Лечение бессонницы (препараты)

Источник:
Клиническая фармакология по Гудману и Гилману том 1.
Редактор: профессор А.Г. Гилман Изд.: Практика, 2006 год.

Содержание

Лечение бессонницы

Бессонница — одна из наиболее частых жалоб на приеме у врача общей практики. Успех лечения бессонницы зависит от правильного диагноза. Существует множество снотворных препаратов. Идеальное средство от бессонницы должно вызывать сон с нормальной, а не искусственно измененной структурой, не оказывать последействия в виде рикошетной тревожности или остаточной сонливости, не взаимодействовать с другими препаратами, не вызывать зависимости и синдрома отмены при длительном приеме. Этими свойствами обладает регулярная умеренная физическая нагрузка, но часто ее оказывается недостаточно; кроме того, она бывает невозможна при болезнях сердца и легких. Впрочем, нередко даже небольшая нагрузка помогает вызвать сон. Хотя значение сна до конца не известно, он способствует нормальной дневной активности, и применять снотворные нужно так, чтобы не нарушать ее.

Два основных спорных вопроса в лечении бессонницы — показания к медикаментозному лечению и выбор препарата короткого или длительного действия. В 1990-х гг. бензодиазепины стали назначать реже. Английские врачи прибегают к ним с осторожностью, как при тревожности, так и при бессоннице (Livingston, 1994). Впрочем, эта тенденция может отражать скорее сообщения средств массовой информации об их побочных эффектах, чем научные данные, и в итоге некоторые больные, нуждающиеся в снотворных, их не получают (Walsh and Engelhardt, 1992). В этом отношении интересна работа, показавшая, что врачи считают необходимым назначать бензодиазепины намного реже, чем делают это на практике (Yeo et al., 1994). Побочные эффекты снотворных следует соотносить с последствиями хронической бессонницы, включая четырехкратное увеличение числа несчастных случаев (Balter, 1992).

Традиционно недостаточно внимания уделяется поиску причин бессонницы и ее немедикаментозному лечению. Между тем наряду с назначением снотворных следует уделить внимание устранимым причинам бессонницы, надлежащей гигиене сна, устранить боязнь бессонницы при отхождении ко сну, научить больного так настраивать биологические часы, чтобы в нужное время возникала сонливость, и отговорить его от употребления алкоголя и безрецептурных снотворных средств (Nino-Murcia, 1992).

Классификация

Выделяют 3 вида бессонницы (National Institute of Mental Health Consensus Development Conference, 1984).

• Преходящая бессонница длится до 3 сут и обычно связана с кратковременной стрессовой ситуацией. Бывает достаточно соблюдения гигиены сна; если назначаются снотворные, то в минимальной дозе и лишь на 2—3 ночи. Однако назначение бензодиазепинов перед важными событиями (например, экзаменами) может снижать работоспособность (James and Savage, 1984).

• Кратковременная бессонница длится от 3 сут до 3 нед и бывает вызвана такими стрессами, как болезнь, семейные или служебные неприятности. Лечение также следует начать с гигиены сна. Можно назначить снотворное на 7—10 сут (лучше прерывистым курсом, с пропусками на 1 ночь после 1—2 ночей с хорошим сном).

• Хроническая бессонница длится более 3 нед и может быть не связана со стрессом. Таким больным показано более углубленное обследование, но сомнография обычно не требуется.

Бессонница при психических расстройствах часто проходит на фоне лечения основного заболевания. Так, при депрессивных приступах с бессонницей даже ингибиторы обратного захвата серотонина обычно улучшают сон, несмотря на то что бессонница относится к их побочным эффектам. Если эти препараты уменьшили депрессию, но вызвали стойкую бессонницу (как побочное действие), добавление небольших доз тразодона на ночь способно улучшить сон, а также усилить основной эффект (Nierenberg et al., 1994). Однако у таких больных возможны приапизм, ортостатическая гипотония и аритмии.

