Силовые тренировки и иммунитет

Источник:
Эндокриная система, спорт и двигательная активность.
Перевод с англ./под ред. У.Дж. Кремера и А.Д. Рогола. - Э64
Издательство: Олимп. литература, 2008 год.

Содержание

Нейроэндокринная модуляция иммунной системы при физической нагрузке и повреждениях мышц

Для координации процессов роста и развития, регуляции гомеостаза и ответа организма на стресс необходима согласованная работа эндокринной и нервной систем. Наука, предметом которой является изучение взаимосвязи между этими системами, называется нейроэндокринология. Контроль иммунной системы можно подразделить на локальный — осуществляемый с помощью химических сигналов, генерируемых на клеточном уровне, и системный — посредством управления со стороны нейроэндокринной системы. Вместе с тем между этими тремя системами — нервной, эндокринной и иммунной — существуют сложные анатомические и физиологические взаимодействия (Masek et al., 2003). Все три системы характеризуются наличием рецепторов к общему набору лигандов, в числе которых цитокины, пептидные гормоны и нейротрансмиттеры (Haddad et al., 2002). Таким образом, иммунная система может оказывать влияние на нейроэндокринную систему и наоборот. Физические упражнения представляют для организма своего рода стресс и вызывают стереотипный ответ нейроэндокринной системы на стресс, который впервые был описан Гансом Селье как "общий адаптационный синдром* (Selye, (936, р.32). Сложность нейроэндокринной и иммунной системы такова, что она обеспечивает варьирование иммунного ответа в зависимости от интенсивности и продолжительности упражнений, условий внешней среды, особенностей питания, степени восстановления после предшествующих тренировок и повреждения тканей (Nicman, 1997; Pedersen, Hoffman-Goetz, 2000).

Цель этой главы заключается в проведении анализа ответа нейроэндокринной и иммунной систем на физическую нагрузку с различных точек зрения в контексте: а) острой физической нагрузки; б) физической тренировки; в) повреждения мышечной ткани в результате регулярной двигательной активности. Иммунный ответ на острую физическую нагрузку определяется интенсивностью и продолжительностью нагрузки, степенью восстановления организма и наличием питательных веществ в организме во время регулярной двигательной активности. Во многих отношениях ответная реакция организма и адаптации в случае физической тренировки представляет собой кумулятивное влияние повторяющихся занятий физическими упражнениями и ресурсами, которые предоставлены организму для восстановления и адаптации. Индуцированное физическими упражнениями повреждение мышечной ткани приводит к активации иммунной системы на локальном и системном уровне, а также представляет собой модель для изучения воспалительной ветви функций иммунной системы. Нейроэндокринный иммунный ответ на повреждение и другие стрессовые воздействия на мышцы позволяют изучить возможности роли этой комплексной системы в индукции адаптаций к физическим тренировкам, в частности в гипертрофии мышц. Понимание значения обусловленной физическими нагрузками модуляции иммунной системы, а также возможной роли иммунной системы в формировании физиологических адаптаций к физическим упражнениям имеет важное значение для разработки тренировочных программ оздоровительной и спортивной направленности.

Основные компоненты иммунной системы (по Liles, Van Voorhis, 1995; Shepard, 1997; Elenkov et al., 2000; Rivcst, 2001; Suzuki et al., 2002; Steensbcrg et al., 2003)

Компонент	Место образования /локализация	Основные функции
Лейкоциты Нейтрофилы	Образуются в костном мозге и циркулируют в системе кровообращения. Основная масса связывается с эндотелиальными клетками сосудов, в частности в легких	Воспаление и естественный иммунитет против инфекций. Инициируют реакции образования свободных радикалов, которые разрушают бактерии и повреждают расположенные по соседству клетки. Удаляют небольшие остатки распада в области инфекции или воспаления путем фагоцитоза
Моноциты /макрофаги	Моноциты образуются в костном мозге, обнаруживаются в крови. Покидая систему кровообращения, моноциты дифференцируются в зрелые макрофаги	Естественный иммунитет против вирусной инфекции и опухолевых клеток, фагоцитоз продуктов клеточного распада, выработка цитокинов, имеющих отношение к воспалительном процессам (TNF-a, IL-ip, IL-6, IL-10, IL-12). После фагоцитоза и активации макрофаги становятся способными презентовать антигены Т-лимфоцитам для активации антигензависимого / приобретенного иммунитета
Лимфоциты Нормальные клетки-киллеры (NK) (CD3CD16* CD56*)	Образуются в костном мозге, циркулируют в крови, связываются с эндотелиальными клетками сосудов в лимфоидных тканях	Естественный иммунитет, осуществляемый без распознавания основного комплекса гистосовместимости (МНС), например поражение клеток, зараженных вирусом, и некоторых опухолевых клеток. Имеют важное значение для защиты от вирусов и некоторых опухолей на ранних стадиях
Цитотоксические Т-лимфоциты (CD3*CD8*)	Образуются в костном мозге, созревают в тимусе. Зрелые клетки обнаруживаются в лимфатической ткани, в селезенке и в крови	Цитотоксичность, связанная с распознаванием МНС-комплекса. Имеет важное значение для реализации на клеточном уровне приобретенного иммунитета, обеспечивающего поражение инфицированных клеток
Хелперные Т-лимфоциты (CD3*CD4*)	Образуются в костном мозге, созревают в тимусе. Зрелые клетки обнаруживаются в лимфатической ткани, в селезенке и в крови	Координация иммунного ответа. Недифференцированные (Тh0) CD4* клетки активируются к дифференцировке клетками Тh1 CD4*, отвечающими за клеточный иммунитет либо Th2 CD4*, осуществляющими регуляцию гуморального иммунитета и некоторые функции воспаления. Небольшое количество клеток CD4*, продуцирующих TGF-P, получили название ТhЗ CD4* клеток
В-лимфоциты (CD19*)	Образуются в костном мозге, после активации антигеном дифференцируются и превращаются в плазматические клетки. Зрелые В-клетки встречаются во многих внеклеточных жидкостях, включая кровь и слизистый секрет, а накапливаются в лимфатических тканях	Стимуляция антигеном и цитокинами со стороны Тh1 CD4* Т-лимфоцитов индуцирует выработку нммуноглобулинов (антител)
Иммуноглобулины (lg)	Вырабатываются в плазматических клетках (В-клетках, активированных к выработке антигенов). Обнаруживаются в крови, слюне, слизистом секрете и повсеместно в организме	Связываются с молекулярными и клеточными антиген а-ми (в частности, бактериальными), формируя комплекс антитело — антиген, который индуцирует фагоцитоз нейтрофилами и макрофагами, направленный на устранение антигена
Цитокины Интерферон-у (IFH-у)	Тh0 и Тh1 CD4* Т-лимфоциты, CD8* Т-клетки (подгруппа Tсl), натуральные клетки-киллеры	Стимулирует активацию макрофагов, нейтрофилов и клеток-киллеров, а также выработку антител В-лимфоцитами; ингибирует выработку Th2 цитокина в CD4 Т-клетках
Фактор некроза опухолей a(TNFa)	Вырабатывается моноцитами, макрофагами и клетками -киллерами, в меньшей степени нейтрофилами, Т- и В-лимфоцитами и другими клетками	Противоопухолевая активность, инициация воспалительного процесса, привлечение нейтрофилов и моноцитов, а также индукция синтеза IL-6

Компонент	Место образования /локализация	Основные функции
Интерлейкин-1β (IL-β)	Вырабатывается моноцитами и макрофагами	Индукция церебрального ответа на воспаление, а именно; повышение температуры, стимуляция выработки простагландина Е2, стимуляция экспрессии рецептора IL-2, индукция синтеза IL-6
Интерлейкин-2 (IL-2)	Th0 и Тh1 CD4+ Т-лимфоциты, CD8+ Т-клетки (подгруппа Тс1)	Thl цитокин, мощный стимулятор активности натуральных клеток-киллеров, стимуляция пролиферации лимфоцитов и секреция антител В-клетками
Интерлейкин-4 (IL-4)	Тh0 и Тh1 CD4+ Т-лимфоциты, В-лимфоциты	Стимуляция Тh2 клеток, стимуляция выработки иммуноглобулинов и пролиферации В -клеток, стимуляция аллергического ответа путем выработки IgE, ингибирование продукции цитокинов ТЫ CD4* клетками
Интерлейкин-6 (IL-6)	Тh0 и Тh1 CD4+ Т-лимфоциты, CD8+ Т-клетки (подгруппа Тс1), моноциты и макрофаги, вместе с тем практически все клетки способны вырабатывать IL-6, особенно мышечные клетки	Th2 цитокин стимулирует выработку иммуноглобулинов и пролиферацию В-клеток, индукция выработки IL-2, стимуляция белкового синтеза острой фазы, активация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, подавление синтеза TNF-a и IL-β, стимуляция синтеза IL-10 и IL-lra
Интерлейкин-8 (IL-8)	Вырабатывается моноцитами и макрофагами, эндотелиальными клетками	Хемокин направляет нейтрофилы к очагу воспаления, стимулирует образование реактивных радикалов кисл о-рода и дегрануляцию с помощью нейтрофилов
Интерлейкин-10 (IL-10)	Вырабатывается Тh0 и Тh1 CD4* Т-лимфоцитами, моноцитами и В-клетками, а также клетками гипоталамуса и гипофиза	Тh2 цитокин, ингибирует выработку цитокинов ТЫ CD4* Т-лимфоцитами, моноцитами и макрофагами, стимулирует пролиферацию В-лимфоцитов и выработку антител
Интерлейкин-12 (IL-12)	Вырабатывается моноцитами	Стимулирует иммунный путь Тh1, стимулирует активность CD8* Т-лимфоцитов и натуральных клеток-киллеров, подавляет секрецию IgE В-лимфоцитами
Трансформирующий фактор роста β (TGF-β)	ТhЗ CD4+ Т-клетки, макрофаги и другие клетки	Подавление активности клеток-киллеров, пролиферации В- и Т-клеток, а также некоторых функции макрофагов; стимуляция секреции IgA В-лимфоцитами

Симпатическая нервная система

В состав автономной нервной системы входят парасимпатическая нервная система, которая осуществляет контроль функционирования организма в состоянии покоя, и симпатическая нервная система, которая обеспечивает способность тела к активным движениям как в случае быстрой моторной реакции на стресс (“ftght-and-flight' response). Ответная реакция на стресс независимо от его природы координируется совместной деятельностью симпатической нервной и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой систем (Tsigos, Chrousos, 2002). Симпатическая нервная система выделяет специфические нейротрансмиттерм катехоламины — адреналин и норадреналин. Активация симпатической нервной системы при участии норадреналиновой системы (locus ccruleus — синее пятно) стимулирует выделение адреналина клетками мозгового слоя надпочечников и норадреналина окончаниями аксонов симпатических нейронов. Концентрация этих нейротрансмиттеров в крови во время выполнения физических упражнений повышается, вместе с тем, по относительному содержанию норадреналин превосходит адреналин на несколько порядков (Weicker, Werle, 1991; Kjaer, Dela, 1996). Существует линейная зависимость увеличения концентрации катехоламинов от продолжительности занятия двигательной активностью (Kjaer, Dela, 1996). В то же время зависимость уровня катехоламинов от интенсивности упражнений приближается к экспоненциальной (Kjaer, Dela, 1996).

Миграция лейкоцитов

Наиболее значительным влиянием катехоламинов на иммунную систему является рекрутирование лейкоцитов из мест храпения. Введение адреналина и норадреналина с целью повышения способности организма противостоять физическим нагрузкам либо применение блокады катехоламиновых рецепторов (адренергических рецепторов) во время физических упражнений однозначно свидетельствуют о том, что адреналин (лиганд β1- и β2-адренергических рецепторов) стимулирует миграцию лимфоцитов и нейтрофилов в систему кровообращения во время занятий физическими упражнениями (van Titts et al., 1990; Kap-pel et al., 1991; Benschop et al., 1994; Schedlowski et al., 1996). Норадреналин (значимый гормон для β1- и менее значимый — для β2-адренергических рецепторов) обладает менее заметным действием на лимфоциты в системе кровообращения во время регулярной двигательной активности по сравнению с адреналином. Таким образом, повышение внутриклеточной концентрации циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), обусловленное связыванием адреналина с β2-адренергических рецепторами, является основным стимулом, направляющим лимфоциты и нейтрофилы в систему кровообращения (Boxer et al., 1980; Weickr, Werle, 1991; Schedlowski et al., 1996).

Иннервация тканей, в которых происходит формирование и накопление клеток иммунной системы, а именно: тимус, селезенка, лимфатические узлы, миндалины, костный мозг и лимфоидная ткань кишечника, — осуществляется симпатической нервной системой с помощью норадренергических и/или нейропептид Y нервных окончаний (Elcnkov ct al.,2000). Такой прямой контакт с нервной системой играет важную роль в функциональной модуляции иммунных клеток, однако оказывает незначительное влияние на миграции лейкоцитов, обусловленные физической нагрузкой.

Функциональная активность лейкоцитов

Упрощенная точка зрения на катехоламины как вещества, обладающие суммарным иммуносупрессорным эффектом, не позволяет рассматривать эту систему регуляции как способную па более сложный набор реакции (Elenkov ct al., 2000). Острое воздействие катехоламинов на иммунную систему более сложное и проявляется преимущественно в подавлении системы Thl (образование интерлейкина-2 — IL-2, интерферона-у — IFN-y и регуляция клеточного иммунитета), отсутствии прямого воздействия на систему Th2 (выработка интерлейкинов IL-4, IL-S, IL-6 и IL-10, а также регуляция гуморального иммунитета) и неоднозначном воздействии на систему формирования воспалительной реакции. Часть воспалительного ответа на катехоламины представляет собой результат устранения ингибирования синтеза воспалительных цитокинов, которое проявляется в подавлении синтеза интерлейкинов IL-2 и IL-12, т. е. стимуляция посредством снятия ингибирования. В отличие от острой физической нагрузки хроническое воздействие катехоламинов приводит к утрате чувствительности и специфическом для определенных типов клеток подавлении экспрессии β,-адренергических рецепторов или других компонентов клеточных систем передачи сигнала (Elenkov et а)., 2000). Таким образом, острый и хронический стресс могут оказывать на иммунную систему различное воздействие.

Кроме того, катехоламины способны модулировать функцию натуральных клеток-киллеров. И адреналин, и норадреналин (адреналин в особенности) индуцируют увеличение количества клеток-киллеров в системе кровообращения и уменьшение удельной цитотоксической активности этих клеток (Schedlowski et al., 1993; Klokker et al., 1997; Kappel ct a., 1998). Снижение активности, вероятнее всего, — результат обусловленного воздействием катехоламинов снижения образования IL-2 и IL-12-цитокинов, которые способствуют повышению цитотоксичности натуральных клеток-киллеров.

Поскольку индукция многих клеточных реакций осуществляется непосредственно путем повышения концентрации внутриклеточного уровня цАМФ (Border ct al., 1998), было высказано предположение, что функциональная модуляция лимфоцитов в ответ на повышение уровня катехоламинов опосредована макрофагами и оксидом азота (Rabin ct al., 1996). Доказательства существования такого механизма регуляции были получены па модели грызунов (Blank et al., 1997). Пример, связанный с применением острой физической нагрузки, в одном исследовании (Kappel ct al., 1991) позволил показать, что через 2 ч после введения адреналина происходит снижение удельной активности (в расчете на клетку) натуральных клеток-киллеров. В то же время наблюдалось двукратное увеличение количества моноцитов и это послужило поводом для предположения о том, что простагландииы, вырабатываемые моноцитами, подавляют цитолитическую активность клеток-киллеров. В соответствии с этим предположением, в случае подавления образования простагландинов в моноцитах с помощью индометацииа, снижение удельной активности клеток-киллеров также отсутствовало. Это свидетельствует о том, что ингибирование функции клеток-киллеров обусловлено не прямым воздействием адреналина, а простагландинами, вырабатываемыми моноцитами. Однако существуют данные, демонстрирующие снижение активности клеток-киллеров даже в условиях применения индометацина. Эго означает, что рассмотренный механизм реализуется далеко не во всех случаях.

Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система

Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система передаст сигналы от гипоталамуса к аденогипофизу и далее к коре надпочечников (Tsigos, Cltrousos, 2002; Bcishuizcn, Thijs, 2003). В ответ па разнообразные формы стресса гипоталамус высвобождает коргиколиберин (кортикотропин-рилизинг-гормон) и вазопрессин. Кортиколиберин и в меньшей степени вазопрессен стимулируют выработку адренокортикотропного гормона (АКТГ) в передней доле гипофиза. Основная функция вазопрссснна заключается в стимуляции поглощения жидкости в почках. АКТГ в роли эндокринного гормона по системе кровообращения попадает в надпочечники и стимулирует в коре надпочечников секрецию глюкокортикоидных гормонов, среди которых наиболее значимым является кортизол. Таким образом, кортизол — конечный продукт гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Кортизол является элементом цепи обратной связи и подавляет секрецию кортиколиберина и адренокортикотропного гормона. Как стероидный гормон, кортизол может диффундировать через плазматическую мембрану и связываться с внутриклеточными рецепторами (Rlccardi et al., 2002). Рецепторный комплекс кортизол — другие глюкокортикоиды влияет па клеточную функцию, главным образом стимулируя и подавляя транскрипцию различных белков, а также более быстрым путем, как в случае Са2*-зависимого механизма (Buckingham et al., 1996). Кортизол подавляет значительное количество иммунных реакции и является ключевым регуляторным элементом, предотвращающим иммунную систему от излишне интенсивного влияния, которое может оказаться разрушительным. Например, если воспалительный процесс будет протекать бесконтрольно, это может привести к обширному разрушению тканей и даже к их гибели (Northoff et al., 1995; Suzuki et al., 2002).

Воздействие кортизола на иммунную систему проявляется в подавлении иммунной функции, в частности воспалительных функций. По этой причине аналоги глюкокортикоидов часто используют для лечения воспалений и аутоиммунных заболеваний (Ashwell et al., 2000). Связывание кортизола с внутриклеточным рецептором глюкокортнкоидов ведет к активации глюкокортикоидзависимого элемента (CRE) и последующих превращений (Pitzalis ct al., 2002). Особый интерес представляет стимуляция аннексика I (ранее носил название липокортин-1) и противовоспалительных белков, например антагониста рецептора 1L-1, и подавления молекул клеточной адгезии (САМ) и цитокинов, участвующих в воспалительной реакции (Levine et al., 1996; Pitzalis ct al., 2002).

