Средства, действующие на вегетативные ганглии

Источник:
Клиническая фармакология по Гудману и Гилману том 1.
Редактор: профессор А.Г. Гилман Изд.: Практика, 2006 год.

Уже давно известно, что передача возбуждения в вегетативных ганглиях — это гораздо более сложный процесс, чем предполагает классическая схема с одним медиатором и одним рецептором. В микроэлектродных исследованиях показано, что раздражение преганглионарных волокон может вызвать в постганглионарных нейронах по меньшей мере 4 вида потенциалов (Eccles and Libet, 1961; Weight etal., 1979) (рис. 9.4). Первым возникает типичный быстрый деполяризующий потенциал — ВПСП (ранний ВПСП). Этот потенциал вызывается действием ацетилхолина на N-холинорецепторы и поэтому устраняется ганглиоблокаторами — триметафана камсилатом, гексаметонием. ВПСП обусловлен входом Na+ и, возможно, Са2+ через каналы, связанные с нейрональными N-холинорецепторами. В вегетативных ганглиях обнаружены многие субъединицы этих рецепторов (а3, а5, а7, р2, р4) или их мРНК, но преобладают субъединицы а3 и р2.

Когда ВПСП превышает критический уровень, в постганглионарном нейроне возникает потенциал действия. В симпатических ганглиях млекопитающих in vivo для этого необходима суммация ВПСП, возникающих под разными пресинаптическими окончаниями. На постганглионарных нейронах нет таких четко отграниченных структур с высокой плотностью N-холинорецепторов, как двигательные концевые пластинки, — эти рецепторы разбросаны по всему телу и дендритам нейрона.

Ионофоретическая аппликация ацетилхолина на постганглионарные нейроны вызывает деполяризацию с латентным периодом около 1 мс и длительностью примерно 10—50 мс (Ascher et al., 1979). Измерение проводимостей одиночных каналов показало, что свойства связанных с N-холинорецепторами каналов в вегетативных ганглиях и нервно-мышечных синапсах одинаковы.

Остальные 3 вида потенциалов — медленные потенциалы — возникают после ВПСП и не устраняются ганглиоблокаторами. К ним относятся медленный ТПСП, медленный ВПСП и поздний медленный ВПСП. Медленный ВПСП обусловлен активацией M1-холинорецепторов и устраняется атропином и М1-холиноблокаторами (гл. 7). Его латентность существенно выше, чем у ВПСП, а длительность достигает 30—60 с. Поздний медленный ВПСП длится несколько минут; он обусловлен действием пептидов, выделяемых постсинаптическими окончаниями, а в некоторых ганглиях — вставочными нейронами (Dun, 1983). Пептиды могут высвобождаться из тех же пресинаптических окончаний, что и ацетилхолин, однако они медленнее инактивируются и поэтому могут действовать на отдаленные рецепторы. Медленный ВПСП обусловлен снижением калиевой проницаемости (Weight et al., 1979). Возникающий при этом ток (М-ток) играет роль в регуляции чувствительности пост ганглионарного нейрона к частой синаптической бомбаранровке (Adams et al., 1982).

Медленный ТПСП, как и медленный ВПСП, не устраняется ганглиоблокаторами. Имеется множество электрофизиологических и морфологических данных о том, что в развитии зтого потенциала участвуют катехоламины. Дофамин и норадреналин вызывают гиперполяризацию постганглионарных нейронов, и эта гиперполяризация, как и сам медленный ТПСП, устраняется а-адреноблокаторами. Кроме того, медленный ТПСП в большинстве вегетативных ганглиев подавляется атропином Это может свидетельствовать о том, что высвобождаемый пресинаптическими окончаниями ацетилхолин действует на М-холинорецепторы вставочных катехоламинергических нейронов вызывая выброс из них дофамина или норадреналина; последние, в свою очередь, влияют на посгганглионарные нейроны вызывая медленный ТПСП (Ecclesand Libet, 1961). М-холинорецепторы этих вставочных катехоламинергических нейронов по крайней мере в некоторых ганглиях, относятся к М2-холинорецепторам (гл. 7). В гистохимических работах показано, что в вегетативных ганглиях действительно имеются содержащие катехоламины структуры. К ним относятся так называемые малые интенсивно флюоресцирующие клетки (МИФ-клетки), содержащие дофамин или норадреналин, и адренергические нервные окончания. Механизм возникновения медленного ТПСП под влиянием высвобождающихся из МИФ-клеток катехоламинов изучен недостаточно (Eranko et al., 1980).