Успешное лечение тревожных расстройств часто устраняет сопутствующую бессонницу. Таким больным все реже назначают транквилизаторы, так как накапливаются данные об эффективности других препаратов, например бета-адреноблокаторов при тревожности перед публичными выступлениями и ингибиторов обратного захвата серотонина при неврозе навязчивых состояний и, возможно, неврозе тревоги. Выраженную бессонницу при острых психозах (шизофрении и мании) обычно устраняют нейролептики. В этих случаях часто добавляют бензодиазепины, чтобы уменьшить возбуждение; кроме того, они улучшают сон.

Бессонница при других хронических болезнях (сердечной недостаточности, бронхиальной астме, ХОЗЛ) также часто уменьшается на фоне лечения основного заболевания.

Адекватное обезболивание при хронической боли, в том числе у онкологических больных, устраняет как боль, так и бессонницу, делая назначение снотворных излишним.

Многие больные просто не соблюдают гигиену сна, и им часто помогает ограничение приема кофе, отказ от алкоголя, физическая нагрузка и регулярное чередование сна и бодрствования. Рефлекторную бессонницу следует заподозрить в отсутствие психических и других заболеваний и при неэффективности мероприятий по гигиене сна. У таких больных спальня ассоциируется с дневной активностью, а не со сном; им рекомендуют использовать спальню только для половых сношений и сна, проводя остальное время (в том числе досуг — даже читать и смотреть телевизор) вне спальни.

Неправильное восприятие сна

Некоторые больные жалуются на плохой сон, но сомнография не выявляет у них признаков бессонницы; лечить их непросто.

Некоторым людям достаточно короткого сна вместо обычных 7—8 ч. Если их не беспокоят сонливость, плохое настроение и снижение работоспособности, лечение не требуется.

Иногда за снотворными обращаются больные с апноэ во сне, которые по утрам не чувствуют себя отдохнувшими. Однако снотворные им обычно противопоказаны, необходима сомнография для уточнения диагноза и выработки лечебной тактики. Хроническая бессонница. Для всех таких больных важно немедикаментозное лечение, в том числе обучение гигиене сна, физическая нагрузка (по возможности), методы релаксации и поведенческая психотерапия — ограничение сна и обусловливание. Ограничение сна включает ведение дневника, где больной отмечает время, проведенное в постели, после чего сокращает его на 30—60 мин. Это создает небольшой дефицит сна и облегчает засыпание. В случае обусловливания больному рекомендуют ложиться в постель только при ощущении сонливости и использовать спальню только для половых сношений и сна; если сон не наступил через 15—20 мин, вставать и выходить из спальни, возвращаясь только при появлении сонливости; вставать в одно и то же время независимо от того, удалось ли выспаться, и не спать днем. Эти меры лучше всего помогают ускорить засыпание и уменьшить число пробуждений (Morin et al., 1994).

Применение снотворных ограничивают их побочные эффекты. Медикаментозное лечение хронической бессонницы осложнено по ряду причин. Длительный прием снотворных снижает их эффективность и вызывает рикошетный эффект при отмене. Почти все препараты меня ют структуру сна. Барбитураты укорачивают быстрый сон, бензодиазепины — глубокий медленный сон и, в меньшей степени, быстрый сон. Значение этих сдвигов до сих пор не ясно, но складывается впечатление, что глубокий медленный сон особенно важен для восстановления организма. Быстрый сон может способствовать закреплению информации. Укорочением глубокого медленного сна под действием бензодиазепинов может объясняться ослабление их эффекта при длительном приеме, а также устранение ночных страхов, возникающих при пробуждении в этот период сна.