Уровень активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы идеально соответствует диапазону, который при необходимости обеспечивает эффективный иммунный воспалительный ответ и при этом не допускает чрезмерной активности иммунной системы, которая могла бы стать разрушительной для организма. Разнообразные формы физической нагрузки могут вызывать хроническое повышение уровня кортизола и подавление иммунной функции (Buckingham et al., 1996). Например, иммуносупрессия, ассоциированная с депрессией, обусловлена повышением уровня кортизола (Leonard, Song, 1996). И наоборот, при недостаточности коры надпочечников выработка глюкокортикоидов происходит в ограниченном количестве, что влечет за собой повышенную восприимчивость к аутоиммунным и воспалительным заболеваниям (Buckingham et al., 1996). Патологические нарушения, которые приводят к избыточной или недостаточной продукции глюкокортикоидов, называются болезнями Кушинга и Аддисона соответственно. В пределах непатологического спектра активности коры надпочечников па основании величины секреции АКТГ в ответ на стресс выделяют лиц с усиленной и ослабленной реакцией на стресс (low and high responders) (Petridcs ct al., 1997; Dcuster et al., 1999), поэтому можно ожидать вариабельности в величине реакции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы на стресс и существования нескольких факторов, модулирующих эту вариабельность, которая будет также проявляться в вариабельности иммунного ответа на стресс независимо от особенностей стрессового воздействия.

Двустороннее взаимодействие между иммунной и нейроэндокринной системой таково, что цитокины, опосредующие воспаление, в частности фактор некроза опухолей а (TNF-а), интерлейкины IL-ф и IL-6, а также фактор, ингибирующий лейкемию (LIF), могут стимулировать гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему и индуцировать выделение кортизола (Mastorakas et al., 1993; Chesnokova, Melmed, 2002; Tsigos, Chrousos, 2002). Фактор, ингибирующий лейкемию (LIF), необходим для секреции АКТГ и кортизола в случае возникновения воспаления, а также может способствовать активации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, индуцированной TNF-a и IL-ip (Chesnokova, Melmed, 2000, 2002; Chesnokova et al., 2002). Это означает, что химические сигналы, стимулирующие воспалительный процесс, также инициируют систему обратной связи, которая подавляет их собственную активность. Была продемонстрирована также противоположная функция этой взаимосвязи, а именно: лимфоциты могут сек ротировать большинство гипофизарных гормонов (Carr, Blalock, 1990), например, после стимуляции иммунореактнвиым антигеном или IL-12 они продуцируют соматотропный гормон (Malarkey ct al., 2002).

Кроме модуляции функций иммунной системы, глюкокортико иды играют важную роль в обеспечении способности организма должным образом отвечать на стресс, повышая вероятность выживания в стрессовых ситуациях. Они ингибируют секрецию половых стероидов и соматотропного гормона (Tsigos, Chrousos, 2002), благодаря чему снижается расход энергии на несущественные для выживания ростовые процессы. Глюкокортикоиды также подавляют активность гипоталамо-гипофизарио-надпочечниковой системы, результатом чего является снижение уровня метаболизма в покое (Tsigos, Chrousos, 2002). Чтобы удовлетворить энергетические потребности тканей, подвергающихся стрессовому воздействию, глюкокортикоиды стимулируют глюконеогенез, гликогенолиз, липолиз и протеолиз (МсМиггау, Hackney, 2000; Steinacker et al., 2004). Благодаря стимуляции процессов глюконеогенеза и гликогенолиза в печени кортизол способствует поддержанию уровня глюкозы в крови и поэтому рассматривается в качестве гормона, регулирующего метаболизм глюкозы. В целом все это приводит к остановке ростовых процессов, снижению фертильности, уменьшению уровня метаболизма и энергетических потребностей организма, а также увеличению доступности запасов энергетических субстратов организма, которые откладывались “на черный день”.

Миграция лейкоцитов

Влияние глюкокортикоидов на миграцию лейкоцитов из ткани в ткань проявляется значительно позже по сравнению с действием катехоламинов. Изменение количества лейкоцитов обычно достигает максимума через 4 ч после повышения уровня кортизола (Rabin et al., 1996). При этом под воздействием глюкокортикоидов во фракции лейкоцитов происходит уменьшение концентрации лимфоцитов и моноцитов и увеличение доли нейтрофилов (Rabin et al., 1996; Nieman, 1997). Суммарным эффектом является увеличение количества лейкоцитов, обусловленное исключительно выбросом нейтрофилов. Аналоги глюкокортикоидов, применяемые в фармакологии, также вызывают сходные по характеру изменения.

Цитокины

Глюкокортикоиды могут подавлять выработку многих цитокинов, в том числе интерлейкинов IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, 1L-5, IL-6, 1L-8, IL-10, IL-13, фактора, стимулирующего колонии гранулоцитов и макрофагов (GM-CSF), TNF-a и IFN-a (Ashwell et al., 2000; Riccanli ct al., 2002). При этом их влияние на выработку цитокинов в Т-хелперных клетках Thl более выражено по сравнению с клетками Th2: например, синтез IL-2 ингибируется значительно сильнее, чем синтез IL-10 (Ashwell et al., 2000). Таким образом, глюкокортикоиды являются мощными ингибиторами клеточного иммунитета и воспаления.

Функциональная активность лейкоцитов

Функциональные последствия геномных и негеномных явлений, обусловленных воздействием глюкокортикоидов, в иммунной системе наблюдаются практически повсеместно. Кортизол ингибирует функцию натуральных клеток киллеров и Т-клеток (Ramirez, Silva, 1997; Zhou et al., 1997; Ashwell ct al., 2000). Активность клеток-киллеров оценивают no их способности лизировать клетки-мишени. Кортизол подавляет активность клеток-киллеров путем уменьшения синтеза их эффскторных белков (Zhou et al., 1997). Клеточный иммунный ответ зависит от клональной пролиферации антигенспецефических Т- и В-клеток. Определение пролиферативной активности лимфоцитов in vitro под воздействием цнтокинов, либо поликлональных митогенов или антигенов является популярной оценкой их функционального состояния. Кортизол ингибирует пролиферацию Т-клеток (Ashwell ct al., 2000; Canccdda ct al., 2002). Воздействие его на В-клеток не столь однозначно, в частности наблюдается подавление выработки иммуноглобулинов IgG и IgA и стимуляция синтеза IgE (Ashwell ct al., 2000).

Острая физическая нагрузка

Несмотря на важность изучения воздействии на иммунную систему симпатической нервной системы и гормонов гипоталамо-гипофизарио-надпочечниковой системы, следует отметить, что иммуномодуляция, обусловленная двигательной активностью, является результатом суммарного воздействия многих физиологических реакций, происходящих одновременно или последовательно. Учитывая сложность задействованных систем, а также количество потенциальных факторов, которые могут усиливать или ослаблять стрессовое воздействие на организм в целом, совокупность возможных воздействий на иммунный ответ представляется почти безграничной. Нерегулярная двигательная активность может вызвать временное перераспределение лейкоцитов в кровяном русле и тканях тела, изменить функциональные возможности лейкоцитов, индуцировать массовый выброс молекул, регулирующих иммунную функцию, стать причиной временного или продолжительного воспаления и в результате изменить общий уровень активности иммунной системы, который обеспечивает защиту организма от инфекции и раковых клеток. Масштаб этих изменений обычно определяется величиной физической нагрузки, которая обычно определяется интенсивностью и продолжительностью двигательной активности (МсМиггау, Hackney, 2000).

Вместе с тем величина стрессового воздействия, на которое приходится реагировать нейроэндокринной иммунной системе, может увеличиваться под влиянием дополнительных факторов, например недостаточного восстановления после предшествующего тренировочного занятия (Ronsen ct al., 2002а, 2002b; McFarlin ct al., 2003), недостатка углеводов (Nieman ct al., 1998; Green ct al., 2003), гипоксии (Klokker ct al., 1995; Nicss ct al., 2003) и повышенной температуры воздуха (Brenner ct al., 1998; Mitchcll ct al., 2002).

Миграция лейкоцитов

Активация симпатической нервной системы, индуцированная занятиями двигательной активностью, вызывает увеличение количества различных субпопуляций лимфоцитов. Несмотря на значительные индивидуальные различия в величине отпета, общие тенденции перераспределения лейкоцитов под влиянием физической нагрузки достаточно выражены и однотипны (см. обзор Shephard, 1997). Наибольшая плотность β-адренергических рецепторов характерна для натуральных клеток-киллеров, за ними следуют CD8* Т-лимфоциты, В-лимфоцнты и моноциты, затем CD4* Т-лимфоциты типа Thl (Maiscl et al., 1990; Schedlowski ct al., 1996). Единствен ной подгруппой лимфоцитов, в которой не наблюдалось экспрессии бета-адренергических рецепторов, были CD4* Т-лимфоциты типа Th2 (Sanders ct al., 1997). Изменения натуральных клеток-киллеров, индуцированные физической нагрузкой, как и уровня катехоламинов, возрастали в зависимости от интенсивности и продолжительности упражнений, при этом величина изменений, по данным разных авторов, могла составлять от 50 до 900 % (Shephard, 1997). Изменения в остальных субпопуляциях лимфоцитов в ответ на физическую нагрузку были менее значительными, поскольку плотность β-адренергических рецепторов у них была значительно ниже. Кроме того, в систему кровообращения мигрировали преимущественно клетки памяти или активированные клетки с короткими теломерами в случае лимфоцитов (Bruunsgaard et al., 1999; Pedersen, Hoffman-Goetz, 2000), а также преобладали сегментоядерные нейтрофилы но сравнению с палочкоядерными (Miles et al., 1998). Это означает, что в систему кровообращения мигрируют зрелые, а не новообразованные или незрелые клетки.

С увеличением продолжительности упражнений влияние кортизола начинает преобладать над действием катехоламинов. Примерно через 1,5 ч после начала занятия упражнениями на выносливость влияние кортизола на распределение и функции лейкоцитов превышают влияние катехоламинов (Nieman, 1997). Если продолжительность и интенсивность упражнений достаточна для стимуляции повышения уровня кортизола, то через 1—3 или 4 ч после занятия наблюдается кортизолзависимый лимфоцитоз (Nieman, 1997).

Нейтрофилы напоминают лимфоциты тем, что их количество в крови во время физических упражнений возрастает лозозависимым образом, а отличаются тем, что вслед за первой волной увеличения количества нейтрофилов после некоторого перерыва наблюдается вторая, которая вызвана существенным повышением уровня кортизола и сохраняется па протяжении нескольких часов после завершения занятия (Peake, 2002). Выброс адреналина во время двигательной активности является лишь одним из стимулов к повышению количества нейтрофилов. Кроме того, этот процесс подвержен влиянию ряда других факторов, среди которых IL-6, IL-8; фактор, стимулирующий колонии гранулоцитов (G-CSF); соматотропин и повреждения мышечной ткани (Hethcrington, Quie, 1985; Suzuki ct al., 1999; Peake, 2002; Yamada ct al., 2002). Отсроченное повышение концентрации нейтрофилов, очевидно, является результатом воздействия кортизола и следствием выхода в систему кровообращения как незрелых нейтрофилов из костного мозга, так и зрелых сегментоядерных клеток из пограничных зон (Suzuki et al., 1996, 1999).

Временное повышение уровня моноцитов в крови — также один из компонентов срочного ответа на двигательную активность (Woods, Davis, 1994). Такой ответ, вероятнее всего, является следствием возрастания гсмодинамкчсских сил, а также индуцированного катехоламинами снижения адгезии с эндотелиальными клетками кровеносных сосудов (Woods et al., 1999).

Цитокины

Изменения уровня цитокинов под влиянием физической нагрузки по своему характеру отличаются от колебаний концентрации катехоламинов и глюкокортикоидов, т. с. активация симпатической нервной системы должна подавлять продукцию Thl цитокинов (TNF-a, IL-2, IL-12 и IFN-y), практически не влияет на выработку ТЪ2 цитокинов (IL-4) и стимулирует образование цитокинов воспаления (IL-6, IL-8, IL-10 и TGF-p). Активация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы должна подавлять иыработку некоторых Тh1 цитокинов (IL-2), а также ряда цитокинов воспаления (TNF-a, IL-ip, IL-6) и стимулировать образование некоторых Th2 цитокинов (IL-4 и IL-10). Такого ответа можно было бы ожидать в случае, если бы изменения выработки цитокинов в ответ на физическую нагрузку находились под контролем катехоламинов и глюкокортикоидов. С такой моделью согласуется отсутствие изменений или тенденция к снижению выработки IL-2 и IFN-y в ответ на физические упражнения (Shephard, 1997; Ibfelt et al., 2002; Suzuki et al., 2002). He противоречит ей и тенденция к росту продукции IL-8 и IL-10, которая наблюдается в ходе занятий двигательной активностью (Shephard, 1997; Nieman et al., 2001; Pedersen ct al., 2001; Suzuki et al., 2002). Вместе с тем двигательная активность вызывает воспалительную или сходную по характеру реакцию, величина которой зависит от дозы воздействия физической нагрузки и которая проявляется в повышении концентрации TNF-a, IL-ip, IL-6, IL-10 и антагониста рецептора IL-1 (IL-1ra) (Ostrowski et al., 2000; Pedersen et al., 2001; Suzuki et al., 2002). Таким образом, повышение уровня кортизола частично обусловлено тем, что увеличение уровня цитокинов воспаления стимулирует гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему с помощью двусторонней сети обмена информацией между иммунной и нейроэндокринной системами (Smith L.L., Miles, 2000; Steensberg et al., 2003).

Наиболее сильному влиянию физических нагрузок подвержен цитокин IL-6, уровень которого возрастает экспоненциально с увеличением продолжительности двигательной активности (Pedersen et al., 2001) и, вероятно, коррелирует с повышением адреналина (Papanicolaou et al., 1996). В то же время повышение уровня IL-6 в значительной степени обусловлено влиянием ряда других факторов (Jonsdottir ct al., 2000; Steensberg ct al., 2001). В зависимости от интенсивности и продолжительности концентрация интерлейкина 6 в крови может возрастать от 2 до 100 раз во время занятий аэробными упражнениями и обычно возвращается к исходному уровню в течение нескольких часов после окончания занятия. Если занятие имеет меньшую продолжительность и связано с необходимостью развития значительных эксцентрических усилий в активных мышцах, кинетика изменений несколько замедляется и относительно небольшой пик IL-6 наблюдается через несколько часов после завершения занятия (Bruunsgard et al., 1997а).

Основная отличительная особенность IL-6, о которой следует упомянуть, состоит в том, что во время занятий физическими упражнениями этот цитокин вырабатывается в скелетных мышцах более интенсивно, чем в лейкоцитах, клетках жировой ткани и печени (Jonsdottir et al., 2000; Pedersen et al., 2001; Fcbbraio et al., 2003b). В последние годы было обнаружено, что во время регулярной двигательной активности IL-6 помимо воспалительной реакции участвует в других физиологических процессах и в настоящий момент на выяснение его регуляторной роли направлены активные исследования (MacDonald et al., 2003; Steensberg et al., 2003). Так, при истощении клеточных запасов гликогена повышается уровень АМФ-зависимой протеинкиназы (АМРК) и наблюдается значительная корреляция между выделением АМРК и IL-6 (MacDonald et al., 2003). Таким образом, IL-6 может принимать участие в передаче сигнала в случае роста энергетических потребностей скелетной мышцы при физической нагрузке. Возрастание уровня IL-6 в плазме происходит при отсутствии повреждения мышц и независимо от других маркеров воспалительного ответа. Скелетные мышцы при физических нагрузках (но не в состоянии покоя) выделяют IL-6 (Febbraio et al., 2003b). Более того, экспрессия гена IL-6 (мРНК IL-6) была обнаружена в мышцах, но не в мононуклеариых лейкоцитах (включая моноциты), а в пробах крови, собранных после интенсивных занятий физическими упражнениями (Ostrowski et al., 1998b). Это означает, что повышение уровня IL-6 может наблюдаться в отсутствие повреждения мышечной ткани и должно рассматриваться не только как компонент воспалительной реакции, но и как составная часть не связанного с воспалением ответа на физическую нагрузку (Pedersen et al., 2001).

Функциональная активность лейкоцитов

Интенсивность и продолжительность физических упражнений играет важную роль, определяя последующий ответ иммунных клеток, в том числе и нейтрофилов. Эффект занятий физическими упражнениями до определенной степени однозначен в том, что воздействие физических нагрузок средней интенсивности и средней продолжительности сопровождается временным усилением таких функций, как фагоцитоз, дегрануляция протеолитических ферментов и усиление радикалообразования (Рупе, 1994). Если продолжительность и интенсивность физических упражнений достаточна, чтобы вызвать повышение уровня глюкокортнкоидов в крови, тогда это имеет ряд функциональных последствий для клеток иммунной системы. Двигательная активность обычно усиливает способность нейтрофилов к радикалообразованию (Рупе, 1994; Suzuki et al., 1996, 1999). Существуют отдельные доказательства того, что индуцированное физической нагрузкой повышение уровня IL-6, соматотропина и глутатиоиа может являться причиной повышения нейтрофилов в системе кровообращения (Atalay et al., 1996; Suzuki et al., 1999). Если двигательная активность продолжается в течение более длительного времени или связана с чрезмерными физическими нагрузками, как в случае марафона, тогда наблюдается тенденция к ослаблению этих функций (Muns, 1993; Рупе, 1994). Его причиной может быть утрата нейтрофилами способности реагировать на стимуляцию, после того как они уже были активированы (Рупе, 1994). Таким образом, упражнения средней интенсивности могут усиливать, а чрезмерно интенсивные упражнения -ослаблять первую линию защиты против бактериальных и вирусных инфекций.

Было изучено влияние на некоторые функции макрофагов физических упражнений различной интенсивности и продолжительности (Woods et al., 1994, 1999). Хемотаксис представляет собой процесс перемещения моноцитов и других иммунных клеток по химическому градиенту по направлению к очагу воспаления или инфекции. Фагоцитоз и элементы ассоциированных с ним реакций образования свободных радикалов кислорода также стимулируются интенсивными упражнениями при участии кортикостероидов (Ortega et al., 1996). Поскольку кортикостероиды обладают противовоспалительным действием, суммарный эффект подавления различных стимулов воспалительного ответа могут вызывать активацию макрофагов (Woods et al., 1994; Ortega et al., 1997). Вместе с тем на примере мышей было показано, что такое влияние может быть опосредованным и осуществляться при участии реактивных молекул азота, в частности оксида азота (Woods et al., 1994). Таким образом, способность моноцитов и макрофагов реагировать на травму или инфекцию спустя некоторое время после окончания занятия, вероятнее всего, будет восстанавливаться.

