рассматривается как гормон, противодействующий ожирению, при этом состоянии нередко наблюдается гиперлептинемия, как возможное следствие развития лептинорезистентности. Некоторые авторы считают, что вследствие незначительного проникновения гормона через гематоэнцефалический барьер гиперлептинемия не в состоянии эффективно передавать сигнал в ЦНС, чтобы в достаточной степени инициировать подавление обратной связи сигналов лептина. Гиперфагия и повышение уровня лептина вместе с повышением инсулина являются обычными признаками ожирения. Но в то же время лептин сам по себе является мощным ингибитором потребления пищи и предполагает снижение уровня инсулина путем подавления его секреции и более качественного расходования. Лептин не выполняет своей функции как метаболический гормон, ограничивающий избыточную прибавку в весе. Однако на самом деле он не может достигнуть этой цели при гиперлептинемии и лептинорезистентности.

Оригинальное объяснение этой проблемы предложено A. Mark и соавт. . Исследователи предложили объяснение этого феномена с позиции понятия «селективной лептинорезистентности», которое основано на сохранении симпатовозбуждающего действия лептина, несмотря на резистентность к потреблению пищи (пресыщению) и на способность гормона снижать массу тела. Если селективная лептинорезистентность имеет место у тучных людей, то лептин может способствовать избыточной симпатической активности и гипертензии, несмотря на резистентность к его метаболическому воздействию.

Лептин и почки

Основная часть дегидратации эндогенного лептина происходит в почках. Величина экскреции гормона почками не зависит от концентрации лептина в крови, артериального давления, наличия или отсутствия стеноза почечной артерии. Гормон в моче не обнаруживался вообще или определялся в следовых количествах, что позволило высказать предположение о внутриканальцевых превращениях лептина. У людей с хроническим заболеванием почек отмечается повышение уровня гормона. Так же участвует в формировании морфологических изменений с формированием гломерулосклероза у людей страдающих ожирением .

Лептин стимулирует пролиферацию эндотелиальных клеток клубочков и экспрессию TGF-p, который в свою очередь активирует механизмы, участвующие в продуцировании внеклеточного матрикса, а именно коллагена типа IV. Увеличение отложения коллагена и повреждение эндотелиальных клеток может в конечном счете привести к гломерулосклерозу, протеинурии и к ХПН .

Циркадный и ультрадианный ритмы

Для клинического использования важно отметить, что уровень лептина в сыворотке крови подвержен умеренным циркадным изменениям, пик содержания лептина приходится примерно на два часа ночи. Уровень лептина в это время на 30-100% выше, чем в утренние часы или раннее дневное время. Эти вариации, вместе с влиянием пищевого потребления необходимо учитывать при сборе образцов крови. При довольно стандартизированных условиях сбора крови, т.е. регулярном приеме пищи и сборе крови в утренние часы или ранние дневные часы, единственное измерение уровня лептина информативно. Для соответствующей интерпретации измеренных уровней лептина необходим референс-диапазон .

Клинико-лабораторнаяя диагностика

Самым распространенным методом определения уровня лептина, является иммунноферментный анализ (ИФА-метод), позволяющий обнаружить искомое вещество (лептин), благодаря добавлению меченного реагента (коньюгата), который, специфически связываясь только с этим веществом (лептин), окрашивается. Интенсивность окраски пропорциональна количеству определяемого вещества в сыворотке крови.

Референсные значения

Информация, касающаяся референсных значений показателей, а также сам состав входящих в анализ показателей может несколько отличаться в зависимости от лаборатории.

• 0-3 года: 3,2 +/- 0,4 нг/мл (мужчины); 2,6 +/- 0,4 нг/мл (женщины);

• 3 - 6 лет: 4,8 +/- 1,2 нг/мл (мужчины); 1,6 +/- 0,4 нг/мл(женщины);

• 6 - 9 лет :14,8 +/- 4,4 нг/мл (мужчины); 8,6 +/- 2,0 нг/мл(женщины);

• 9 - 12 лет: 24 +/- 4,8 нг/мл (мужчины); 13,8 +/- 3,6 нг/мл(женщины);

• 12 - 15 лет: 34 +/- 8,0 нг/мл (мужчины); 14,62 +/- 3,2 нг/мл(женщины);

• 15 - 20 лет: 32,8 +/- 5,2 нг/мл (мужчины); 16,8 +/- 10,8 нг/мл(женщины);

• 20 лет и более: 1,1 - 27,6 нг/мл(мужчины); 0,5 - 13,8 нг/мл(женщины).

Показания

Повышение значений:

• Ночью - физиологическое повышение лептинемии в среднем составляет 30%

• Ожирение.У пациентов с ожирением практически всегда уровень лептина в крови повышен многократно и в среднем составляет 35-200 нг/мл.После снижения массы тела уровень лептинемии также снижается, составляя 10-100 нг/мл. ОДНАКО: у части людей с ожирением уровень лептина не превышает нормы.

• Повышение массы тела на 10% приводит к повышению лептинемии на 300%.

• Переедание, чрезмерно жирная пища.

• Некоторые гормоны - инсулин, глюкокортикостероиды, соматотропин (гормон роста), эстроген - повышают уровень лептина и активируют его.

• Эндотоксины.

• Цитокины.

Понижение значений:

• Снижение массы тела на 10% вызывает снижение лептинемии до 53%.

• Голодание в течение 1-2 дней вызывает снижение лептинемии на 64-72%, а длительное голодание приводит к критическому снижению уровня лептина. У лиц с дефицитом массы тела (индекс массы тела менее 18,5 кг/м2) уровень лептинемии всегда низкий.

• Воздействие холода.

• Некоторые гормоны - тестостерон, гормоны щитовидной железы (дийодтиронин, трийодтиронин, тироксин), катехоламины (адреналин, артеренол) - снижают уровень лептинемии.

• Физические нагрузки.