Бензодиазепины вызывают когнитивные нарушения. Препараты длительного действия вызывают оглушенность на следующий день (что увеличивает риск падений), препараты короткого действия — рикошетную тревожность. В то же время ощущение спокойного сна бывает обусловлено их амнестическим эффектом. Есть данные, что триазолам вызывает когнитивные изменения, сглаживая субъективные различия между сном и бодрствованием (Mendelson, 1993). По-видимому, он чаще ведет к антероградной амнезии. Дневной сон улучшает работоспособность, нарушенную алкоголем или дифенгидрамином, но не триазоламом (Roehrs et al., 1993).

Бензодиазепины усугубляют апноэ во вне. По общему мнению, при апноэ во сне, особенно обструктивных, снотворные противопоказаны, так как они снижают тонус мышц верхних дыхательных путей, в то же время подавляя вентиляторную реакцию на гипоксию (Robinson and Zwillich, 1989).

Важно помнить, что при гиперсомнии даже длительный сон иногда не приносит освежения, и такие больные иногда прибегают к снотворным.

Бессонница у пожилых

Пожилые, как и дети, в отличие от людей молодого и среднего возраста, кроме ночи спят еще один или несколько раз днем. Необходимое время сна определить при этом сложнее. У людей, регулярно спящих днем, время ночного сна укорочено независимо от возраста, но дневной сонливости они не ощущают. Такой режим напоминает сиесту (полуденный отдых у южных народов) и, по-видимому, важен для адаптации.

У пожилых за счет уменьшения содержания воды, увеличения содержания жира и снижения функции почек возрастает Т1/2 бензодиазепинов. Дозы, в течение 1 -й недели дающие хороший сон без последействия, к 3-й неделе могут вызывать амнезию и дневную сонливость за счет накопления препаратов, особенно с высоким Т1/2. Например, диазепам весьма липофилен, а его метаболиты выводятся почками; за счет накопления жира и снижения СКФ его Т|/2 у лиц 80 лет может быть в 4 раза больше, чем у лиц 20 лет.

Пожилые люди, ведущие полноценную жизнь и почти не чувствующие дневной сонливости, могут жаловаться на бессонницу, так как спят меньше, чем в молодости. Неоправданное назначение снотворных в таких случаях чревато когнитивными нарушениями и снижением качества жизни.

Отмена бензодиазепинов у пожилого больного, долгое время получавшего их по поводу тревожности или бессонницы, — длительный и сложный процесс. Иногда лучше продолжить прием препарата, внимательно следя за его последействием.

Отмена снотворных

Большие сложности представляет ведение больных, получавших снотворные многие месяцы и годы (Fleming, 1993). После регулярного приема бензодиазепинов на протяжении более 2 нед их можно отменять лишь постепенно. Иногда при лечении препаратами короткого действия удобнее вначале перейти на препарат длительного действия, а потом снижать его дозу. В одном исследовании 9 больных получали бензодиазепины, далее их заменяли на зопиклон и после 1 мес лечения его сразу отменяли; на фоне зопиклона отмечалось улучшение сна, а его отмена не сопровождалась абстинентным синдромом (Shapiro et al., 1993).

При использовании препаратов длительного действия синдром отмены бывает отсроченным, и больного надо предупреждать о его проявлениях.

Рекомендации по назначению снотворных. Стимуляторы бензодиазепиновых рецепторов — бензодиазепины и их новые аналоги золпидем, зопиклон и залеплон — имеют явные преимущества перед барбитуратами: у них шире терапевтический диапазон, ниже риск злоупотребления, они менее опасны при передозировке и меньше влияют на структуру сна. Препараты короткого действия предпочтительны у работающих людей при нарушенном засыпании в отсутствие выраженной тревожности в течение дня. Такие препараты подходят и пожилым, так как на их фоне невелик риск падений и угнетения дыхания. Однако врач и больной должны понимать, что эти препараты, особенно в высоких дозах, могут вызвать раннее пробуждение и усиление тревожности в течение дня, возможны и эпизоды амнезии.