Одним из факторов, ослабляющих функциональные эффекты кортизола на иммунную функцию, является обусловленное физическими нагрузками снижение чувствительности моноцитов к кортизолу (DeRijk et al., 1996). После занятия физическими упражнениями наблюдается ослабление ингибирующего эффекта дексаметазона на индуцированную липополисахаридами выработку IL-6 моноцитами (DeRijk et al., 1996; Smits et al., 1998). Это позволяет моноцитам увеличивать продукцию IL-6, избегая противовоспалительного воздействия кортизола. В то же время выработка ряда воспалительных цито-кииов моноцитами, в том числе и IL-6, сокращается, а на продукцию противовоспалительных цитокинов IL-10 и IFN-гамма острая физическая нагрузка не влияет (Smits et al., 1998). Таким образом, воздействие физических упражнений на выработку цитокинов является достаточно многообразным и для более детального изучения требует дальнейших исследований. Важно помнить также о том, что синтез IL-6 моноцитами после интенсивной двигательной активности гораздо менее значительный по сравнению с продукцией этого цитокина в скелетных мышцах (Steensberg et al., 2002).

В случае упражнений средней и низкой интенсивности или небольшой продолжительности, т. е. таких, при которых уровень кортизола не повышает ся и преобладает воздействие катехоламинов, перераспределение иммунных клеток сопровождается лишь отдельными умеренными изменениями их функции. В-клетки, отвечающие за продукцию иммуноглобулинов (IgA, IgE, IgG и IgM), а также увеличение концентрации IgA и IgG, иаблюдали после упражнений средней интенсивности в некоторых (Nehlsen-Cannarella et al., 1991) исследованиях (Eliakim et al., 1997). Продолжительные упражнения приводили к снижению уровня IgA в слюне, что можно рассматривать как признак уменьшения иммунной защиты слизистых оболочек (Walsh et al., 2002). Одиночное интенсивное выполнение физических упражнений не влияет на процесс образования антител после вакцинации (Nieman, 1997). Таким образом, физические упражнения средней интенсивности, в которых преобладает воздействие катехоламинов, не оказывают заметного влияния на гуморальный иммунитет, тогда как интенсивные физические упражнения большой продолжительности, при которых преобладает воздействие кортизола, ослабляют иммунный ответ.

Клеточный иммунитет может снижаться после интенсивных физических упражнений, которые сопровождаются повышением уровня кортизола. Презентирование антигенов макрофагами ослабляется вследствие подавления экспрессии главного комплекса гистосовместимости II и это подавление коррелирует с повышением уровня кортизола (Woods et al., 1997). С данными о снижении процесса презентирования антигенов согласуется наблюдение отсроченных реакций гиперчувствительности после полумарафона (Bruunsgaard et al., 1997b). Эти данные свидетельствуют о том, что интенсивные физические нагрузки вызывают ослабление клеточного иммунитета и выработки антител в ответ на стимуляцию антигенами. Кроме того, глюкокортикоиды способны индуцировать апоптоз (программированную клеточную смерть) лимфоцитов и существуют доказательства того, что интенсивные упражнения способствуют вступлению в апоптоз Т-лимфоцитов, лимфоцитов, моноцитов и нейтрофилов в различных компартментах организма у человека и грызунов (Hsu et al., 2002; Mooren et al., 2002; Hoffman-Goetz, Quadrilatero, 2003). Последние исследования, в которых при приеме раствора углеводов и плацебо наблюдали сходное увеличение уровня кортизола после физической нагрузки, показали больший процент гибели клеток путем апоптоза в группе, принимавшей плацебо (Green et al., 2003). Это говорит о том, что кортизол, по-видимому, не является фактором, индуцирующим апоптоз в ответ на физические нагрузки.

Влияние двигательной активности на пролиферацию лимфоцитов остается неясным. Единственным заключением, которое можно сделать в отношении индуцированной физическими нагрузками модуляции способности к пролиферации Т- и В-лимфоцитов, является вывод о неоднозначности и противоречивости экспериментальных данных (Nielsen, Pedersen, 1997). Точно так неоднозначны и результаты, которые касаются влияния интенсивной двигательной активности на функции Т- и В-клеток. В то же время существует достаточно много сообщений о снижении пролиферативного ответа на стимуляцию митогенами после интенсивных занятий физическими упражнениями большой продолжительности (Green et al., 2003). Оценка соотношения активированных CD4+ и CD8* Т-лимфоцитов в крови, экспрессирующих поверхностный маркер CD69, показала, что относительное количество активированных лимфоцитов после регулярной двигательной активности остается неизменным (Green et al., 2003). Установлено, маловероятно ожидать уменьшения про-лиферативной активности Т-клеток даже после занятий физическими упражнениями, индуцирующих повышение уровня кортизола. Было обнаружено, что пролиферативный ответ Т- и В-клеток на митогенную стимуляцию был более низким в группе женщин, у которых отмечался повышенный уровень кортизола, по сравнению с теми, у кого этот уровень не возрастал (Dohi et al., 2002). При этом у Т-клеток не было обнаружено индуцированного физическими упражнениями изменения пролиферативной активности в ответ на воздействие митогена. Это говорит о том, что пролиферация В-клеток может быть более чувствительна к кортизолу и/или к ингибированию, обусловленному интенсивными физическими упражнениями.

Изменения активности натуральных клеток-киллеров в ответ на физическую нагрузку следует рассматривать в момент возрастания их концентрации, что наблюдается во время и сразу после окончания занятия физическими упражнениями, а также, когда их количество уменьшается, а именно через несколько часов после интенсивной или продолжительной двигательной активности. Вероятнее всего, механизмы контроля индуцированной физической нагрузкой модуляции активности клеток-киллеров в этих двух фазах будут различными. Для упражнений средней интенсивности и продолжительности, например 45 мин при 50 % V02max, увеличение концентрации клеток-киллеров и их активности имеют сходную величину, что говорит о том, что повышение активности этих клеток является результатом возрастания их количества (Nieman et al, 1993b). Результаты исследований относительной активности клеток-киллеров (из расчета на одну клетку) при более высокой интенсивности физических упражнений менее однозначны: в одних работах сообщается об увеличении этого показателя (Nieman et al, 1993b; Strasner et al., 1996), в других — констатируется его снижение (Nieman et al., 1995b; Nielsen et al., 1996).

Во время отсроченной фазы снижения концентрации натуральных клеток-киллеров их активность может снижаться примерно в 2 раза но сравнению с исходным уровнем на период до нескольких часов. Падение их активности объясняется уменьшением количества этих клеток (Nieman, 1997; Miels et al., 2002b), ингибирующим действием простагландина Е2 (Pedersen, Ullum, 1994; Rhind et al., 1999), а также ингибирующим действием кортизола (Berk et al., 1990). Вместе с тем временной диапазон, в пределах которого кортизол мог бы оказывать свое ингибирующее воздействие, не совпадает по времени с изменениями активности клеток-киллеров, индуцированными физической нагрузкой, поэтому этот гормон не рассматривается в качестве потенциального регулятора активности клеток-киллеров, если не учитывать его возможного влияния на их количество в крови (Nieman et al, 1993b, 1995a).

Одним из подходов к выяснению влияния кортизола является сравнительное исследование последствий выполнения упражнений на выносливость в случае приема дополнительного углеводного питания во время физической нагрузки и при се отсутствии. Дополнительное потребление углеводов во время продолжительных занятий аэробными упражнениями ослабляет гормональный ответ на стресс (Nieman et al., 1998, 2001; Green et al., 2003). Тогда различия в характере иммунного ответа в этих экспериментальных условиях будут предположительно отражать те функции, на которые влияет кортизол, при условии совпадения временного характера изменений его уровня с функциональными изменениями иммунных клеток. В соответствии с этим предположением создается впечатление, что повышение концентрации кортизола может быть ассоциировано с усилением процессов радикалообразования, опосредованных моноцитами и нейтрофилами (Nieman et ai., 1998), фагоцитоза (Henson et al., 2000), усиления выработки некоторых цитокинов, в частности IL-8 и IL-10 (Nehlsen-Cannarella et al., 1997; Nieman et al., 2001), но не IL-6 (Nieman et al., 2001) и не стимуляцией апопотоза (Green et al., 1993). Результаты исследований влияния дополнительного углеводного питания на пролиферацию лимфоцитов неоднозначны (Henson et al., 1998; Mitchell et al., 1998). Учитывая двустороннее взаимодействие между иммунной и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системами вполне возможно, что воспалительный процесс может стимулировать повышение уровня кортизола, но не наоборот. Данное предположение подтверждает тот факт, что внутривенное введение интерлейкина IL-6 до конечной концентрации в крови, соответствующей наблюдаемой во время занятий физическими упражнениями, вызывает существенное повышение уровня кортизола (Steensburg et al., 2003).

Восприимчивость к заболеваниям

Подавление различных механизмов иммунной защиты после интенсивной и продолжительной двигательной активности может увеличивать восприимчивость организма занимающихся к различным инфекциям. Спортсмены наиболее подвержены инфекционным заболеваниям, особенно заболеваниям и верхних дыхательных путей, во время периодов интенсивных тренировок и в течение нескольких недель после особо напряженных состязаний, например после марафона (Peters, Bateman, 1983; Nieman, 1998). Сообщения о частоте заболеваний верхних дыхательных путей у спортсменов в таких условиях варьируют, однако, по грубым оценкам, риск возникновения заболевания возрастает примерно вдвое. Это означает, что большинство спортсменов не имеет заболеваний верхних дыхательных путей в период интенсивных тренировок, однако риск их возникновения значительно возрастает (Nieman, 2000). Нарушение тренировочного режима либо возможное снижение спортивных показателей во время заболеваний верхних дыхательных путей или других инфекционных заболеваний является значительной проблемой для многих профессиональных спортсменов. Наряду с этим, данные, полученные в исследованиях с участием спортсменов, могут оказаться применимыми к другим ситуациям, связанным с необходимостью преодоления значительных физических нагрузок, в профессиональной деятельности и во время отдыха.

Механизмы, лежащие в основе повышения восприимчивости к заболеваниям, еще не установлены окончательно. Вместе с тем можно предполагать, что свой вклад в повышение заболеваемости могут вносить некоторые физиологические реакции, которые развиваются в ответ на активную двигательную активность. Период времени после интенсивных физических упражнений, когда происходит снижение функциональной активности и количества лимфоцитов, уменьшение фагоцитоза с участием нейтрофилов в носоглоточной полости, а также уменьшение уровня IgA в слюне и ослабление антигенпрезентирующей активности, может рассматриваться как “открытое окно”, предоставляющее вирусам возможность преодолеть ослабленную иммунную защиту (Nieman, 2000). Первая линия обороны против бактериальных и вирусных патогенов, включая иммуноглобулины слизистого секрета и активность нейтрофилов слизистой оболочки носоглотки, ослабляется после активных физических упражнений (Muns, 1993). Кроме того, после интенсивной физической нагрузки происходит уменьшение выработки иммуноглобулина А в слюнных железах (Mackinnon et al., 1989; Mackinnon, Jenkins, 1993; Nieman et al., 2002), что также вносит свой вклад в нарушение первой линии защиты от инфекций, поражающих верхние дыхательные пути. Снижение содержания IgA в слюне является единственным показателем изменений состояния иммунной системы, который коррелирует с началом заболевания верхних дыхательных путей (Mackinnon, 2000). Тенденция катехоламинов и кортизола к ингибированию иммунного ответа типа 1 и стимуляции иммунного ответа типа 2 также увеличивает вероятность заболевания верхних дыхательных путей. Подобный характер изменений активности Т-клеток и выработки цитокинов однозначно наблюдается после 2,5 ч бега на тредмиле (Steensburg et al., 2001). Кроме того, усиление секреции кортизола стимулирует интерлейкин IL-6, продукция которого возрастает во время регулярной двигательной активности (Steensburg et al., 2003). Таким образом, существует целый комплекс механизмов, посредством которых под влиянием интенсивных и продолжительных занятий физическими упражнениями происходит индукция нейроэндокринной и иммунной систем, обеспечивающая благоприятные условия для системы Th2 и воспалительного ответа за счет ослабления системы ТЫ. Такой сдвиг ослабляет противовирусную защиту и может создавать более благоприятные условия для размножения вирусов, особенно в области верхних дыхательных путей.

Физическая тренировка

Характер взаимосвязи между физическими тренировками или двигательной активностью и состоянием иммунной системы определяется объемом физической нагрузки и, по-видимому, возможностью для последующего восстановления. Существует единое мнение в отношении того, что физические тренировки средней интенсивности могут стимулировать общую иммунную защиту, в то время как интенсивные и напряженные тренировки могут подавлять функцию иммунной системы (Nieman, 1997; Shephard, 1997). Вероятнее всего, изменения функции иммунной системы, обусловленные физическими тренировками, представляет компонент системного ответа на стресс, включая реакцию нейроэндокринной системы. Таким образом, соотношение стресс — восстановление может оказаться основным компонентом, определяющим сдвиг от благоприятного воздействия к вредоносному в случае увеличения стресса физических тренировок.

Миграция лейкоцитов

Количество лейкоцитов в крови в состоянии покоя может быть использовано как грубая оценка состояния иммунной системы. Вместе с тем значение средней величины отклонений этого показателя от нормы пока не установлено. Значительные по величине отклонения от нормального диапазона — основа для выявления различных патологий, например, концентрация CD4* Т-клеток может быть использована как показатель прогрессирования синдрома приобретенного иммунодефицита, вызванного вирусом иммунодефицита (СПИД) (Hazenberg et al., 2003), а концентрация нейтрофилов — для обнаружения воспалительного процесса в организме (Smith L.L., Miles, 2000). Для выяснения характера воздействия физических тренировок на изменение концентраций различных субпопуляций лейкоцитов в состоянии покоя были предприняты как констатирующие, так и лонгитудинальные исследования. Несколько из них продемонстрировали повышение концентрации нейтрофилов и клеток-киллеров у лиц, занимавшихся тренировкой выносливости, по сравнению с контрольной группой или в ответ на двигательную активность со средней интенсивностью (Nieman, 1997; Shephard, 1997). В ходе лонгитудинальных исследований эффектов силовой тренировки не было обнаружено повышения концентрации клеток-киллеров, однако одной из групп исследователей удалось его выявить через три месяца после окончания тренировок, хотя па протяжении предшествующих 6 месяцев тренировочных занятий никаких изменений этого показателя не наблюдалось (Flynn et al., 1999; Miles et al., 2002a). He установлено никакого направленного влияния физических тренировок на концентрацию моноцитов, CD4+ и CD8* Т-лимфоцитов или В-лимфоцитов (Woods, Davis, 1994; Shephard, 1997; Miles et al., 2002a). В случае напряженных физических тренировок с высоким уровнем нагрузок, что наблюдается у профессиональных спортсменов национального и международного уровня, концентрациия моноцитов снизилась (Shephard, 1997).

Абсолютная амплитуда колебаний уровня субпопуляций лейкоцитов в крови в ответ на занятия физическими упражнениями характеризуется значительной индивидуальной вариабельностью. Влияние физических тренировок на изменения уровня катехоламинов в ответ па физическую нагрузку остается неясным. Физические тренировки вызывают повышение работоспособности, вследствие чего происходит снижение относительной доли максимальной интенсивности нагрузки, необходимой для выполнения любого определенного количества работы. Например, потребление кислорода при беге со скоростью 1 км за 3 мин 44 с может составлять 90 % V02max до и 75 % V02max после тренировки выносливости. Таким образом, после физической тренировки для выполнения эквивалентного абсолютного объема работы индивидууму потребуется приложить усилие, которое будет составлять меньшую долю от максимального. Это справедливо практически для всех видов физической тренировки. Что касается реакции нейроэндокринной системы на физическую нагрузку, повышение уровня катехоламинов и других гормонов, которое наблюдается для конкретного индивидуума, выполняющего физическую работу с одним и тем же абсолютным уровнем интенсивности, после тренировки будет более слабым по сравнению с исходным уровнем (Kjaer et al., 1988).

Влияние нейроэндокринной системы на миграцию лейкоцитов во время физических упражнений определяется относительной интенсивностью и продолжительностью упражнений. Именно относительная, а не абсолютная интенсивность упражнений определяет нейроэндокринный и последующий иммунный ответ на физическую нагрузку. Данные исследований, подтверждающие такой эффект физической тренировки на иммунный ответ под воздействием острой физической нагрузки, были получены для тренировки выносливости, силовой тренировки и интервальной тренировки с высокой интенсивностью (Моупа et al., 1996; Shephard, 1997; Miles et al., 2002a).

Цитокины

У лиц с различным уровнем физической подготовленности обычно не наблюдается отличий в концентрации цитокинов в плазме в состоянии покоя (Smith J.A. et al., 1992; Shephard, 1997). Вместе с тем в некоторых работах сообщается о повышенной концентрации интерлейкинов IL-1β и IL-6 у лиц, занимавшихся тренировкой выносливости, но сравнению с нетренированными людьми (Sprengcr et al., 1992; Mucci et al., 2000). Это может быть результатом сниженной чувствительности к ингибирующему воздействию кортизола у тренированных индивидуумов (Duclos et al., 1999) либо кумулятивного эффекта индуцированного физическими нагрузками воспалительного процесса (Shephard, 1997).

Функциональная активность лейкоцитов

Хотя тренировка выносливости не оказывает влияния на базальный уровень гормонов гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы АКТГ и кортизола, у мужчин, занимавшихся аэробными упражнениями, было обнаружено снижение чувствительности моноцитов к кортизолу по сравнению с нетренированными мужчинами (Duclos et al., 1999, 2001). У мужчин, занимавшихся тренировкой выносливости, но сравнению с нетренированными наблюдается более значительная выработка IL-6 моноцитами, стимулированная липополисахаридами (Duclos et al.,

1999). Однако после одного занятия аэробными упражнениями у тренированных мужчин чувствительность моноцитов к кортизолу возрастала почти до уровня нетренированных мужчин (Duclos et al., 1999). Это означает, что хотя тренировка выносливости и повышает чувствительность моноцитов к кортизолу, этот показатель не является статичным. Последствием этих изменений могут быть самые разнообразные иммунные функции, поскольку моноциты вырабатывают значительное количество цитокинов, которые могут влиять практически на все иммунные клетки. В то же время 12 недель прогрессивной силовой тренировки не влияли на стимулированную продукцию TNF-a, IL-1β, IL-2 или IL-6 периферическими мононуклеарными клетками крови у здоровых лиц разного возраста и у больных ревматоидным артритом (Rail et al., 1996). Таким образом, физические тренировки не оказывают заметного влияния на способность лейкоцитов вырабатывать цитокины, за исключением моноцитов.