Значение медленных потенциалов и даже их медиаторная природа в разных ганглиях (в частности, в симпатических и парасимпатических ганглиях) различны. Методами иммунофлюоресценции в вегетативных ганглиях обнаружено множество пептидов, в том числе гонадолиберин, вещество Р, ангиотензил кальцитониноподобный пептид, ВИП, нейропептид Y и энкефалины. Эти пептиды, по-видимому, содержатся в телах и отростках нейронов и МИФ-клетках, высвобождаются в ответна раздражение нервов и отвечают за возникновение позднего медленного ВПСП (Dun, 1983; Elfvin et al., 1993). На проведениев вегетативных ганглиях влияют и другие медиаторы, в частности серотонин и ГАМК. Действие их изучено недостаточно, но. по-видимому, они влияют на поздний медленный ВПСП и тормозят М-ток (см. выше). Следует подчеркнуть, что все медленные потенциалы играют в передаче в вегетативных ганглиях тешь модулирующую роль; ни М-холиноблокаторы, ни а-адреноблокаторы, в отличие от ганглиоблокаторов, не могут полностью подавить эту передачу.

Рисунок 9.4. Строение вегетативного ганглия и потенциалы, регистрируемые в постган гл ионарном нейроне при раздражении пре-ганглионарного окончания. Если ВПСП превышает критический уровень, то возникает потенциал действия. Вслед за ним можно зарегистрировать медленный ТПСП, медленный ВПСП и поздний медленный ВПСП. Внекоторых ганглиях медленный ТПСП и медленный ВПСП не возникают. Все эти медленные потенциалы не приводят к развитию потенциала действия, а изменяют вероятность его возникновения (то есть возбудимость мембраны постганглионарного нейрона). В развитии медленных потенциалов, видимо, принимают участие дополнительные структуры вегетативных ганглиев — вставочные нейроны, малые интенсивно флюоресцирующие клетки (МИФ-клетки), чувствительные окончания. На дендритах и телах постганглионарных нейронов и других клеток вегетативных ганглиев найдены разнообразные холино- и адренорецепторы, а также рецепторы пептидных и аминокислотных медиаторов. Преганглионарные окончания высвобождают ацетилхолин и пептиды; вставочные нейроны и МИФ-клетки катехоламины, аминокислоты и пептиды; чувствительные окончания — пептиды. ВПСП обусловлен стимуляцией N-холинорецепторов, медленный ТПСП — стимуляцией М2-холинорецепторов с последующим высвобождением катехоламинов, медленный ВПСП — стимуляцией М|-холинорецепторов, а поздний медленный ВПСП — стимуляцией рецепторов различных пептидов. Подробнее см. в тексте. МП — мембранный потенциал, П — рецепторы пептидов, ПД — потенциал действия. Weight et al., 1979; Jan and Jan, 1983; Elfvin et al., 1993.

Средства, стимулирующие холинорецепторы вегетативных ганглиев, можно разделить на 2 группы. Первая — это N-холиностимуляторы, включая никотин. Они действуют быстро, вызывают типичный ранний ВПСП, а их эффект устраняется ганглиоблокаторами. Вторая группа включает М-холиностимуляторы (мускарин, McN-A-343, метахолин). Они оказывают на ганглии возбуждающее действие, вызывают потенциал, сходный с медленным ВПСП, и их эффект устраняется М-холиноблокаторами.

Ганглиоблокаторы (блокаторы постганглионарных N-холинорецепторов) также делятся на 2 группы. К первой относятся средства, вначале стимулирующие N-холинорецепторы, а затем вызывающие блокаду проведения вследствие стойкой деполяризации. К ним относится, например, никотин (при длительном введении никотина развивается постоянное подавление ганглионарной передачи из-за десенситизации N-холинорецепторов) (Voile, 1980). Препараты второй группы (типичные представители — гексаметоний и триметафана камсилат) не стимулируют N-холинорецепторы и сами по себе не вызывают никаких изменений мембранного потенциала постганглионарных нейронов. Они подавляют ганглионарную передачу либо путем конкуренции с ацетилхолином за N-холинорецепторы, либо путем блокирования связанных с этими рецепторами каналов. Первый механизм (подобный действию недеполяризующих миорелаксантов) характерен для триметафана камсилата. Гексаметоний же, по-видимому, блокирует связанные с N-холинорецепторами каналы после их открывания, укорачивая тем самым ток через канал (Gurney and Rang, 1984). Как бы то ни было, действие этих веществ приводит к подавлению ВПСП и ганглионарной передачи.