Источник:
Клиническая фармакология по Гудману и Гилману том 3.
Редактор: профессор А.Г. Гилман Изд.: Практика, 2006 год.
Содержание
Нымаджылошин
Химические свойства
Молекула клиндамииина состоит из остатка аминокислоты (транс-L-4-я-пропилгигриновой кислоты), соединенного с серосодержащим производным октозы. Клиндамицин относится к той же группе антимикробных средств, что и линкомицин, и имеет следующую структурную формулу:
Механизм действия
Подобно хлорамфениколу и эритромицину, клиндамицин подавляет синтез белка, избирательно взаимодействуя с 505-субъединицей бактериальных рибосом. Несмотря на разное химическое строение этих препаратов, точки их приложения очень близки (рис. 47.2 и 47.3), и связывание одного из антибиотиков с мишенью препятствует связыванию другого. Поэтому хлорамфеникол, эритромицин и клиндамицин одновременно не назначают. Штаммы, устойчивые к макролидам вследствие метилирования рибосом (фермент ме-тилтрансфераза кодируется генами егm), могут быть перекрестно устойчивы к клиндамицину. Однако клиндамицин не индуцирует метилтрансферазу, поэтому перекрестная устойчивость наблюдается только в тех случаях, когда фермент конститутивный. Штаммы, устойчивые к макролидам вследствие активного выведения препаратов из клетки, к клиндамицину чувствительны, так как переносчик макролидов с клиндамицином не взаимодействует. Описана устойчивость Bacteroides fragilis к клиндамицину и эритромицину, кодируемая плазмидными генами (Tally etal., 1979). Возможно, она обусловлена метилированием рРНК, входящей в состав SOS-субъединицы рибосом (Steigbigel, 2000).
Антимикробная активность
Штамм считается чувствительным к клиндамицину, если МПК для него не превышает 0,5 мкг/мл. По своей активности in vitro в отношении чувствительных штаммов пневмококков, Streptococ-cus pyogenes и зеленящих стрептококков клиндамицин сходен с эритромицином. К клиндамицину чувствительны (МПК < 0,5 мкг/мл) не менее 90% штаммов стрептококков, включая некоторые штаммы, устойчивые к макролидам (Carroll et al., 1997; Doem et al., 1998; Wispiim,. j hoff et al., 1999). Метициллиночувствительные штаммы Staphylococcus aureus обычно чувствительны и к клиндамицину, а метициллиноустойчивые штаммы Staphylococcus aureus и коагулазаотрицательные стафилококки часто бывают устойчивы.
По сравнению с эритромицином и кларитромицином клиндамицин более активен в отношении анаэробных бактерий, особенно Bacteroides fragilis. Рост некоторых штаммов этого микроорганизма подавляется при концентрации клиндамицина менее 0,1 мкг/мл-более чем для 90% штаммов Bacteroides fragilis МПК равна 2 мкг/мл. Для других анаэробов МПК клиндамицина следующие: Bacteroides melaninogenicus — 0,1—1 мкг/мл-Fusobacterium spp. — менее 0,5 мкг/мл (хотя большинство штаммов Fusobacterium varium устойчивы); Peptostre-ptococcus spp. — менее чем от 0,1 до 0,5 мкг/мл; Peptococcusspp. — 1—100 мкг/мл (10% штаммов устойчивы); Clostridium perfringens — менее чем от 0,1 до 8 мкг/мл. От щ до 20% клостридий других видов устойчивы к клиндамицину. Actinomyces israelii и Nocardia asteroides чувствительны к нему, а почти все аэробные грамотрицательные палочки устойчивы.
Mycoplasma pneumoniae устойчива к клиндамицину, Чувствительность хламидий колеблется, и ее клиническое значение не ясно. Клиндамицин эффективен при пневмоцистной пневмонии и токсоплазменном энцефалите у экспериментальных животных. Клиндамицин проявляет активность в отношении штаммов Plasmodium falciparum и Plasmodium vivax (как чувствительных, таки устойчивых к хлорохину), но, по данным одного исследования, доля выздоровевших составила лишь 50% (Hall etal., 1975; Seabergetal., 1984). Кроме того, клиндамицин применяют при бабезиозе.