У тренированных и нетренированных лиц после физических тренировок были обнаружены различия в характере изменений таких показателей, как адгезия нейтрофилов и радикалообразование (Рупе, 1994; Shephard, 1997). Хотя эти результаты и не противоречат повышению чувствительности к кортизолу, данный аспект реакции нейтрофилов на физическую тренировку не изучался. В отношении исследования других аспектов изменений функциональной активности нейтрофилов в ответ на физические тренировки или данных констатирующего сравнения показателей тренированных и нетренированных лиц можно отмстить лишь неоднозначность их результатов (Shephard, 1997).

Функциональная активность Т- и В-лимфоцитов под влиянием физических тренировок существенно не изменяется, она также не отличается при сравнении показателей тренированных и нетренированных лиц (Shephard, 1997). Лонгитудинальные исследования свидетельствуют о том, что данные выводы справедливы для лиц различного возраста, а также в отношении силовой и аэробной тренировок (Rail et al., 1996; Woods et al., 1999; Miles et al., 2002a). В то же время в одной из работ было установлено увеличение пролиферации Т-лимфоцитов после 6 месяцев аэробной тренировки у лиц старшего возраста (Woods et al., 1999). Что касается продукции иммуноглобулинов В-клетками, их уровень в сыворотке и слюне тренированных и нетренированных лиц в большинстве случаев был сопоставимым как в констатирующих, так и в лонгитудинальных исследованиях (Shephard, 1997; Plottclger et al., 2001). Единственным исключением, которое удалось обнаружить ю многих, хотя и не но всех исследованиях, является снижение IgA в слюне спортсменов после выполнения наиболее интенсивной части тренировочной программы, а именно, когда объем и интенсивность тренировочной нагрузки были максимальными, (Tharp, Barnes, 1990; Mackinnon, Hooper, 1994; Gleeson et al., 1999; Pyne et al., 2000). Эндокринная система может быть частично ответственной за эти изменения, которые могут также включать колебания относительного количества клеток и их реактивности (В-, CD4* и CD8* Т-клетки), а также реакции на повреждение тканей и общий стресс (Shephard, 1997).

В нескольких исследованиях сообщается о том, что физические тренировки повышают уровень активности индивидуальных клеток-киллеров, что в целом приводит к повышению их удельной активности в крови (Pedersen et al., 1989; Nieman et al., 1990, 1993a; Woods et al., 1999). Последние исследования на модели грызунов (крысы со спонтанной гипертензией) показали, что: а) существует линейная зависимость величины ответа от дозы воздействия, которая проявляется в увеличении активности клеток-киллеров in vivo при увеличении объема тренировочной нагрузки, однако после достижения плато при среднем объеме нагрузок дальнейшее увеличение нагрузки не даст никакого прироста; 6) возрастания активности клеток-киллеров не наблюдается при отсутствии достаточного отдыха и восстановления (Jonsdottir, Hoffmann, 2000). Эти результаты в сочетании с данными исследований срочного ответа на занятия физическими упражнениями с высокой интенсивностью нагрузки свидетельствуют о том, что очередное воздействие физической нагрузки до полного завершения восстановления может приводить к возникновению “хронического” подавления иммунной системы. У спортсменов, которые усиленно тренируются, достаточно сложно разделить долгосрочные адаптационные изменения, возникающие на протяжении длительного периода времени, от затяжных эффектов последних занятий физическими упражнениями (Shephard, 1997).

Перетренировка представляет собой ситуацию, которая возникает в случае, когда объем или интенсивность тренировочной нагрузки превышает адаптационные способности организма, и характеризуется ощущением утомления и снижением спортивных показателей (Urhauscn et al., 199S; Smith L.L., 2000). Общими признаками перетренировки являются нарушение функции симпатической нервной системы и гипоталамо-пшофизарно-надпочечниковой системы, а также повышенная подверженность заболеваниям (Fitzgerald, 1991; Urhauscn et al., 1995). Эго неудивительно, учитывая взаимосвязанность этих систем. Было высказано предположение о том, что повреждения тканей, в частности мышечной ткани, может сопровождаться повышением уровня цитокинов воспалительной реакции с последующей активацией гипоталамо-гипофизарно-налпочечниконой системы, которая приводит к ослаблению функциональной активности иммунных клеток (Smith L. L., 2000). Смит предположила далее, что эти явления представляют собой поздний этап модели общей адаптации к стрессовому воздействию, предложенной Селье, когда восстановление и выживание организма приобретают большее значение, чем адаптация к стрессу. Эта гипотеза не противоречит данным, представленным в этой главе, однако в ходе проведенных недавно исследований у спортсменов в период индуцированной перетренировки не удалось обнаружить повышения уровня цитокинов воспалительного ответа (Halson et al., 2003). Сложность регуляции и взаимодействия нейроэндокринной и иммунной систем делает достаточно сложным опровержение или подтверждение отдельных положений этой гипотезы.

Восприимчивость к заболеваниям

Взаимосвязь уровня физической тренировки и двигательной активности с восприимчивостью к заболеваниям согласуется с общей картиной изменений состояния иммунной системы. Это означает, что тренировки среднего уровня интенсивности и продолжительности могут в некоторой степени снижать заболеваемость либо уменьшать сроки и тяжесть заболевания (Nieman et al., 1990). Проведенные недавно эпидемиологические исследования также подтвердили наличие подобной взаимосвязи между уровнем двигательной активности и частотой заболеваний верхних дыхательных путей у различных групп населения зрелого возраста с нормальным состоянием здоровья (Matthews et al., 2002), а также у детей школьного возраста в Польше (Jcdrichowski et al., 2001). С этой тенденцией к снижению частоты заболеваний верхних дыхательных путей у лиц, занимающихся физическими упражнениями средней интенсивности, согласуются данные, демонстрирующие усиление образования IgA в слюнных железах в ответ на двигательную активность средней интенсивности (Klentrou et al., 2002).

В случае повышения интенсивности физических тренировок и достижения максимально высоких объемов и интенсивности нагрузки, возможно, в сочетании с недостаточным восстановлением происходит повышение восприимчивости к заболеваниям верхних дыхательных путей (Shepard, 1997; Mackinnon, 2000). По данным проведенных недавно исследований с участием профессиональных пловцов из Австралии, наиболее вероятными механизмами, приводящими к повышению частоты заболеваний верхних дыхательных путей, являются повышение уровня иммуноглобулина А и индуцированная стрессом реактивация латентной вирусной инфекции, в частности вируса Эпштейна-Барра (Gleeson et al., 2002). В исследовании, посвященном изучению эффектов изменения тренировочного объема у теннисистов, показано, что уровень иммуноглобулина А в слюне был обратно пропорционален тренировочному объему. Вместе с тем содержание IgA в слюне не позволяло предсказать вероятность возникновения заболевания верхних дыхательных путей. Поиски взаимосвязи между уровнем тренировочной нагрузки и супрессией иммунной системы продолжаются. Возникновение заболеваний, вероятнее всего, является многофакторной функцией, которая зависит от временного накопления срочных эффектов подавления иммунной системы в результате многократного участия в тренировочных занятиях, уровня восстановления между тренировочными занятиями, особенностей питания, дополнительных стрессоров, воздействия вирусной инфекции и/или реактивации латентной вирусной инфекции. Как уже отмечалось, гипотеза “общего адаптационного синдрома” Селье (1936) предполагает, что все стрессоры вызывают некоторые общие реакции, в том числе и активацию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Таким образом, физические упражнения могут рассматриваться как один из компонентов общего стресса, на который вынужден реагировать организм человека.

Цитокиновый контроль мышечной реакции на стресс и повреждения

Мышечные клетки выделяют цитокины под воздействием физической нагрузки независимо от наличия мышечного повреждения. Согласно современным представлениям, многие цитокины выполняют регуляторные функции и могут представлять собой важные сигналы для управления клеточными функциями, а также системные сигналы для головного мозга, в частности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Таким образом, индукция воспаления является только одной из функций, в которых принимают участие эти молекулы, в частности IL-6 и LIF, и выработка этих молекул в мышечной ткани не зависит от наличия ее повреждений. Например, LIF обладает гипертрофным воздействием на клетки скелетной мышцы и вызывает пролиферацию миосател-литоцитов (Spangenburg, Booth, 2002; Grcgorcvic et al., 2002). IL-6 может выступать в роли системного сигнала о понижении уровня гликогена в выполняющих работу мышечных клетках (McDonald et al., 2003); Однако в случае повреждения мышечной ткани IL-6 и LIF принимают участие в воспалительном ответе. Как отмечалось выше, TNF-a, IL-ip, IL-6 и LIF могут стимулировать гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему посредством цепи обратной отрицательной связи и индуцировать выработку противовоспалительного гормона кортизола (Mastorakos et al., 1993; Chesnokova, Mclmcd, 2002; Tsigos, Chrousos, 2002). К сожалению, результаты исследований изменений уровня LIF под действием физических нагрузок чрезвычайно скудны.

Наиболее распространенный тип повреждения мышечной ткани в результате регулярной двигательной активности характеризуется отсроченными мышечными болями (delayed onset muscle soreness), примером которых являются боли в мышцах, ощущаемые индивидуумом на следующий день после непривычных для него занятий. Непрямыми признаками этого типа повреждения мышц являются отсроченные мышечные боли, уменьшение силы, отек и повышение креатинкиназной активности в сыворотке крови (Miles, Clakson, 1994). Воспалительный процесс, индуцированный физической нагрузкой и предполагающий наличие повреждения мышечной ткани, вероятнее всего, протекает в следующей последовательности: а) физическая нагрузка или повреждение мышечной ткани; б) активация макрофагов в поврежденной ткани; в) выделение цитокинов — медиаторов воспаления; г) стимуляция локального выделения хемоаттрактантов, например IL-8; д) локальная выработка IL-6; е) стимуляция белков острой фазы печенью; ж) стимуляция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы; з) лейкоцитоз и миграция лейкоцитов к месту повреждения ткани (Smith L.L., Miles, 2000). Инициируют каскад воспалительных событий IL-ip и TNF-a, которые включают выработку IL-6, что в свою очередь стимулирует образование других цитокинов с противовоспалительным действием и других молекул, в том числе IL-10 и IL-1ra (Turnbull ct al., 1994; Smith L.L., Miles, 2000). Локальная продукция IL-ip была продемонстрирована в образцах биопсии мышечных тканей после выполнения эксцентрических физических упражнений, привадивших к повреждению тканей (Malm et al., 2000). При этом, однако, в крови повышается уровень короткоживущих и относительно небольших по сравнению с другими цитокинов, в частности IL-6 и IL-10 (Shepard, 1997; Suzuki et al., 2002); IL-ip и IL-6 могут выступать в роли ростовых факторов, стимулируя регенерационные процессы в месте повреждения мышечной ткани (Northoff et al., 1995).

В условиях воспалительного процесса одним из факторов, определяющих возможность регенерации, является удаление поврежденного клеточного дебри-са фагоцитами. Клеточный ответ на индуцированное физической нагрузкой повреждение мышц включает инфильтрацию макрофагов в ткани, а также активацию расположенных локально макрофагов (Stupka et al., 2001; LaPointc ct al., 2002). Инфильтрация в поврежденные ткани нейтрофилов была обнаружена в некоторых (Brickson et al., 2001; MacIntyre ct al., 2001), но не во всех исследованиях (LaPointc ct al., 2002). Результаты биопсии мышц свидетельствуют о том, что этот процесс происходит на протяжении нескольких недель (Lieber, 1992). Этот срок, несомненно, превосходит время существования каких бы то ни было детектируемых маркеров воспаления в кровеносной системе. Таким образом, многие изменения в ответ па индуцированные физической нагрузкой повреждения мышц происходят скорее на уровне локальных тканей, а не всего организма.

Если занятия физическими упражнениями имеют большую продолжительность и интенсивность нагрузки либо связаны со значительным механическим стрессом для мышц, например в случае упражнений, содержащих эксцентрические компоненты, требующие создания значительных усилий, можно предполагать, что произойдет повреждение тканей и удастся зарегистрировать компоненты описанного выше ответа. Марафоны и аналогичные по характеру нагрузки сопровождаются повреждением скелетных мышц, которые проявляются в нарушении структурной организации миофибрилл и выбросе внутриклеточной креатинкиназы из мышц в кровь (Rogers et al., 1985; Warhol ct al., 1985). После гонок, сопоставимых по масштабности с марафоном, наблюдается повышение содержания в сыворотке крови или плазме TNF-a, IL-ip, IL-6, IL-10 и IL-1ra (Northoff et al., 1994; Drenth et al., 1995; Nehlsen-Cannarella ct al., 1997; Ostrowski ct al., 1998a, 1998b; Henson et al., 2000; Nieman ct al., 2001). Упражнения, предполагающие выполнение эксцентрических движений с большим усилием, также приводят к повреждению мышечных тканей (Fridcn, Lieber, 2001) и менее значительному повышению концентрации IL-ip, IL-6, IL-tra (Bruunsgaard et al., 1997a; Smith L.L. et 1., 2000; Chen, Hsieh, 2001; Toft ct al., 2002). При этом повышения уровня TNF-a, как правило, не наблюдается (Bruunsgaard et al., 1997а; Toft et al., 2002), однако это может отражать сложность оценки системного ответа на локальный воспалительный процесс, который обычно имеет небольшую величину. Продолжительный воспалительный процесс в мышцах не сопровождается повышением уровня кортизола (Pizza et al., 1995; Lcnn et al., 2002). Таким образом, в подходящих условиях воспалительная реакция на повреждение мышечной ткани оказывается недостаточно сильной для стимуляции гипоталамо-гипофизарпо-надпочечниковой системы в течение продолжительного времени. В то же время существует нейроэндокринный и иммунный механизмы активации цитокинового отпета на повреждение мышечной ткани, который позволяет стимулировать гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему в случае достаточной выработки IL-6 и, возможно, TNF-a, IL-ip и LIF.

Гипоталамус использует нейроэндокринноиммунную систему для интеграции сигналов о стрессе, вызванных физическими упражнениями, и сигналов центральной нервной системы для индукции соответствующего ответа па этот стресс (Steinackcr et al., 2004). Полученные недавно с использованием мышечной биопсии данные позволяют предполагать наличие взаимосвязи между повышением уровня кортизола в крови и активацией процессов протеолиза в поврежденной мышце (Willoughby et al., 2003). Реакция на индуцированное физической нагрузкой реализуется при посредничестве убиквитин-протеолитического пути, и кортизол усиливает экспрессию ряда компонентов этого сигнального пути, например самого убиквитииа, убиквитин-лигаз и глюкокортикоидных рецепторов. Если после одного занятия физическими упражнениями наблюдается защитная реакция, то после второго занятия с выполнением аналогичных травмирующих мышечную ткань упражнений происходит подавление функции защитных механизмов. Таким образом, двусторонняя система обмена информацией включает цитокиновые сигналы, генерируемые на локальном уровне и поступающие в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему, и сигналы из гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, генерируемые в центральной нервной системе и передающиеся в мышцы для запуска процессов репарации и регенерации в ответ на повреждение ткани.

Роль медиаторов воспалительной реакции в ответе на индуцированные физической нагрузкой повреждения мышечной ткани была поставлена под вопрос результатами исследований, в которых при использовании противовоспалительных препаратов не удалось обнаружить заметного влияния на отсроченные мышечные боли или восстановление функции мышц (Cheung et al., 2003). Вместе с тем упомянутая выше работа представляет собой лишь небольшой фрагмент результатов исследования роли различных компонентов воспалительной реакции в ответ на физическую нагрузку, поэтому благоразумнее просто предположить, что простагландин 11 который является основной мишенью противовоспалительных препаратов, не играет существенной роли в воспалительной реакции (Semark et al., 1999). В результате противовоспалительная терапия не влияет на процесс заживления травм и оказывает лишь слабое воздействие на боли в мышцах (Cheung et al., 2003).

Заключение

Иммунная и нейроэндокринная реакции на стресс, обусловленный двигательной активностью, несомненно, взаимосвязаны между собой. Вместе с тем модуляция иммунного ответа на физическую нагрузку подвержена влиянию воспалительной реакции на повреждение тканей. Цитокины, которые опосредуют локальный и системный ответ на физическую нагрузку, часто выполняют в организме несколько функций, в качестве одного из таких примеров можно привести интерлейкин IL-6. Многие функции этих цитокинов не имеют отношения к воспалительной реакции или модуляции иммунного ответа как таковых, например LIF может действовать в качестве ростового фактора вне всякой связи с повреждением мышечной ткани. Система двустороннего обмена информацией между нейроэндокринной и иммунной системами такова, что вырабатываемые мышцами цитокины могут активировать гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему. Взаимная регуляция нейроэндокринной и иммунной систем чрезвычайно сложная. Тем не менее экспериментальные данные однозначно свидетельствуют об усилении иммунной функции под влиянием кратко- или долговременного воздействия занятий физическими упражнениями средней интенсивности. Величина физической нагрузки, которую способен выдерживать организм без подавления иммунной системы и повышения восприимчивости к заболеваниям, вероятнее всего, варьирует в зависимости от того, в какой степени он подвержен воздействию других стрессовых факторов. Данные ряда исследований демонстрируют подавление функции отдельных компонентов иммунной системы и повышение частоты заболеваний верхних дыхательных путей у спортсменов в условиях воздействия экстремальных физических нагрузок в процессе тренировок и соревнований. Учитывая особенности взаимодействия нейроэндокринной и иммунной систем, занимающимся, желающим максимально увеличить объем и интенсивность тренировочной нагрузки, можно рекомендовать ослабить ответ на стресс путем обеспечения адекватного восстановления организма и использования различных диет, а также снижения других форм стрессового воздействия на организм.