Бензодиазепины длительного действия предпочтительнее при выраженной тревожности, когда допустимо последействие в виде сонливости, но усиление тревожности в течение дня ухудшило бы состояние. Эти препараты подходят и больным с депрессией, так как бензодиазепины короткого действия могут усиливать склонность крайнему пробуждению. В тоже время препараты длительного действия способны вызывать когнитивные расстройства — в виде последействия или отсроченные (за счет накопления препарата после 2—4 нед лечения).

Барбитураты, глутетимид, мепробамат и другие препараты назначать при бессоннице не следует. Они часто вызывают зависимость и весьма опасны при передозировке.

Перспективы

Понимание молекулярной структуры подтипов возбуждающих глутаматных рецепторов и тормозных ГАМК-рецепторов, состоящих из различных субъединиц, позволит экспрессировать гены соответствующих субъединиц в клеточных культурах и по действию на них отбирать избирательные лиганды с желаемым действием и минимальными побочными эффектами. Но прогресс в лечении бессонницы будет основан как на поиске новых препаратов с улучшенной фармакокинетикой и фармакодинамикой, так и на продуманном использовании немедикаментозных методов, включая поведенческую психотерапию, гигиену сна и физическую нагрузку.

Литература

• Amin, J., and Weiss, D.S. GABAa receptor needs two homologous domains of the p-subunit for activation by GABA but not by pentobarbital. Nature, 1993, 366:565—569.
• Balter, M.B., and Uhlenhuth, E.H. New epidemiologic findings about insomnia and its treatment. J. Clin. Psychiatry, 1992, 53(suppl):34—39.
• Beckstead, M.J., Weiner, J.L., Eger, E.I. II, Gong, D.H.,and Mihic, S.J. Glycine and gamma-aminobutyric acid(A) receptor function is enhanced by inhaled drags of abuse. Mol. Pharmacol., 2000, 57:1199—1205.
• Cavallaro, R., Regazzetti, M.G., Covelli, G., and Smeraldi, E. Tolerance and withdrawal with zoldipem. Lancet, 1993, 342:374—375.
• DeLorey, T.M., and Olsen, R.W. y-Aminobutyric acidA receptor structure and function. J. Biol. Chem, 1992, 267:16747—16750.
• Dresser, G.K., Spence, J.D., and Bailey, D.G. Pharmacokinetic-pharmacodynamic consequences and clinical relevance of cytochrome P450 3A4 inhibition. Clin. Pharmacokinet., 2000, 38:41—57.
• Dujardin, K., Guieu, J.D., Leconte-Lambert, C., Leconte, P., Borde-ries, P., and de La Giclais, B. Comparison of the effects of zolpidem and flunitrazepam on sleep structure and daytime cognitive functions. A study of untreated insomniacs. Pharmacopsychiatry, 1998, 31:14—18.
• Fleming, J.A. The difficult to treat insomniac patient. J. Psychosom. Res., 1993,37(suppl 1):45—54.
• Ffrench-Mullen, J.M., Barker, J.L., and Rogawski, M.A. Calcium current block by (—)-pentobarbital, phenobarbital, and CHEB but not ^-pentobarbital in acutely isolated hippocampal CA1 neurons: comparison with effects on GABA-activated Cl- current. J. Neurosci., 1993,13:3211 —3221.
• Frenkel, C., Duch, D.S., and Urban, B.W. Molecular actions of pentobarbital isomers on sodium channels from human brain cortex. Anesthesiology, 1990,72:640-649.
• Griffiths, R.R., Sannerud, C.A., Ator, N.A., and Brady, J.V. Zolpidem behavioral pharmacology in baboons: self-injection, discrimination, tolerance and withdrawal. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1992, 260:1199—1208.
• Guglielminotti, J., Maury, E., Alzieu, М., Delhotal Landes, B., Becque-mont, L., Guidet, B., and Offenstadt, G. Prolonged sedation requiring mechanical ventilation and continuous flumazenil infusion after routine doses of clorazepam for alcohol withdrawal syndrome. Intens. Care Med., 1999,25:1435-1436.