Ретиноиды
Источник:
Клиническая фармакология по Гудману и Гилману, том 4.
Редактор: профессор А.Г. Гилман Изд.: Практика, 2006 год.
К ретиноидам относятся обладающие активностью витамина А природные соединения, а также синтетические аналоги ретинола (гл. 64). Витамин А выполняет в организме много важных функций: он необходим для работы сетчатки, остеогенеза, иммунных реакций, пролиферации и дифференцировки клеток; кроме того, он препятствует развитию злокачественных новообразований (Chandraratna, 1998). Способность витамина А влиять на дифференцировку эпителиальных клеток пытались использовать для лечения кожных болезней, недовольно быстро отказались от этой идеи из-за побочных [эффектов. Лишь с появлением синтетических ретиноидов были созданы препараты, оказывающие специфическое действие и дающие мало побочных эффектов. Столь существенных перемен в фармакодинамике удалось достичь путем незначительных изменений молекулярной структуры (рис. 65.2). К первому поколению ретиноидов относятся ретинол, третиноин (полностью транс-ретиноевая кислота), изотретиноин (13-цис-ретиноевая кислота) и алитретиноин (9-цис-ретиноевая кислота). Второе поколение составляют этретинат и его активный метаболит ацитретин, полученные путем изменений в циклической концевой группе ретинола Ретиноиды третьего поколения характеризуются дальнейшими структурными изменениями и называются аротиноидами. К ним относятся тазаротен и бексаротен. Производное нафтойной кислоты адапален подействию сходен с ретиноидами, но по структуре не соот ветствует ни одному из трех поколений ретиноидов.
Прежде чем говорить о роли ретиноидов в регуляции клеточной пролиферации и дифференцировки, необходимо остановиться на ретиноидных рецепторах. Среди них выделяют два семейства. Ретиноидные RAR-рецепторы принадлежат к тому же суперсемейству лиганд-чувствительных регуляторов транскрнл ним, что и рецепторы стероидных и тиреоидных гормонов. Различают RARa-, RAR0- и RARy-рецепторы. Второе семейство -ретиноидные RXR-рецепторы — тоже состоит из RXRa-, RXR0-и RXRy-рецепторов. В коже человека присутствуют в основном ретиноидные RARa- и RARy-рецепторы.
Ретиноиды влияют на экспрессию генов через внутриклеточные рецепторы. Ретиноиды (лиганды) связываются с факторами транскрипции (внутриклеточными рецепторами), после чего комплекс лиганд—рецептор присоединяется к промотору соответствующего гена (Saurat, 1999). Кодируемые этим геном белки оказывают как желательные (терапевтические), так и нежелательные (побочные) эффекты (Shroot, 1998).
От молекулярной структуры ретиноида зависит, с какими рецепторами он свяжется и, следовательно, какое фармакологическое действие окажет. Основу молекулы любого ретиноида составляют циклическая концевая группа, палиеновая боковая цепь и полярная концевая группа. Путем изменений боковой цепи и концевых групп были созданы несколько поколений ретиноидов. Первые два поколения благодаря гибкости молекул, которую обеспечивает чередование одинарных и двойных связей, способны связываться с несколькими типами рецепторов. Эта относительная неспецифичность в отношении рецепторов увеличивает число побочных эффектов. Ретиноиды третьего поколения отличаются гораздо меньшей гибкостью молекул и меньшим разнообразием связываемых рецепторов (Chandraratna, 1998).
Рисунок 65.2. Три поколения ретиноидов. Основные структурные изменения в каждом из поколений препаратов выделены полужирным.
Острое отравление ретиноидами протекает подобно гипервитаминозу А. Основные побочные эффекты ретиноидов включают сухость кожи, носовые кровотечения вследствие сухости слизистых, конъюнктивит и выпадение волос. Реже наблюдаются боли в мышцах, костях и суставах, внутричерепная гипертензия и эмоциональные расстройства. При приеме внутрь ретиноиды оказывают выраженное тератогенное действие, вызывая у плода тяжелые пороки развития. Системное применение ретиноидов у женшин детородного возраста должно быть предельноосторожным.
Ретиноиды широко используются в дерматологии. Они эффективны при воспалительных заболеваниях и злокачественных новообразованиях кожи, нарушениях пролиферации и дифференцировки кератиноцитов, солнечной геродермии и многих других заболеваниях. Применение ретиноидов при некоторых кожных болезнях, в частности при псориазе и обыкновенных угрях, обсуждается ниже.
Болезни кожи, поддающиеся лечению ретиноидами
|
Заболевание |
Ретиноид |
|
Болезни сальных и потовых желез | |
|
Абсцедируюшие угри |
Изотретинонн |
|
Папулезные угри |
Изотретиноин, тазаротен, третиноин. адапален |
|
Фолликулит, вызванный грамотрицательными бактериями |
Изотретинонн |
|
Гидраденит |
Изотретнноин |
|
Нарушения пролиферации и дифференцировки кератиноцитов | |
|
Ихтиозы |
Изотретинонн, ацитретин, третиноин |
|
Болезнь Дарье |
Изотретиноин, ацитретин |
|
Болезнь Девержи |
Изотретиноин, ацитретин |
|
Эритрокератодермия изменчивая фигурная |
Изотретиноин, ацитретин |
|
Злокачественные новообразования | |
|
Базальноклеточный рак |
Изотретинонн, ацитретин |
|
Плоскоклеточный рак |
Изотретинонн, ацитретин |
|
Кератоакантома |
Изотретнноин, ацитретин |
|
Грибовидный микоз |
Изотретнноин, ацитретин, бексаротен |
|
Саркома Калоши |
Алитретиноин |
|
Предраковые заболевания | |
|
Солнечный кератоз |
Третиноин, ацитретин |
|
Диспластическнй невус |
Третиноин |
|
Лейкоплакия |
Изотретинонн, ацитретин |
|
Псориаз | |
|
Обычный |
Ацитретин, тазаротен |
|
Генерализованный пустулезный |
Ацитретин, изотретинонн |
|
Ладонно-подошвенный пустулезный |
Ацитретин |
|
Псориатическая эритродермия |
Ацитретин |
|
Псориатическнй артрит |
Ацитретин |
|
Солнечная геродермия |
Третиноин |
|
Прочие Дискоидная красная волчанка, склеромикседема Арндта— Готтрона, бородавчатый эпидермальный невус, субкорнеальный пустулезный дерматоз, синдром Рейтера, бородавки, красный плоский лишай, acanthosis nigricans, саркоидоз, болезнь Гровера, порокератоз |