Читайте также

• Силовая тренировка: влияние на гормон роста
• Силовые тренировки и тестостерон

Литература

• Ashwell, J.D., Lu, F.W.M. & Vacchio, M.S. (2000) Glucocorticoids in T-ceil development and function Annual Review of Immunology 18. 309-345.
• Atalay. М., Manilla, P., Lilius, E.-M . Hanoinen, O. & Sen. C.K. (1996) Glutathione-dependent modulation of exhausting exercise-induced changes in neutrophil function in rats. European Journal of Applied Physiology 74. 342-347.
• Beishuizen, A. & Thijs. L.G. (2003) Endotoxin and the hypothalamopituitary-adrenal (HPA) axis. Journal of Endotoxin Research 9. 3-24.
• Benscbop, R.J.. Nieuwenhuis, E.E.S., Tramp. E.A.M. et al. (1994) Effects of p-adrenergic blockade on immunologic and cardiovascular changes induced by mental stress. Circulation 89. 762-769.
• Berk. L.S., Nieman. D C.. Youngbeig, W.S. et al. (1990) The effect of long endurance running on natural killer cells in marathoners. Medicine and Science in Sports and Exercise 22, 207-212.
• Blank. S.E.. Jones, ТВ. Lee. E.G. et al. (1997) Modulation of NK cell cytolytic activity by macrophages In chronically exercise* stressed mice. Journal of Applied Physiology 83, 845—850.
• Borger, P.. Hoekstra, Y„ Esselink, M.T. et al. (1998) Beta-adreno-ceptor-mediated inhibition of IFN-y, IL-3, and GM-CSF mRNA accumulation in activated human T lymphocytes is solely mediated by the b2-adrenoceptor subtype. American Journal of Respiratory, Cellular, and Molecular Biology 19, 400-407.
• Boxer, L.A., Allen, J.M. & Baehner, R.L. (1980) Diminished polymorphonuclear leukocyte adherence. Journal of Clinical Investigation 66, 268-274.
• Brenner, I., Shek, P.N., Zamecnik, J. & Shephard, R.J. (1998) Stress hormones and the immunological response to heat and exercise. International Journal of Sports Medicine 19, 130-143.
• Brickson, S. Hollander, J. Corr, D.T., Ji, L.L. & Best, T.M. (2001) Oxidant production and immune response after stretch injury in skeletal muscle. Medicine and Science in Sports and Exercise 33, 2010-2015.
• Bruunsgaard, H., Galbo, H., Halkjaer-Kristensen, J. etal. (1997a). Exercise-induced increase in interleukin-6 is related to muscle damage. Journal of Physiology 499, 833-841.
• Bruunsgaard, H., Hartkopp, A., Mohr, T. et al. (1997b) In vivo cell-mediated immunity and vaccination response following prolonged, intense exercise. Medicine and Science in Sports and Exercise 29, 1176-1181.
• Bruunsgaard, H., Jensen, M.S., Schjerling, P. et al. (1999) Exercise induces recruitment of lymphocytes with an activated phenotype and short telomeres in young and elderly humans. Life Sciences 65, 2623-2633.
• Buckingham, J.C., Loxley, H.D., Christian, H.C. & Philip, J.G. (1996) Activation of the HP A axis by immune insults: roles and interactions of the cytokines, eicosanoids, and glucocorticoids. Pharmacology Biochemistry and Behavior 54, 285-298.
• Cancedda, G, Filaci, Gv Puppo, F. et al. (2002) Immune homeostasis requires several biologic factors including glucocorticoid hormones. Annals of the Sett' York Academy of Sciences 966, 49-63.
• Carr, DJJ. A Blalock, J.E. (1990) Neuropeptide hormones and receptors common to the immune and neuroendocrine systems: bidirectional pathway of intersystem communication. In: Psychoneuroimmunology, 2nd edn. Academic Press, New York: 573-588.
• Chen, T.C. & Hsieh, S.S. (2001) Effects of a 7-day eccentric training period on muscle damage and Inflammation. Medicine and Science in Sports and Exercise 33, 1732-1738.
• Chesnokova, V. & Melmed, S. (2000) Leukemia inhibitory factor mediates the hypothalamic pituitary adrenal axis response to inflammation. Endocrinology 141, 4032-4040.
• Chesnokova, V. & Melmed, S. (2002) Minireview:Neuro-immu-no-endocrine modulation of the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis by gpl30 signaling molecules. Endocrinology 143, 1571-1574.
• Chesnokova, V., Kariagina, A. & Melmed. S. (2002) Opposing effects of pituitary leukemia inhibitory factor and SOCS-3 on the ACTH axis response to inflammation. American Journal of Physiology, Endocrinology and Metabolism 282, Ell 1-El 18.
• Cheung, K., Hume. P.A. & Maxwell. L (2003) Delayed onset muscle soreness: Treatment strategies and performance factors. Sports Medicine S3, 145-164.
• DeRijk, R.H.. Pet rides. J.. Deustor, P., Gold, P.W. & Sternberg. E.M. (1996) Changes in corticosteroid sensitivity of peripheral blood lymphocytes after strenuous exercise in humans. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 81. 228-235.
• Deuster, P.A., Zelazowska, E В , Singh. A.. & Sternberg, E.M. (1999) Expression of lymphocyte subsets after exercise and dexamethasone In high and low stress responders. Medicine and Science in Sports and Exercise 31, 1799-1806.
• Dohi, K., Mastro, A.M., Miles. M.P. et al. (2002) Lymphocyte proliferation In response to acute heavy resistance exercise In women: influence of muscle strength and total work. European Journal of Applied Physiology 85. 367-373.
• Drenth. J.P.H., Van Uum. S U M , Van Deurcn. M. et al. J.W.M. (1995) Endurance run increases circulating IL-6 and IL-lra but downregulates ex vivo TNF-ot and IL*lb production. Journal of Applied Physiology 79, 1497-1503.
• Suzuki, К., Sato, H., Kikuchi, T. et al. (1996) Capacity of circulating neutrophils to produce reactive oxygen species after exhaustive exercise. Journal of Applied Physiology 81, 1213-1222.
• Suzuki, K., Totsuka, M, Nakaji, S. et al (1999). Endurance exercise causes interaction among stress hormones, cytokines, neutrophil dynamics, and muscle damage. Journal of Applied Physiology 87, 1360-1367.
• Suzuki, K., Nakaji, S., Yamada, M. et al. (2002) Systemic inflammatory response to exhaustive exercise. Cytokine kinetics. Exercise Immunology Review 8, 6-48.
• Tharp, G.D. & Barnes, M.W. (1990) Reduction of salivary immu-noglobulin levels by swim training. European Journal of Applied Physiology 60, 61-64.
• van Tits, LJ.H., Michel, M.C., Grosse-Wilde, H. et al. (1990) Catecholamines increase lymphocyte p2-adrenergic receptors via a b2-adrenergic, spleen-dependent process. American Journal of Physiology 258, E191-E202.
• Toft, A.D., Jensen, L.B., Bruunsgaard, H. et al. (2002) Cytokine response to eccentric exercise in young and elderly humans. American Journal of Physiology 283, C289-C295.
• Tsigos, C. & Chrousos, G.P. (2002) Hypothalamic-pituitary-adrena-laxis, neuroendocrine factors and stress. Journal of Psychosomatic Research 53, 865-871.
• Turnbull, A.V., Dow, R.C., Hopkins, SJ. et al. (1994) Mechanisms of activation of the pituitary-adrenal axis by tissue injury in the rat. Psychoneuroendocrinology 19, 165-178.
• Urhausen, A. Gabriel, H. & Kindermann, W. (1995) Blood hormones as markers of training stress and overtraining. Sports Medicine 20, 251-276.
• Walsh, N.P., Bishop, N.C., Blackwell, J., Wierzbicki, S.G. & Montague, J.C. (2002) Salivary IgA response to prolonged exercise in a cold environment in trained cyclists. Medicine and Science in Sports and Exercise 34, 1632-1637.
• Warhol, M.J., Siegel, A.J., Evans, W.J. & Silverman, L.M. (1985) Skeletal muscle injury and repair in marathon runners after competition. American Journal of Pathology 118, 331-339.
• Weicker, H. & Werle, E. (1991) Interaction between hormones and the immune system. International Journal of Sports Medicine 12 (suppl. 1), S30-S37.
• Willoughby, D.S., Taylor, M. & Taylor, L. (2003) Glucocorticoid receptor and ubiquitin expression after repeated eccentric exercise. Medicine and Science in Sports and Exercise 35, 2023-2031.
• Woods, J.A. & Davis, J.M. (1994) Exercise, macrophages, and cancer defense. Medicine and Science in Sports and Exercise 26, 147-157.
• Woods, J.A. Davis, J.M., Mayer, E.P., Ghaffar, A. & Pate, R.R. (1994) Effects of exercise on macrophage activation for antitumor cytotoxicity. Journal of Applied Physiology 76, 2177-2185.
• Woods, J.A., Ceddia, M.A., Kozak, C. & Wolters, B.W. (1997) Effects of exercise on the macrophage MHCII response to inflammation. International Journal of Sports Medicine 18, 483-488.
• Woods, J.A., Davis, J.M., Smith, J.A. & Nieman, D.C. (1999) Exercise and cellular innate immune function. Medicine and Science in Sports and Exercise 31, 57-66.
• Yamada, М., Suzuki, K., Kudo, S. et al. (2002) Raised plasma G-CSF and IL-6 after exercise may play a role in neutrophil mobilization into the circulation. Journal of Applied Physiology 92, 1789-1794.
• Zhou, J., Olsen, S., Moldovan, J. et al. (1997) Glucocorticoid regulation of natural cytotoxicity: effects of cortisol on the phenotype and function of cloned human nature killer cell line. Cellular Immunology 178, 108-116.

Влияние двигательной активности на иммунитет: роль нейроэндокринно-иммунных взаимодействий

Введение во взаимодействие двигательной активности, нейроэндокринной и иммунной систем Многие положительные результаты регулярных занятий физическими упражнениями не только подробно описаны в научной литературе, но также обратили на себя внимание популярных изданий. Признан факт разнообразного воздействия двигательной активности практически на все органы и системы организма, однако основное значение, как правило, придавалось влиянию на функцию сердечно-сосудистой и дыхательной систем (см. обзор Boother, Smith, 2003). Наряду с этим в последнее время был достигнут определенный успех в выяснении клеточных и молекулярных механизмов воздействия двигательной активности па некоторые другие органы и системы, в частности на иммунную систему (Pedersen, Hoffman-Goetz, 2000; Pedersen, Toft, 2000; Suzuki et al., 2002; Woods et al., 2002; Lakier-Smith, 2003; Nieman, 2003). Значительный интерес к изучению взаимосвязи между физическими упражнениями и функцией иммунной системы послужил причиной для публикации нескольких прекрасных обзорных статей, посвященных данному предмету (International Journal of Sports Medicine, V.21, Suppl. 1, May, 2000; Immunology and Cell Biology, V.78, 0ct.2002).

Давно известно, что двигательная активность может оказывать значительное влияние на общее психическое и физическое состояние человека (Glenister, 1996; Fox, 1999; Paluska, Schwenk, 2000; Salmon, 2001). В последнее время особый интерес вызывает вопрос о том, как психическое состояние человека в свою очередь может влиять на широкий спектр физиологических показателей, которые определяют способность поддерживать гомеостаз и здоровье организма в целом. Несмотря па то что о положительном воздействии двигательной активности на физиологическое состояние организма известно давно, влияние физических упражнений на фи- зиологию организма с точки зрения его психологического состояния остается практически не изученным. Точные механизмы, лежащие в основе этого влияния, ие установлены, однако принято считать, что психологическое состояние человека в значительной мере влияет на функционирование нервной и эндокринной систем. Тот факт, что двигательная активность может влиять на компоненты нервной и эндокринной систем, говорит о том, что, по крайней мере, отчасти эти эффекты могут осуществляться на психологическом уровне. В последние годы было накоплено достаточное количество данных, подтверждающих наличие функциональной взаимосвязи не только между нервной и эндокринной системами, но и между нервной, эндокринной и иммунной системами (Conti et al., 2000; Ader et al., 2001).

Значительный объем данных, свидетельствующих о том, что нервная и эндокринная системы способны самостоятельно оказывать влияние на разнообразные функции иммунной системы, является достаточно серьезным основанием для предположения о существовании тесной взаимосвязи между двигательной активностью и иммунитетом. Как мы увидим далее, между двигательной активностью и функцией иммунной системы действительно существует взаимосвязь, опосредован!iая нейроэндокринной системой. Эта связь может играть важную роль в возникновении и развитии заболеваний, не поддающихся воздействию иммунной системы (например, инфекционные заболевания и рак), либо обусловленных нежелательной активацией иммунной системы (например, аллергия, аутоиммунные заболевания).

Следует отметить, что при написании этой главы мы не ставили перед собой задачу создания исчерпывающего обзора всех литературных данных, имеющих отношение к изучению вопроса взаимосвязи двигательной активности и иммунной системы. Такую информацию по данному направлению исследований можно найти в нескольких последних обзорах (Hoffman-Goetz, 1996; Nieman, Pedersen, 2000; Pedersen, Hoffman-Goetz, 2000; Shephard, Shek, 2000a; Hoffman-Goetz, Pedersen, 2001). Данная глава специально предназначена для того, чтобы познакомить читателя с механизмами нейроэндокринной регуляции, которые лежат в основе взаимосвязи между двигательной активностью и отдельными аспектами функции иммунной системы. Кроме того, мы рассмотрим те области исследований, где понимание взаимосвязи между физическими упражнениями и функцией иммунной системы позволит расширить наши знания благодаря последним успехам в изучении функций иммунной системы и использованию современных экспериментальных подходов, позволяющих провести количественную оценку этих функций. И наконец, проанализируем возможное влияние двигательной активности на заболевания, профилактика и причины которых связаны с нарушениями одного или нескольких аспектов функционирования иммунной системы.

Нейроэндокринно-иммунное взаимодействие

Нейроэндокринная система

Прежде чем приступить к обсуждению разнообразных функциональных взаимосвязей между нейроэндокринной и иммунной системами и их влияния на иммунокомпетентность организма человека, необходимо вкратце рассмотреть некоторые базовые принципы взаимодействия нервной и эндокринной систем и возможной его модуляции под действием двигательной активности. Вместе с тем следует отметить, что всестороннее рассмотрение нервной и эндокринной систем, как и физиологии двигательной активности, выходит за рамки данной главы, более подробно данные вопросы обсуждаются в других работах (Robergs, Kctcyian, 2003).

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ НЕРВНОЙ И ЭНДОКРИННОЙ СИСТЕМ

Начиная с определенного момента, стало очевидным, что нервная и эндокринная системы функционируют в организме как единое целое. Функциональная взаимосвязь между этими двумя системами и их роль в регуляции разнообразных процессов, происходящих в организме человека, представляет собой основной предмет изучения нейроэндокринологии. Эта взаимосвязь является двусторонней: эндокринная система влияет на нервную, а нервная оказывает влияние на эндокринную. Основными медиаторами воздействия эндокринной системы на нервную являются гормоны, тогда как передача сигнала от нервной системы к эндокринной происходит в точке их непосредственного контакта — па уровне нейроэндокринной клетки.

Благодаря тому что гормоны переносятся с кровью, они могут оказывать влияние практически на все ткани нашего организма. Функциональные взаимодействия между гормонами и их тканями-мишенями в значительной мере зависят от специфического связывания гормонов с рецепторами на компетентных к их воздействию клетках. В зависимости от химической природы гормона такие рецепторы могут быть расположены на клеточной мембране, в цитоплазме или ядре. Существуют различные механизмы гормонального воздействия — это может быть изменение мембранного транспорта, стимуляция транскрипции генов, активация внутриклеточных вторичных мессенджеров, таких, как циклический аденозинмонофосфат (цАМФ).

Существуют разнообразные механизмы рефляции выделения гормонов. Эндогенные циркадные или суточные ритмы обеспечивают циклическую периодичность секреции, независимую от характера физиологических процессов. На эти эндогенные ритмы накладывается эффект чрезвычайно сложных цепей положительной и отрицательной обратной связи, функционирование которых способствует поддержанию связанного с действием эндокринной системы гомеостаза.

ДЕЙСТВИЕ И ЗНАЧЕНИЕ НЕЙРОЭНДОКРИННОГО ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Нейроэндокринные взаимодействия имеют важное значение, поскольку они позволяют нашему организму поддерживать состояние гомеостаза. Например, нейроэндокринные связи играют определяющую роль в предотвращении потерь влаги и сохранении осмотического давления, объема и давления крови, поддержания процессов роста и развития, метаболизма, баланса электролитов, овуляции и родов, а также поведенческих реакций. Нарушение образования и секреции гормонов, а также гормональной регуляции может приводить к разнообразным патологическим состояниям, в том числе несахарному диабету, остеопорозу и акромегалии.

Нейроэндокринная система также обеспечивает адаптивные физиологические реакции, которые позволяют организму реагировать на изменения в окружающей среде и приспосабливаться к ним. Способность адаптироваться к таким изменениям является центральной в поддержании ряда физиологических показателей в пределах нормы, что обеспечивает возможность для выживания организма. Так, активация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы является одним из первых компонентов физиологического ответа на внешние стрессовые воздействия. Несмотря на то что можно выделять различные виды стресса, а именно психологический, физический или их сочетание, в любом случае ответная реакция организма будет включать активацию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (Chrousos, Gold, 1992; Dhabhar, McEwen, 2001).

Для поддержания гомеостаза в условиях стресса особое значение имеет хорошо скоординированное взаимодействие между клетками и тканями, формирующими гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему. Сигналы, поступающие из лимбической системы головного мозга, инициируют секрецию клетками паравентрикулярного ядра гипоталамуса кортиколиберина (кортикотропин-рилизинг-гормона), который в свою очередь индуцирует выделение адренокортикотропного гормона (АКТГ) в аденогипофизе. АКТГ попадает в кровеносную систему, где он взаимодействует с клетками коры надпочечников, стимулируя образование кортизола у человека (кортикостерона у крыс и мышей). При этом важно понимать, что способность каждого из этих соединений оказывать регуляторное воздействие на секретирующие их органы является основой четкого контроля их синтеза.