Фармакокинетика
Всасывание
При приеме внутрь клиндамицин всасывается почти полностью. После приема в дозе 150 мг максимальная сывороточная концентрация достигается через 1 ч и составляет 2—3 мкг/мл. При наличии в желудке пиши всасывание не уменьшается. Т1/2 составляет примерно 2,9 ч, поэтому при назначении каждые 6ч препарат может умеренно накапливаться в организме.
Детям внутрь препарат назначают в виде клиндамицина пальмитата. Это неактивный предшественник клиндамицина, быстро гидролизующийся in vivo. Скорость и степень всасывания клиндамицина пальмитата такие же, как и у клиндамицина. После нескольких приемов вдозе 8—16 мг/кг каждые 6 ч сывороточная концентрация клиндамицина у детей составляет 2—4 мкг/мл.
Для парентерального введения используют клиндамицина фосфат. Он тоже быстро гидролизуется in vivo с образованием активного клиндамицина. Максимальная сывороточная концентрация достигается не раньше чем через 3 ч (а у детей — не раньше чем через 1 ч) после вД инъекции и составляет примерно 6 мкг/мл при введенш в дозе 300 мг и 9 мкг/мл при введении в дозе 600 мг. Распределение. Клиндамицин проникает во многие ткани и биологические жидкости, в том числе в кости, нака пливаетси в абсцессах. Концентрация препарата в СМЖ даже при воспалении мозговых оболочек невысока, но достаточна для лечения токсоплазменного энцефалита (Gatti et al., 1998). Препарат легко проходит через плаценту. Не менее 90% клиндамицина связывается с белками плазмы (Panzer et al., 1972). Препарат накапливается в нейтрофилах и альвеолярных макрофагах.
Элиминация
В неизмененном виде выводится незначительное количество клиндамицина: около 10% с мочой и еще меньше с калом. Однако в течение 5 сут и более после прекращения парентерального введения препарат сохраняет антимикробную активность в кале, а рост чувствительных к клиндамицину микроорганизмов в содержимом толстой кишки может оставаться подавленным в течение 2 нед (Kageret al., 1981).
Клиндамицин элиминируется путем превращения в М-десметилклиндамицин и сульфоксид клиндамицина, которые выводятся с мочой и желчью. При тяжелой печеночной недостаточности во избежание накопления препарата необходимо снизить дозу.
Применение
Взрослым внутрь назначают клиндамицина гидрохлорид в дозе 150—300 мг каждые 6 ч, а при тяжелых инфекциях — 300—600 мг каждые 6 ч. У детей используют клиндамицина пальмитата гидрохлорид в дозе 8—12 мг/кг/сут в 3—4 приема (некоторые врачи рекомендуют назначать 10—30 мг/кг/сут в 6 приемов), а при тяжелых инфекциях — 13—25 мг/кг/сут. Минимальная доза для детей весом не более 10 кг составляет 37,5мг(1/2 чайной ложки клиндамицина пальмитата) каждые 8 ч.
При тяжелых инфекциях, вызванных аэробными грамположительными кокками и высокочувствительными к клиндамицину анаэробами, клиндамицин назначают в/в или в/м (в виде клиндамицина фосфата) в дозе 600— 1200 мг/сут (дозу разделяют на 2—4 введения). При особенно тяжелых инфекциях, а также в тех случаях, когда доказано или есть основания полагать, что инфекция вызвана менее чувствительными к препарату анаэробами, такими, как Bacteroides fragilis, Peptococcusspp., клостридии (кроме Clostridium perfringens), препарат назначают в дозе 1200—2400 мг/сут. Максимальная суточная доза при в/в введении — 4800 мг. Детям клиндамицина фосфат назначают в дозе 10—40 мг/кг/сут; суточную дозу разделяют на 3—4 введения. При тяжелых инфекциях минимальная суточная доза составляет 300 мг вне зависимости от веса.