НЕЙРОЭНДОКРИННЫЕ АДАПТАЦИИ К ФИЗИЧЕСКИМ НАГРУЗКАМ

Способность организма выдерживать физические нагрузки регулируется с помощью сложного взаимодействия автономной нервной и эндокринной систем. Во время занятий двигательной активностью организм реагирует на стимуляцию нервной системы, а также на конкретные химические и механические воздействия, которые через комплекс гормонов способствуют регуляции ряда физиологических функций. К этим функциям относятся процессы энергетического обмена, мобилизация энергетических субстратов, поддержание водного баланса, гемодинамических параметров сосудов кровеносной системы и синтез белка. Характер ответа каждого организма на двигательную активность разный и зависит от интенсивности упражнений и пола человека.

Индуцированная физическими упражнениями гормональная регуляция физиологических процессов предполагает участие ряда гормонов, в том числе кортизола, соматотропного гормона, вазопрессина (антидиуретический гормон), репина, альдостерона, тироксина, инсулина, глюкагона, а также катехоламинов — адреналина и норадреналина. Адреналин и норадреналин, которые выделяются надпочечниками, контролируют изменения метаболизма в мышечной ткани, величину сердечного выброса и сопротивление кровеносных сосудов. Кроме того, могут происходить изменения уровня других гормонов (эстроген, фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), лютеинизирующий гормон (ЛГ) и тестостерон, а- и b-эндорфинов и энкефалинов), которые не обязательно связаны с поддержанием гомеостаза. Во время двигательной активности в качестве компонента метаболической реакции происходит изменение уровня пептидных гормонов, таких, как соматотропный гормон, инсулин и пролактин. Многие из этих гормонов, если не все, способны связываться с иммунными клетками и инициировать разнообразные клеточные процессы.

Нейроэндокринные реакции организма под влиянием физической нагрузки были установлены недавно. Кроме того, в процессе исследований, никак не связанных с изучением эффектов двигательной активности, было установлено, что многие гормоны, уровень которых изменяется в результате реализации этих реакций, затрагивают различные аспекты функционирования иммунной системы in vitro и in vivo. Вместе с тем далее стало понятно, что физические упражнения сами по себе могут оказывать реальное влияние на иммунную систему посредством воздействия гормонов нейроэндокринной системы.

Нейроэндокринно-иммунные взаимодействия

ВВЕДЕНИЕ В НЕЙРОИММУНОЛОГИЮ

Как отмечалось ранее, нервная и эндокринная системы связаны между собой разветвленной сетью взаимодействий. В действительности, большинство других важных систем организма (кровообращения, дыхательная, пищеварительная, репродуктивная) функционально связаны с нервной и эндокринной системами, а также друг с другом. Однако исторически сложилось так, что иммунная система рассматривалась как функционирующая автономно с незначительным воздействием со стороны других-систем организма или при полном его отсутстdии. Однако на протяжении последних трех десятилетий было проведено множество исследовании как человеческого организма (Solomon, Moos, 1964; Solomon ct al., 1966; Solomon, 1981a, 1981b; см. обзор Glaser, KicoIt-Glaser, 1994), так и животных (Solomon ct al., 1968; Solomon, 1969; Ader, Cohen, 1975; см. обзоры Bonncau ct al., 2001; Moynihan, Stevens, 2001), которые предоставили достаточные доказательства функционального единства иммунной системы, центральной нервной и эндокринной систем. На основании того факта, что выяснение многих сложных взаимодействий между этими тремя системами было связано с психологией, эта область исследований получила название "психонейронммунология” (Greer, 2000), хотя более простой термин “нейроиммунология” может быть применим в равной степени.

Изучение взаимосвязей между нервной, эндокринной и иммунной системами в значительной степени усложняется рядом причин. Первая и самая главная — чрезвычайная сложность иммунной системы, которая включает в себя как первичные (костный мозг и тимус), так и вторичные (лимфатические узлы, селезенка) иммунные органы, расположенные в различных частях тела. Несмотря на то что по (фактическим н этическим соображениям у человека наиболее часто изучают иммунные клетки крови, не следует забывать о том, что в других частях тела также существуют иммунные клетки, которые могут играть важную регуляторную роль. Так, например, респираторная и пищеварительная системы содержат разнообразные клетки иммунного происхождения, фуyrционирование которых является основой иммунитета слизистой оболочки. Вместе с эпителиальными лимфоцитами, которые находятся в кожных покровах, эти клетки формируют важнейшую первую линию зашиты против внедрившихся патогенных микроорганизмов, поэтому, ограничивая исследования только иммунными клетками крови, мы можем резко ограничить свои возможности по-настоящему понять значение нейроэндокринных взаимодействий иммунной зашиты в целом. Вторая трудность в изучении нейроэндокринно-иммунных взаимодействий заключается в том, что наши знания о функциях иммунной системы продолжают развиваться с большой скоростью и происходит это вне всякой связи с изучением функционирования нервной и эндокринной систем. На клеточном уровне очень многое уже известно о функционировании двух ветвей иммунной системы — врожденного и приобретенного иммунитета, и о том, как эти ветви взаимодействуют с помощью синтеза и ответа на цитокины. Обширные знания об им* му иных процессах на молекулярном уровне были получены благодаря развитию молекулярной биологии, а также использованию в экспериментах трансгенных животных. Вместе с тем наши представления о том, какое влияние па молекулярном уровне оказывает на эти события нейроэндокринная система, только начинают формироваться.

МЕДИАТОРЫ И МЕХАНИЗМЫ НЕЙРОЭНДОКРИННО-ИММУННОГО ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Полученные в последнее время экспериментальные данные подверждают двусторонний характер взаимодействия ЦНС, эндокринной и иммунной систем (нейроэндокринно-иммунной системы) (Chambers et al., 1993; Moynihan, Ader, 1996; Stcvens-Feltcn, Bellinger, 1997). Это означает, что иммунная система получает сигналы от нервной системы, а нервная система снабжает информацией иммунную систему. Межклеточное взаимодействие может быть опосредовано такими продуктами иммунной системы, как цитокины, ростовые факторы и даже нейропептиды, выработка которых происходит в лимфоцитах. Таким образом, различия, которые были проведены между лимфокинами, ростовыми факторами, гормонами и иейропептидами с учетом систем организма, в которых они функционируют, теперь утрачивают свое значение.

Исследования взаимосвязи между нейропептидами и регуляцией функции иммунной системы концентрируются преимущественно на выяснении роли производных проопиомеланокортина (ПОМК), в частности АКТГ и β-эндорфина. Другие гормоны, такие, как кортизол, соматотронин, пролактин и катехоламины адреналин и норадреналин, также занимают центральное место в наших представлениях о взаимосвязи между эндокринной и иммунной функциями. В целом, свидетельства взаимодействий нервной, эндокринной и иммунной систем формируют основу многочисленных исследований, направленных на изучение взаимосвязи между физическими стрессорами, такими, как двигательная активность, функционирование иммунной системы и состояние здоровья отдельного индивидуума.

Способность иммунной системы реагировать на пептиды и гормоны нейроэндокринного происхождения зависит от присутствия функциональных рецепторов на самих иммунных клетках. Существуют различные клетки иммунной системы (например, лимфоциты и моноциты), которые имеют рецепторы к пептидам и гормонам нейроэндокринного происхождения, такие, как и обнаруживаемые на клетках нервной и эндокринной систем (Wеigent et al., 1990; Blalock, 1994; DeKloet et al., 1994; Garza, Carr, 1997). В частности, катехоламины, опиаты, серотонин, вазопрессин, АКТГ, соматотропин и нролактин, взаимодействуя со специфическими рецепторами, могут влиять на различные аспекты функционирования иммунной системы. Подобным образом клетки нейроэндокринной системы имеют рецепторы для продуктов иммунной системы, в частности цитокинов.

Для того чтобы специфические рецепторы могли обеспечить связь между нейроэндокринной и иммунной системами, продукты нейроэндокринной системы должны сначала вступить во взаимодействие с клетками иммунной системы. Некоторые из таких продуктов секретируются в кровеносную систему и переносятся с кровью к иммунным клеткам, расположенным в различных частях организма. И наоборот, продукты нервной системы могут выделяться из нервных окончаний в непосредственной близости от иммунных клеток, расположенных в первичных (тимус) и вторичных (лимфоузлы, селезенка) лимфоидных тканях. Существование последнего механизма подтверждается тем, что нервные окончания автономной нервной системы непосредственно иннервируют первичные и вторичные лимфоидные органы так (Livnat et al., 1985; Fcltcn, Felten, 1988; Bellinger ct al., 1992; Madden et al., 1995), как и другие органы тела, например сердце, иннервируются волокнами нервной системы. Принимая о внимание то, что тимус, лимфатические узлы и селезенка представляют собой места формирования лимфоцитов и их антигенспецифической активации, такая их иннервация имеет важное значение для регуляции функции иммунной системы в целом. Ее можно рассматривать как своего рода “проводную связь” нервной системы с иммунной.

ФУНКЦИИ НЕЙРОЭНДОКРИННОИММУННЫХ СВЯЗЕЙ

Двусторонний характер взаимосвязей между клетками, тканями и органами, формирующими нервную, эндокринную и иммунную системы, предполагает, что общий контроль и деятельность этих систем намного сложнее, чем мы их себе представляли. Таким образом, существует теоретическая возможность того, что контроль физиологических процессов, имеющих критическое значение для поддержания гомеостаза и нормального состояния здоровья в случае воздействия разнообразных стрессовых факторов внешней среды, может осуществляться различными способами.

Для эффективного функционирования иммунной системы необходима четкая координация серии событий, происходящих на молекулярном и клеточном уровнях. Ранее принято было считать, что координация этих событий осуществляется при участии различных типов клеток, входящих в состав иммунной системы. Наиболее многочисленными являются такие клетки, как В-лимфоциты, цитотоксические Т-лимфоциты, хелперные Т-лимфоциты, макрофаги, нейтрофилы, дендритные клетки и натуральные клетки-киллеры. В последние годы идентификация многих молекул, синтезируемых каждым из этих типов клеток (например, цитокинов, хемокинов, ростовых факторов и т. д.), а также их решающей роли в регуляции деятельности иммунной системы в целом, предоставила возможность для лучшего понимания иммунного ответа на клеточном и молекулярном уровне. Однако клетки и молекулы нервной и эндокринной систем также могут вносить свой существенный вклад в общую регуляцию деятельности иммунной системы, что в значительной мере затрудняет выяснение механизмов контроля функционирования иммунной системы.

К настоящему времени показано, что практически каждый тип клеток и почти все функции иммунной системы могут модулироваться продуктами нервной и эндокринной систем. Подробный анализ этих данных выходит за рамки рассмотрения этой главы. Можно упомянуть лишь наиболее яркие примеры, в числе которых нейроэндокринное воздействие на процессинг и презентацию антигенов, продукцию антител, активацию и пролиферацию лимфоцитов, выработку цитокинов и литичeскую активность натуральных клеток-киллеров. Эти эффекты реализуются на уровне взаимодействий лиганд - рецептор, вторичных сигнальных систем и экспрессии генов. Такие события, как двигательная активность и стресс, вносят свой вклад в модуляцию этих эффектов благодаря своей способности индуцировать синтез продуктов нервной и эндокринной систем.

Наше здоровье и жизнь неразрывно связаны с нормальной деятельностью иммунной системы. Способность предотвращать отрицательные последствия воздействия патогенных инфекций может зависеть от формирования иммунного ответа после вакцинации в детском (вирус полиомиелита, вирус гепатита) или зрелом (вирус гриппа) возрасте. В случае инфекционных патогенов, для которых вакцины еще не созданы, важное значение имеет способность нашего организма мобилизовать эффективный внутренний иммунный ответ, опосредованный через активацию таких иммунных клеток, как нейтрофилы, клетки-киллeры и макрофаги. В случае других патогенов может оказаться критическим дальнейшее формирование адаптивного иммунного ответа — специфического ответа, направленного против конкретного угрожающего организму патогена. Такой ответ обычно осуществляется с участием В-лимфоцитов, вырабатывающих антитела, и Т-лимфоцитов, которые помогают разрушить клетки, пораженные патогеном и могут стать местом его размножения и источником дальнейшего заражения организма. Наконец, наша способность к формированию и сохранению иммунологической памяти, которая является следствием вакцинации и/или реальной инфекции, также чрезвычайно важна для нашей долговременной защиты против различных инфекций. Тот факт, что продукты нервной и эндокринной систем оказывают влияние на все указанные выше функции, еще раз подчеркивает важную роль этих систем в защите организма от патогенных инфекций.

Значительный интерес вызывает также роль иммунной системы в возникновении и развитии рака. Хотя точный вклад различных компонентов иммунной системы в защите организма от рака пока не определен окончательно, уже имеются убедительные доказательства ключевой роли натуральных клеток-киллеров и цитотоксических Т-лимфоцитов. Недавно были получены экспериментальные данные, свидетельствующие о том, что продукты нейроэндокринной системы могут влиять на функции иммунной системы, обеспечивающие защиту от рака (Berczi et al., 1998; Ben-Eliyahu, Shakhar, 2001; Tumcr-Cobbs et al., 2001; Sephton, Spiegel, 2003). Эффективная защита против инфекций и опухолевых заболеваний обеспечивается усилением режима работы иммунной системы. В то же время в определенных ситуациях для облегчения течения заболеваний, возникших в результате повышенной активности или неверной направленности иммунного ответа, может потребоваться подавление функции иммунной системы. К последней категории относится целый ряд аутоиммунных заболеваний, среди которых ревматоидный артрит, ювенильный диабет, системная красная волчанка и склеродермия. Точно так желательно ослабить иммунный ответ, который является причиной возникновения аллергических реакций, а также приводит к отторжению трансплантата у больных после пересадки тканей. Подробное изучение последствий воздействия продуктов нейроэндокринной системы в каждом из описанных выше случаев представляет особый интерес.

Важно отметить, что за последние десятилетия наши знания о внутренней организации деятельности иммунной системы существенно расширились. Технологический прогресс во многих областях биологии позволил значительно лучше изучить иммунные процессы на клеточном и молекулярном уровне. Наряду с этим наблюдается значительный прогресс в изучении роли нервной и эндокринной систем на каждом из этих уровней, который обеспечивает дальнейшее развитие нейроиммунологии и углубление наших представлений о нейроэндокринно-иммунных взаимодействиях.

Влияние последствий двигательной активности на иммунную систему

Двигательная активность и иммунитет

“Физические упражнения помогают избавиться от повышенной утомляемости и других симптомов заболеваний”, — это заголовок к опубликованной недавно статье, в которой приводятся данные о том, как физические упражнения помогают людям справляться с такими заболеваниями, как рассеянный склероз и рак. В пей также даны рекомендации для составления программы самостоятельных занятий, например, как контролировать собственные ЧСС и частоту дыхания, как рассчитать скорость движения либо интенсивность и продолжительность упражнений, чтобы физическая нагрузка соответствовала индивидуальным особенностям организма. Подобные статьи, связывающие двигательную активность со здоровьем и иммунитетом, достаточно часто встречаются в популярных журналах, пособиях для самостоятельных занятий и газетных изданиях. И хотя принято считать, что любая двигательная активность лучше, чем полное ее отсутствие, и занятия физическими упражнениями “полезны для вас", какое именно воздействие на иммунную систему оказывает двигательная активность остается неясным. Несмотря на то что один из исследователей, занимавшихся изучением взаимосвязи двигательной активности и функции иммунной системы, достаточно скептично заявил, что “...многочисленные попытки связать двигательную активность и хоть сколько-нибудь значимые изменения функции иммунной системы оказывались в большинстве своем малоубедительными" (Moseley, 2000, р. 128). Тем не менее игнорировать потенциальное воздействие физических упражнений на состояние иммунной системы, тем более, прекращать исследования в этом направлении не следует. Это требование особенно справедливо, если учесть постоянное расширение границ наших представлений об иммунитете и появление все более чувствительных методов количественной оценки функции иммунной системы.

Существует несколько причин, стимулирующих выяснение взаимосвязи между двигательной активностью и состоянием здоровья (Mackinnon, 2000а). Если физические упражнения могут быть использованы для терапии различных заболеваний, то возможно они позволяют их предотвратить? Однако, может ли в действительности возрастать восприимчивость к заболеваниям в случае чрезмерного увеличения объема двигательной активности? Например, у некоторых спортсменов, которые тренируются с высокой интенсивностью и на протяжении продолжительного времени, возрастает частота возникновения заболеваний верхних дыхательных путей. Свидетельствует ли это о том, что физические нагрузки могут стать причиной подавления функции иммунной системы и, следовательно, повысить риск инфекции организма? Может ли двигательная активность защитить от аутоиммунных заболеваний или, наоборот, приведет к их обострению? Какие изменения в деятельности иммунной системы происходят у лежачих больных, ведущих преимущественно малоподвижный образ жизни, или у астронавтов в условиях космического полета? Позволяют ли занятия физическими упражнениями со средним уровнем интенсивности нагрузки модулировать деятельность иммунной системы? Вопросы о взаимосвязи между двигательной активностью и состоянием здоровья возникают на протяжении многих столетий, однако серьезное систематическое изучение механизмов, связывающих двигательную активность и иммунитет, началось всего лишь около 30 лет назад.

Наряду со сложностью проблем регуляции собственно иммунной системы представляет также сложность изучения протоколов физической нагрузки. Потенциальное воздействие двигательной активности в значительной степени определяется типом, видом, интенсивностью и продолжительностью физических упражнений. Влияние физической нагрузки на иммунитет определяется также такими индивидуальными особенностями занимающихся, как возраст, пол, уровень физической подготовленности и др. Многие исследования воздействия физической нагрузки на иммунитет были проведены на моделях животных. Хотя такие исследования и предоставляют ценную информацию, относящуюся к взаимосвязи двигательной активности и функции иммунной системы, се не всегда можно применять к организму человека. В этой главе в основном будет обсуждаться информация, полученная в ходе исследований реакций человеческого организма.

Определение влияния физической нагрузки на иммунную систему человека

При интерпретации данных, характеризующих влияние физической нагрузки на иммунную систему, очень важно учитывать, какие методологические подходы были использованы для оценки иммунной функции. В исследованиях организма человека чаще всего используют два подхода: подсчет клеток, принадлежащих к различным субпопуляциям лейкоцитов крови (фенотипирование) и ex vivo стимуляция лимфоцитов в культуре клеток (активация лимфоцитов). По этическим и техническим соображениям в большинстве исследований в качестве источника лимфоцитов для анализа используют периферическую кровь. Однако кровь содержит всего 1 — 2 % иммунных клеток организма, многие из которых находятся в постоянной миграции по организму, перемещаясь в направлении мест воздействия патогенных инфекций и в обратном от них. Обычно для подсчета различных субпопуляций клеток крови используют метод проточной цитометрии, основанный на применении меченых флуоресцентным красителем моноклональных антител, которые связываются со специфическими клеточными белками — CD-маркерами (cluster of differentiation marker — маркер групповой метки). Эти поверхностные белки используются для разделения и количественной оценки иммунных клеток различных типов, например, CD3+/CD4+ — это Т-хелперные клетки, a CD3+/CD8+ — цитотоксические Т-клетки. Однако изменения соотношения и количества этих клеток в крови не обязательно свидетельствуют об изменении функции клеток или отражают иммунный ответ в какой-то конкретной части тела.

Для изучения функций иммунных клеток используют несколько подходов. Одним из наиболее часто используемых методов является культивирование лимфоцитов ex vivo в присутствии таких веществ, как конканавалин А или фитогемагглютинин, которые являются поликлональными митогенами Т-клеток и стимулируют лимфоциты к выработке различных цитокинов, экспрессии рецепторов и делению. Несмотря на очевидную простоту этого метода, полученные таким путем результаты являются предметом разнообразных экспериментальных манипуляций, а также могут зависеть от соотношения иммунных клеток в анализируемом образце крови. Чтобы проанализировать изменения количества клеток после активной двигательной активности, полученные функциональные данные часто подвергают нормализации по отношению к количеству Т-клеток в образце, однако присутствие других типов клеток в крови после физических упражнений также может оказывать влияние на степень активации Т-лимфоцитов.

Информация, которая может быть получена с использованием описанных методов, в любом случае будет ограничена источником образца лимфоцитов и тем, что определение количества лимфоцитов, а также их способности к активации in vitro является слишком обобщенной оценкой, не обязательно отражающей с достаточной точностью события, происходящие in vivo. Более современные методики, позволяющие проводить количественную оценку маркеров клеточной активации и клеточного синтеза цитокинов непосредственно ex vivo, предоставляют возможность для выяснения механизмов, лежащих в основе индуцированных физическими упражнениями изменений активности иммунной системы.

Острая физическая нагрузка как стрессовый фактор

Как отмечалось выше, физические упражнения оказывают благоприятное воздействие на организм человека, в частности и на иммунную систему. Вместе с тем воздействие физических упражнений на функцию иммунной системы будет определяться тем, являются ли эти упражнения стрессом для организма или нет. Воздействие физических и психологических стрессоров на иммунную систему было изучено довольно глубоко и рассматривалось в деталях во многих печатных работах (Glaser, Kicolt-Glaser, 1994; Buckingham etal., 1997; Rabin, 1999; Marsland et al., 2002; Moynihan, 2003; Padgett, Glaser, 2003). До недавнего времени считалось, что все формы стресса оказывают преимущественно иммуносупрессивное воздействие. Однако установлено, что характер изменений функции иммунной системы могут определять и тип и величина стрессового воздействия. Например, если стрессовый фактор воспринимается организмом как негативный (дистресс), тогда тип и степень нейроэндокринной активации могут привести к подавлению иммунной функции. Однако, если стрессовый фактор воспринимается как позитивный (эвстресс), тогда воздействия, опосредованные нейроэндокринной системой, могут стимулировать усиление деятельности иммунной системы (Dhabhar, McEwen, 2001). Таким образом, при выяснении взаимосвязей между физическими упражнениями и иммунной функцией необходимо учитывать не только наличие стрессового воздействия физических нагрузок, но также и его характер, т. е. приводит оно к усилению или подавлению иммунной системы.

Как правило, при изучении взаимосвязи между двигательной активностью и иммунитетом исследователи рассматривают острую физическую нагрузку как модель индуцированного стресса или травмы, в то время как более продолжительные занятия физическими упражнениями с высокой интенсивностью нагрузки используют как способ вызвать подавление иммунной системы (Hoffman-Goetz, Pedersen, 1994,

2001). Реакция иммунной системы на острую физическую нагрузку сопоставима с таковой в случае травмы или хирургической операции (примером острой физической нагрузки является однократное занятие на тредмиле или велотренажере продолжительностью 60 мин). После такого воздействия наблюдаются многочисленные изменения, в том числе усиление мобилизации лейкоцитов, выделение провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, повреждение тканей, образование свободных радикалов, а также активация ряда процессов, ассоциированных с воспалительным процессом, таким, как фаза острой реакции, коагуляция и фибринолиз. Подобные результаты позволили некоторым исследователям сделать вывод, что изменения функции иммунной системы могут быть результатом воспалительного процесса, инициированного повреждениями мышечной ткани, возникающими в результате занятий физическими упражнениями (Hoffman-Goetz, 1996). В то же время известно, что повреждение мышечной ткани не является обязательным условием для индукции большинства описанных выше изменений показателей иммунной системы (Pedersen, Hoffman-Goetz, 2000). Тем не менее, в случае повреждения мышечной ткани иммунная система, а особенно система врожденного иммунитета, может принимать эффективное участие в процессах заживления повреждений. Наряду с этим многие изменения, индуцированные острой физической нагрузкой, происходят независимо от повреждения мышечной ткани. Так, достаточно часто наблюдается общий лейкоцитоз (увеличение количества белых кровяных клеток в крови в несколько раз). В случае лейкоцитоза, индуцированного физической нагрузкой, количество всех лейкоцитов обычно в какой-то мере возрастает. Вместе с тем количество клеток, имеющих отношение к системе врожденного иммунитета, а именно: нейтрофилов, натуральных клеток-киллеров и моноцитов, возрастает гораздо сильнее, по сравнению с лимфоцитами — подгруппой лейкоцитов, ответственной за реализацию приобретенного иммунитета. В популяции лимфоцитов численность CD8+ Т-лимфоцитов (цитотоксические Т-лимфоциты) увеличивается быстрее по сравнению с CD4+ Т-лимфоцитами (Т-хелперные клетки); изменения количества В-лимфоцитов обычно выражены еще менее. Лейкоцитоз представляет собой кратковременное явление, которое наблюдается примерно через 30 мин после завершения тренировочного занятия, однако через несколько часов периода восстановления количественные показатели лейкоцитов обычно возвращаются к норме. Иногда наблюдается двухфазный ответ, при котором за снижением количества лейкоцитов следует второе повышение их численности. Принимая во внимание скорость увеличения количества лейкоцитов, предполагаем, что основную роль в привлечении клеток из внутрисосудистых пограничных скоплений и мест накопления играет селезенка. Предполагается, что такое привлечение клеток происходит при участии кортизола и катехоламинов — гормонов, которые тесно связаны с реакцией организма на стресс (Mackinnon, 2000а). Кроме того, привлеченные лимфоциты представлены преимущественно клетками памяти (CD45RO*), а доля недавно дифференцированных клеток (CD45RA*) среди них мала (Gabriel et al., 1993). Клетки памяти отличаются тем, что они однажды уже взаимодействовали с чужеродным материалом (антигеном) и после этого стали запрограммированы на новую встречу с тем же антигеном. В то время как недавно дифференцированные клетки (не-активированные) имеют тенденцию к миграции в лимфоидные органы, клетки памяти могут локализоваться и в тканях, и в лимфоидных органах, следовательно, такой в определенной степени избирательный лейкоцитоз двух популяций, располагающихся в различных лимфоидных компартментах, может предоставить ключ к пониманию механизмов возрастания количества этих клеток в крови, происходящего под влиянием гемодинамических сил и гормонов. Каким образом эти индуцированные физической нагрузкой и опосредованные гормонами изменения количества лейкоцитов влияют па иммунный ответ на патогенную инфекцию, представляет значительный интерес.

Острая физическая нагрузка влияет и на эндокринную систему, приводя к повышению в крови уровня разнообразных гормонов, таких, как катехоламины (адреналин и норадреналин), соматотропин, β-эндорфины, половые стероиды и кортизол (Hoffman-Goetz, Pedersen, 2001). Принимая во внимание их локализацию, логично предположить, что эти гормоны могут также оказывать влияние на миграцию иммунных клеток. Это предположение подтверждается тем, что уровень экспрессии β-адренергических рецепторов на белых кровяных клетках коррелирует с увеличением их количества, наблюдаемым после активной двигательной активности (Hoffman-Goetz, Pedersen, 2001). Лейкоциты имеют рецепторы ко всем этим молекулам, в частности к катехоламинам, соматотропному гормону, β-эндорфинам, половым стероидам и кортизолу, и каждый из этих гормонов в случае индивидуального применения оказывает воздействие на миграцию лимфоцитов. Эти данные в общем подтверждают модель, согласно которой катехоламины, связываясь с β-адренергическими рецепторами, вызывают быстрый ответ, тогда как кортикостероиды играют более важную роль в случае регулярной двигательной активности большей продолжительности (Hoffman-Goetz, Pedersen, 2001).

Регулярная двигательная активность может также вызывать повышение в крови уровня веществ, которые являются инициаторами апоптоза (программированной клеточной смерти) лимфоцитов. Например, повышенный уровень кортизола и активных радикалов кислорода может стать причиной апоптоза лимфоцитов и последующего уменьшения их количества в крови. Однако проведенные исследования показали, что несмотря на повышение в условиях физической нагрузки уровня кортизола, F2-изопростанов (показатель уровня свободных радикалов кислорода), адреналина и норадреналина, изменений общего количества апоптозных лимфоцитов в крови не наблюдалось (Steensburg et al., 2002). Полученные данные не умаляют значения этих молекул, но свидетельствуют о том, что молекулы не обязательно оказывают влияние на содержание клеток в крови.

СУБПОПУЛЯЦИИ ЛИМФОЦИТОВ

Важным компонентом приобретенного клеточного иммунитета являются Т-лимфоциты, которые играют значительную роль в защите против многих вирусных инфекций. Острая физическая нагрузка высокой интенсивности приводит к повышению количества обоих подтипов Т-клеток — Т-хелперов (Th; CD4+) и Т-цитотоксических клеток (Тс; CD8+) с последующим его уменьшением (Steensburg et al., 2002). Хелперные Т-клетки являются источником серии цитокинов, занимающих важное место в регуляции иммунного ответа. Цитотоксические Т-клетки поражают инфицированные вирусом или раковые клетки — при непосредственном контакте. Каждая из этих субпопуляций Т-клеток далее классифицируется по цитокинам, которые они продуцируют. Характерным признаком цитокинового ответа типа 1 является выработка интерферона-y (IFN-y) и интерлейкина-2 (IL-2), тогда как к цитокинам типа 2 относятся IL-4 и IL-6. Именно соотношение между этими типами Т-клеток и их цитокинами влияет на направленность иммунного ответа: будет ли он клеточным (тип 1) или гуморальным (тип 2). Это соотношение имеет важное значение для обеспечения эффективного иммуииого ответа. Сообщается о том, что после острой физической нагрузки количество клеток ТЫ может снижаться, тогда как численность клеток ТЬ2 остается практически неизменной (Steensburg et al., 2002). Более того, было обнаружено, что эти изменения могут быть обусловлены преимущественно снижением количества клеток памяти (CD45RO+) (Ibfelt et al., 2002). Снижение численности клеток памяти, наряду с уменьшением содержания цитокинов типа 1, происходящее в результате воздействия на иммунную систему физического стресса, может проявляться в утрате организмом способности эффективно противостоять вирусным инфекциям.

АКТИВАЦИЯ И АПОПТОЗ ЛИМФОЦИТОВ В КУЛЬТУРЕ IN VITRO

После распознавания специфического антигена in vivo происходит активация Т- и В-лимфоцитов с их последующим превращением в крупные клетки-бласты, которые проходят несколько циклов клеточного деления. Такая клональная экспансия антигенспецифичeских лимфоцитов гарантирует, что их количество будет достаточным для обеспечения эффективной защитной реакции. Клональное размножение может быть имитировано in vitro при стимуляции лимфоцитов поликлональными митогенами. Интенсивность синтеза ДНК в таких стимулированных клетках в течение достаточно долгого времени использовалась как оценка эффективности клеточного иммунитета. С помощью данного подхода удалось обнаружить, что сразу после интенсивных или продолжительных занятий физическими упражнениями часто наблюдается ингибирование синтеза ДНК в лимфоцитах крови (см. обзор MacKinnon et al., 2000а). Это ингибирование обычно кратковременное и уже через несколько часов после прекращения двигательной активности наблюдается нормальный клеточный ответ. Такой кинетический анализ предполагает, что наблюдаемое ингибирование можно объяснить, хотя бы отчасти, перераспределением клеток в крови, о котором свидетельствуют данные фенотипического анализа. Более того, оценка включения клетками тимидина, меченого ЗН (показатель интенсивности синтеза ДНК) является усредненной для всех клеток в культуре, и некоторые клетки могут быть просто некомпетентными или даже подвергаться клеточной смерти.

Исследования с использованием современных подходов показывают, что гибель лимфоцитов путем апоптоза может вносить свой вклад в наблюдаемое после физической нагрузки снижение пролиферативной активности лейкоцитов (Green, Rowbottom, 2003). Апоптоз представляет собой нормальный естественный механизм удаления клеток различного типа из организма, не связанный с воспалительной реакцией. Например, лимфоциты вступают в апоптоз после дифференцировки в случае, если они не встречаются со своим антигеном. В одной из последних публикаций было показано, что усиление апоптоза может быть одной из причин наблюдаемого снижения пролиферации лимфоцитов (Green, Rowbottom, 2003). Благодаря применению прижизненной окраски флуоресцентным красителем и проточного цитометрического анализа, этой группе исследователей удалось установить, что двигательная нагрузка оказывает влияние не на клеточное деление, а на процессы клеточной смерти. Таким образом, в данной работе общее снижение количества лимфоцитов рассматривалось как суммарный результат клеточной пролиферации и апоптоза, при этом апоптоз оказался преобладающим фактором. К сожалению, количество образцов, проанализированных в данном исследовании, было ограниченным, поэтому еще остается ждать подтверждения универсальности данного явления.

Еще в одной работе, в которой за процессами апоптоза наблюдали с использованием анексипа - белка, который связывается с мембраной апоптозных клеток, было показано, что физические упражнения с высоким (но не средним) уровнем интенсивности усиливают процесс апоптоза лимфоцитов (Mooren et al., 2001). По данным различных исследований, чрезмерно интенсивные упражнения вызывают изменения на клеточном уровне, которые могут инициировать процесс апоптоза, в частности повреждение ДНК, повышение уровня Са2+ (Mooren et al., 2001), свободных радикалов, кортизола и молекулярных лигандов “death-death ”. Однако, что именно является причиной апоптоза, а что его следствием, по-прежнему неизвестно. Является ли наблюдаемое усиление апоптоза свидетельством подавления функции иммунной системы или просто нормальным регуляторным механизмом, ассоциированным со стрессом физической нагрузки, неизвестно.

НАТУРАЛЬНЫЕ КЛЕТКИ-КИЛЛЕРЫ

Клетки-киллеры, составляющие приблизительно 5— 10 % общей численности клеток крови, обеспечивают быстрый и основной ответ на присутствие клеток, пораженных вирусной инфекцией, и, как предполагают, контролируют опухолевые клетки. Оценку количества и активности натуральных клеток-киллеров проводили при исследовании эффектов острой и хронической физической нагрузки. Как показано ниже, в одних работах было установлено существенное влияние двигательной активности на клетки-киллеры, а в других — нет. Анализируя обширный массив информации, имеющей отношение к натуральным клеткам-киллерам и их реакции на физическую нагрузку, Шепард и Шек (Shephard, Shek, 2000b) провели метаанализ существующей литературы. После рассмотрения многих параметров, среди которых был и вид двигательной активности, они пришли к выводу, что продолжительная двигательная активность со средней интенсивностью обычно вызывает повышение уровня клеток-киллеров в крови во время занятия, за которым следует его снижение, продолжающееся около 1 ч, и затем восстановление до нормального уровня в течение 2 ч после окончания занятия. И продолжительная, и короткая интенсивная двигательная активность сопровождаются изменениями количества клеток-киллеров, которые имеют почти однотипный характер, за исключением того, что величина этих изменений была выше в случае непродолжительной двигательной активности средней интенсивности, при этом уровень физической подготовленности на величину таких изменений не влиял. Предполагается, что причинами изменений количества клеток-киллеров в крови являются изменения величины сердечного выброса и усиление синтеза катехоламинов, происходящие во время продолжительной двигательной активности.

Существуют также сообщения о возрастании цитолитической активности клеток-киллеров, происходящем параллельно с увеличением их количества (MacKinnon, 2000а). Связан ли этот рост активности только с увеличением численности клеток либо имеет место реальное повышение удельной активности клеток-киллеров? Результаты большинства, хотя и не всех, исследований свидетельствуют о том, что удельная активность клеток-киллеров остается неизменной (Miles et al., 2002). В целом можно сделать вывод о том, что острая физическая нагрузка сопровождается кратковременным повышением и последующим снижением количества и активности натуральных клеток-киллеров. Вместе с тем данных, свидетельствующих о заметном влиянии этих колебаний количества и активности клеток-киллеров на состояние здоровья, в целом не имеется. Авторы рассмотренного выше метаанализа считают, что для более точного анализа влияния физической нагрузки на натуральные клетки-киллеры следует отбирать пробы крови для анализа во время двигательной активности на протяжении последующих 24 ч восстановительного периода и проводить определение катехоламинов, кортизола и простагландинов.

УРОВЕНЬ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ, ОБЕСПЕЧИВАЮЩИХ ГУМОРАЛЬНЫЙ ИММУНИТЕТ

Основой гуморального иммунного ответа является активность В-лимфоцитов — клеток иммунной системы, вырабатывающих иммуноглобулины, которые чаще называют антителами. Антитела представляют собой гликопротеидные молекулы, которые выполняют функцию высокоспецифичных рецепторов клеточной мембраны к чужеродным молекулам (антигенам), присущих всем патогенам и, в некоторых случаях, опухолевым клеткам. После связывания антител с клеточным рецептором антигенов происходит активация В-лимфоцитов и их превращение в плазмациты, которые в свою очередь вырабатывают значительные количества антител, выделяя их в кровь, слюну, а также ткани слизистых оболочек. Эти антитела обеспечивают защиту хозяина различными путями, включая нейтрализацию вируса, мечение бактерий для опсонизации фагоцитами, активацию комплемента, а также связывание и выведение инородных частиц. Основную часть иммуноглобулинов сыворотки крови составляют иммуноглобулины G (IgG), которые необходимы в реализации описанных выше механизмов защиты.