Клиндамицин эффективен при многих инфекциях, вызванных грамположительными кокками, но из-за частого развития поноса и псевдомембранозного колита этот препарат применяют только в случаях, если он имеет неоспоримые преимущества перед другими антибиотиками. Клиндамицин играет важную роль в терапии анаэробных инфекций, особенно вызванных Bacteroides fragilis. В сочетании с аминогликозидами его с успехом применяют при инфекциях, обусловленных попаданием в брюшную полость содержимого толстой кишки (абсцессах брюшной полости, тазовых абсцессах, перитоните). Однако другие препараты, активные в отношении анаэробов, такие, как метронидазол, хлорамфеникол, цефокситин, цефметазол, цефотетан, цефтизоксим, цефотаксим, имипенем, комбинированные препараты пенициллинов с ингибиторами бета-лактамаз (тикарциллин/клавуланат, амоксициллин/клавуланат, пиперациллин/тазобактам, ампициллин/сульбактам), по эффективности не уступают клиндамицину (Bartlett et al., 1981; DiPiro, 1995). Поскольку клиндамицин плохо проникает в СМЖ,при бактериальных абсцессах головного мозга предпочтение отдают метронидазолу в сочетании с пенициллинами или цефалоспоринами третьего поколения.
В одном рандомизированном проспективном испытании было показано, что при абсцессе легкого клиндамицин в дозе 600 мг в/в каждые 8 ч эффективнее бензилпенициллина в дозе 1 млн ед в/в каждые 4 ч (Levison et al., 1983). Хотя эти данные все еще остаются предметом споров (Bartlett, 1993), клиндамицин уже вытеснил пенициллины и стал препаратом выбора при абсцессе легкого и других анаэробных инфекциях легких и плевры.
Клиндамицин (600—1200 мг в/в каждые 6 ч) в сочетании с пириметамином (насыщающая доза — 200 мг внутрь, поддерживающая — 75 мг/сут внутрь) и фолина-том кальция (10 мг/сут) применяют при токсоплазменном энцефалите у больных СПИДом (Dannemann et al., 1992; Katlama et al., 1996). Кроме того, клиндамицин в сочетании с примахином (15 мг 1 раз в сутки) эффективен при умеренно тяжелом течении пневмоцистной пневмонии у больных СПИДом (Black et al., 1994; Toma et al., 1993). Доза препарата составляет 600 мг в/в каждые 6 ч, в более легких случаях можно назначать 300—450 мг внутрь каждые 6 ч.
Клиндамицин является препаратом выбора при обыкновенных угрях и бактериальном вагинозе, назначают внутрь (наиболее эффективно при акне) или местно (раствор, гель, лосьон, вагинальный крем).
Побочные эффекты
По разным данным, частота поноса при лечении клиндамицином колеблется от 2 до 20%, а частота псевдомембранозного колита — от 0,01 до 10% (Rifkin et al., 1977). Псевдомембранозный колит вызывается токсином Clostridium difficile: наблюдаются боль в животе, понос, лихорадка, кал с примесью слизи и крови. При ректороманоскопии на слизистой ободочной кишки обнаруживают желтые бляшки. Псевдомембранозный колит может привести к смерти. Отмена клиндамицина и назначение метронидазола внутрь или в/в обычно приводят к излечению, но возможны рецидивы. Лекарственные средства, подавляющие перистальтику кишечника (например, опиоиды), утяжеляют течение болезни и увеличивают ее продолжительность. Частота псевдомембранозного колита точно не установлена. Во всяком случае, прежде чем назначать клиндамицин (как и любой другой антибиотик), нужно тщательно взвесить пользу и риск лечения.
Примерно у 10% больных, получающих клиндамицин, появляется сыпь (у ВИЧ-инфицированных она, по-видимому, возникает чаще). Изредка возникают полиморфная экссудативная эритема (в том числе синдром Стивенса-Джонсона), обратимое повышение активности аминотрансфераз, нейтропения, тромбоцитопения и анафилактоидные реакции. При в/в введении в месте венепункции может развиться тромбофлебит. Клиндамицин нарушает нервно-мышечное проведение и при совместном назначении усиливает действие блокаторов нервно-мышечного проведения (Fogdall and Miller, 1974).