Таким образом, острые и хронические физические нагрузки не приводят к изменениям общего уровня иммуноглобулинов и, в частности, IgG (Mac-Kinnon, 2000а). Несмотря на появление в печати сообщения о снижении иммуноглобулинов в сыворотке крови профессиональных пловцов (Gleeson et al., 1995), у этих лиц не выявлено подавления образования антител после вакцинации, а также других заметных признаков подавления функции иммунной системы (Gleeson et al., 1996; Bruunsgaard et al., 1997b). Таким образом, двигательная активность не оказывает заметного влияния на В-клеточный (гуморальный) компонент иммунного ответа.

ИММУНИТЕТ, ОБЕСПЕЧИВАЮЩИЙ ЗАЩИТУ СЛИЗИСТЫХ ОБОЛОЧЕК

Иммуноглобулины подтипов IgA и IgM встречаются в значительных количествах в тканях слизистых оболочек, например в слизистой оболочке, выстилающей ротовую полость и полость желудочно-кишечного тракта. Эти иммуноглобулины играют важную роль в защите от патогенов, проникающих в организм с воздухом и пищей. В отличие от общего уровня иммуноглобулинов в сыворотке крови, у профессиональных спортсменов обнаружено снижение уровня IgA в слюне после острой физической нагрузки (см. обзор Gleeson, Pyne, 2000). Эти результаты впервые были опубликованы в 1982 г. Томази с соавторами (Tomasi et al., 1982), сообщившими о снижении секреции IgA у спортсменов-лыжников. Первоначально авторы статьи предположили, что обнаруженное явление обусловлено влиянием низких температур. Однако впоследствии снижение уровня IgA было обнаружено также у профессиональных спортсменов в других видах спорта, таких, как плавание, большой теннис, марафонский бег, конькобежный и велосипедный спорт, хоккей и гребля на каяке (см. обзор Pedersen, Hofman-Goctz, 2000). Обычно в течение 1 ч после завершения занятия уровень IgA восстанавливался до исходной величины, только в отдельных случаях продолжительные физические тренировки сопровождались хроническим снижением содержания IgA в слюне. В случае упражнений средней интенсивности подобных изменений не наблюдалось. Изменения содержания IgA в слюне отражали общие изменения выработки этого иммуноглобулина и вызывали особый интерес в связи с повышенной частотой заболеваний верхних дыхательных путей у спортсменов в период интенсивных физических тренировок. Однако связать пониженный уровень иммуноглобулина А с повышенным риском возникновения заболеваний верхних дыхательных путей оказалось не так легко (Pyne et al., 2001; Novas ct al., 2003). Существует всего несколько работ, в которых обнаружено увеличение общего риска возникновения заболеваний в результате регулярной двигательной активности и высказано предположение о возможности использования оценки уровня иммуноглобулинов IgA и IgM в слюне для прогнозирования заболеваемости. Механизмы, посредством которых пониженный уровень IgA может быть взаимосвязан с повышением восприимчивости к инфекциям, не выходят за рамки предположений. Снижение уровня IgA в слюне может отражать общие изменения уровня секреции и содержания жидкости в организме, вызванные физическими упражнениями. Пониженный уровень иммуноглобулина А не связан с повышением уровня кортизола под воздействием физической нагрузки (McDowell et al., 1992; Dimitriou et aL, 2002). В регуляции уровня IgA могут принимать участие другие молекулы ответа на стресс, например простагландины (Tvede et al., 1984).

Иммунная система у спортсменов и неспортсменов

Если физические нагрузки оказывают влияние на иммунную систему, возможно, существуют отличия между функциями иммунной системы хорошо тренированного спортсмена и обычного человека? Ответ на этот вопрос — “нет”. Использование для оценки параметров иммунной системы самых различных критериев не позволило выявить заметных отличий. В большинстве случаев иммунная система не подвергается никаким изменениям (Nieman, Pedersen, 1999). Несмотря на то что интенсивное занятие физически-I ми упражнениями может вызывать кратковременные изменения уровня иммунных клеток в крови даже у тренированных спортсменов, не существует убедительных доказательств того, что эти изменения могут сохраняться в течение более продолжительного времени или как-то влиять на деятельность иммунной системы. Более того, хотя и предполагалось, что такая стрессовая реакция организма может приводить к подавлению иммунной системы, у мужчин, занимающихся триатлоном, не удалось обнаружить никаких изменений в характере ответа на вакцинацию, который включает скоординированные действия В- и Т-лимфоцитов (Bruunsgaard et al., 1997b). В то же время у мужчин-спортсменов было обнаружено ослабление аллергической реакции при проведении кожной пробы (гиперчувствительность замедленного типа) на антигены, способные вызвать иммунную реакцию, сразу после участия в соревнованиях по триатлону (Nieman, Pedersen, 1999). Для интерпретации этих результатов необходимо вспомнить о том, что реакция гиперчувствительности замедленного типа представляет собой кратковременный ответ, тогда как иммунный ответ при вакцинации требует более продолжительного интервала времени. Кроме того, еще в одном исследовании, проведенном с участием нормальных здоровых людей, было установлено, что высокоинтенсивная прогрессивная силовая тренировка не влияет па характер реакции гиперчувствительности замедленного типа (Rail et al., 1996).

Представления о том, что физические тренировки могут оказывать иммуносупрессивное воздействие, основаны на наблюдениях, когда в случае перетренировки или чрезмерной физической нагрузки, с которой иногда приходится сталкиваться бегунам-марафонцам или пловцам на длинные дистанции, наблюдается повышение частоты заболеваний верхних дыхательных путей. Кроме того, у этих спортсменов снижается уровень IgA и IgM в слюне. Учитывая все это, можно сделать вывод, что повышенная заболеваемость обусловлена снижением уровня иммуноглобулинов в слюне (MacKinnon, 2000b). В одном из своих последних обзоров Смит предположила, что увеличение частоты заболеваний верхних дыхательных путей, связанное с перетренировками или чрезмерной физической нагрузкой, может быть в большей степени обусловлено повреждением тканей и выработкой веществ и гормонов стресса, а не снижением уровня иммуноглобулинов в слюне (Smith, 2003). Она считает, что физические тренировки стимулируют выработку цитокинов клетками типа Th2 и подавляют продукцию цитокинов клетками Тh1. Такое изменение соотношения цитокинов может нарушить функции иммунной системы, обеспечивающие защиту от вирусных инфекций. Несмотря на то что эта гипотеза согласуется с литературными данными, для ее окончательного подтверждения требуется показать, что перетренировка влияет на цитокиновый ответ и в результате этого возникает повышенный риск развития заболеваний верхних дыхательных путей. В общем основная масса экспериментальных данных свидетельствует о том, что иммунная система тренированного спортсмена не имеет значительных отличий от таковой у лиц, ведущих малоподвижный образ жизни. В то же время перетренировка или чрезмерные физические нагрузки могут на какое-то время приводить к увеличению риска возникновения заболеваний верхних дыхательных путей у спортсменов, однако это не обязательно является результатом подавления иммунной системы (Weidner et al., 1998).

Механизмы воздействия физических нагрузок на иммунную систему: роль цитокинов

Несмотря на существование значительного количества данных, указывающих на роль физических упражнений в регуляции функции иммунной системы, молекулярные механизмы, которые лежат в основе такого воздействия двигательной активности на иммунную систему, еще окончательно не выяснены. Однако получены доказательства того, что продукты нейроэндокринной системы, образующиеся в результате регулярной двигательной активности, могут оказывать влияние на деятельность иммунной системы.

Давно известно, что цитокины, вырабатываемые лейкоцитами, могут быть основными посредниками при передаче сигнала и регуляторами функции иммунной системы (см. обзор Vilcek, 2003). Секреция этих низкомолекулярных белков или гликопротеи-иов происходит во многих клетках организма в ответ на различные стимулы, присутствующие в крови в незначительных концентрациях. В отличие от классических гормонов эндокринной системы, которые влияют на клетки и ткани-мишени, расположенные на расстоянии от эндокринного органа, цитокины, как правило, оказывают локальное воздействие, которое носит паракринный или аутокринный характер. Многие из цитокинов называются интерлейкинами (например, интерлейкин-2 или IL-2), что подчеркивает их образование в лейкоцитах и способность влиять на другие лейкоциты. Поскольку они могут оказывать плейотропное воздействие и обладают избыточными функциями, определить точный механизм их действия обычно очень сложно. В настоящее время нам известно о том, что цитокины, вырабатываемые иммунными клетками, не только принимают участие в обмене информацией между клетками иммунной системы, но также выступают в роли посредников, обеспечивающих взаимодействие иммунной, нервной и эндокринной систем. Изменения выработки цитокинов под влиянием физических нагрузок могут частично объяснить, каким образом двигательная активность может модулировать деятельность иммунной и нейроэндокринной систем.

Первоначально для определения цитокинов и ростовых факторов в плазме или сыворотке крови после регулярной двигательной активности использовали методы оценки биологической активности. В 1983 г. было показано, что введение крысам плазмы крови, собранной у лиц после физической нагрузки, вызывает у них повышение температуры тела (Cannon, Kluger, 1983). Этот метод биологической оценки цитокинов, которые вызывают повышение температуры тела, указывает на присутствие в плазме IL-1 или родственных с ним цитокинов. Разработка более чувствительных методов определения этого и других цитокинов, а также получение рекомбинантных молекул позволило определить роль многих других цитокинов в реакции организма на физическую нагрузку (Pedersen, Toft, 2000). Более того, большое количество экспериментальных данных, демонстрирующих повышение уровня цитокинов как результат двигательной активности, позволило сделать вывод, что физические нагрузки могут инициировать решению организма, напоминающую воспалительную. Одним из цитокинов, имеющих отношение к воспалительной реакции, продукция которых в больших количествах образуется после регулярной двигательной активности, т. е. IL-6 стал предметом внимательного изучения (Pedersen, Toft, 2000). Интерлейкин IL-6, который классифицируется как про-воспалительная молекула, обладает рядом противовоспалительных свойств, в частности способностью к подавлению фактора некроза опухолей-а (TNF-а) и IL-1, а также индукции антагониста рецептора IL-1 (IL-1 га). Считалось, что повышение уровня IL-6 в результате регулярной двигательной активности связано с повреждением мышечной ткани (Bruunsgaard et al., 1997а; Pedersen, 2000), однако повышение уровня IL-6 может происходить независимо от такого повреждения. Несмотря на сообщения о существовании корреляции между повышением уровня IL-6 и адреналина под влиянием физической нагрузки, инъекции адреналина не позволяют воспроизвести величину и кинетику изменений IL-6 в процессе регулярной двигательной активности (Steensberg et al., 2001); IL-6 — один из множества цитокинов (таких, как IL-1, TNF-a, IFN-y, IL-12), о которых известно, что они способны стимулировать гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему. Как отмечалось выше, продукты этой системы, в частности глюкокортикоиды, могут оказывать различное влияние на функцию иммунной системы. Учитывая наличие рецепторов для IL-6 на клетках гипофиза, этот цитокин может непосредственно воздействовать на функцию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (Besedowsky, Del Rey, 2001). Рецепторы для IL-6 и других цитокииов обнаружены также и в других отделах головного мозга. Следует отметить, что клетки головного мозга могут самостоятельно продуцировать IL-6 после продолжительных занятий физическими упражнениями, однако в значительно меньших количествах (примерно в 100 раз меньше) по сравнению со скелетными мышцами (Nybo et al., 2002).

В обзорной статье Сузуки с соавторами подытожили результаты серии исследований, направленных на анализ изменений уровня цитокинов в крови после различных занятий физическими упражнениями (Suzuki et al., 2002). Основным предметом обсуждения был вопрос о том, является ли определение уровня цитокинов в плазме достаточно информативным, поскольку для общей оценки воздействия цитокинов на функцию иммунной системы важно учитывать также локализацию и утилизацию этих молекул в отдельных органах и тканях (принадлежащих и не принадлежащих к иммунной системе). Примерно в половине исследований было обнаружено повышение уровня провоспалительной молекулы TNF-a. Концентрация IL-6 в плазме также возрастала, при этом наибольшее увеличение обычно наблюдалось при выполнении упражнений, которые могли вызывать повреждение мышечной ткани. Во многих случаях выявлялось повышение цитокинов антагониста рецептора иитерлейкина-1 (IL-lra) и IL-10. Ни в одной из работ не было обнаружено изменений уровня IFN-y, в некоторых работах упоминалось даже о снижении концентрации IL-2.

Чтобы упорядочить результаты этих исследований, часть из которых оказалась спорной, те же исследователи (Suzuki et al., 2002) отобрали 16 целевых цитокинов, в число которых вошли про- и противовоспалительные, иммуномодулирующие и многофункциональные вещества, факторы, стимулирующие образование колоний, и хемокины. Они проводили определение концентрации этих цитокинов в плазме крови и моче через 10 мин, 2 и 24 ч после непродолжительного занятия физическими упражнениями с максимальной нагрузкой. Результаты этих экспериментов оказались неожиданными. Несмотря на отсутствие детектируемых количеств TNF-a в плазме крови, уровень этого цитокина в моче возрастал в 5 раз. В случае интерлейкина IL-ip ситуация оказалась противоположной: его концентрация в плазме увеличивалась, а в моче он не обнаруживался вообще; IL-2, IL-12, IFN-a и IFN-7 либо не выявлялись в плазме или в крови, либо их концентрация оставалась неизменной. Уровень противовоспалительных цитокинов в ответ на физическую нагрузку изменялся гораздо сильнее, например, концентрация IL-lra в крови и в моче возрастала, подобные изменения наблюдались и в IL-4. Уровень IL-б повышался в обоих жидкостях, однако существенные отличия наблюдались только при изменении конце1лрации IL-6 в моче. Несмотря на обнаруженное увеличение уровня провоспалительных цитокинов TNF-a и IL-1, оно происходило намного позднее по сравнению с противовоспалительными цитокинами, в частности IL-1ra. В целом эти результаты свидетельствуют о том, что из-за различий в кинетике синтеза, продолжительности периода полураспада и клиренса, оценка изменений функции состояния иммунной системы только по одному цитокину, количество которого определяется во время или после занятий физическими упражнениями, вероятнее всего, не позволит получить объективные данные.

Влияние двигательной активности на заболевания, к которым может формироваться иммунитет

Установлено, что иммунная система играет ключевую роль в обеспечении устойчивости к различным патогенным инфекциям. Кроме того, получены данные (не окончательные), подтверждающие участие этой системы в обеспечении эффективной защиты от опухолевых заболеваний. В то же время достаточно часто люди забывают о нежелательной роли иммунной системы в заболеваниях, связанных с проявлениями аллергических и аутоиммунных реакций, поэтому влияние двигательной активности на иммунную функцию может варьировать от полезного до вредною в зависимости от характера физических упражнений и роли иммунной системы в конкретном заболевании. На протяжении многих лет существовали лишь отдельные факты, свидетельствующие о возможном влиянии двигательной активности на возникновение и развитие заболеваний, включавших иммунологический компонент. И только совсем недавно были получены экспериментальные доказательства реального существования такой взаимосвязи.

ВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИЯ

Влияние нейроэндокринной системы на иммунитет к патогенным инфекциям активно изучалось в течение последнего десятилетия. Многие исследования, направленные на выяснение механизмов этого воздействия, проводились с использованием экспериментальных моделей стресса у мышей (Sheridan et al., 1998; Bonneau et al., 2001). Несмотря на ограниченность количества исследований влияния стресса на возникновение инфекционных заболеваний у человека (Cohen, Herbert, 1996; Cohen, Miller, 2001), их значение чрезвычайно велико. Было показано, что стресс и другие психосоциальные факторы влияют на способность вакцин против вируса гепатита В и вируса гриппа вызывать антигенспецифический иммунный ответ (Yang, Glaser, 2002).

Несмотря на очевидность роли взаимосвязи стресс — нейроэндокринная система — иммунная система в формировании защиты против инфекционных заболеваний, количество данных, которые бы подтверждали значение двигательной активности в защите организма человека от вирусной и бактериальной инфекции, крайне Ограничено. Например, в проведенном недавно исследовании не обнаружено никаких изменений в типе, тяжести и продолжительности простудных заболеваний у здоровых людей с привычным малоподвижным образом жизни после начала занятий физическими упражнениями (Weidner, Schurr, 2003). Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) имеет непосредственное отношение к иммунной системе, поскольку поражает иммунные клетки, в частности Т-клетки и макрофаги. Несмотря на то что физические упражнения позволяют повысить уровень клеток CD4+ у ВИЧ-инфицированных больных, они не способны излечить это заболевание. Точно так регулярная двигательная активность способна повысить общий уровень здоровья людей любого возраста, однако она не может обратить вспять или предотвратить возрастные изменения или последствия заболеваний.

Кроме того, недавно был проведен ряд исследований на мышах, направленных па определение влияния физических упражнений на характер иммунного ответа и восприимчивость к вирусным патогенам. Несмотря на то что результаты этих исследований варьируют в зависимости от типа двигательной активности и особенностей патогена, они имеют большое значение в выделении многих эффектов физической нагрузки на процессы, связанные с функционированием иммунной системы, включая выработку цитокинов (Davis et al., 1998; Kohut et al., 1998, 2001a, 2001b) и антител (Kohut et al., 2001a), npeзентироваиие антигенов (Ceddia, Woods, 1999), функцию (Davis et al., 1997) и хемотаксис макрофагов (Ortega et al., 1997). Подобные эксперименты на животных будут и далее предоставлять массу информации, способствуя выяснению клеточных и молекулярных механизмов, лежащих в основе взаимодействия двигательной активности, иммунитета и восприимчивости к патогенным инфекциям.

ДВИГАТЕЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ И ОПУХОЛЕВЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Позволяют ли занятия физическими упражнениями снизить риск развития опухолевых заболеваний? Простой ответ на этот вопрос — “да”. Многие, хотя и не все, эпидемиологические исследования свидетельствуют о реальном существовании корреляции между двигательной активностью и пониженным риском возникновения опухолевых заболеваний (см. обзоры: Shepard, Shek, 1995, 2000а; Gammon et al., 1998; McTiernan et al., 2003). Является ли эта корреляция отражением прямого воздействия двигательной активности на иммунную систему и ее способности предотвратить возникновение или развитие опухолевых заболеваний? Насколько это возможно, пока убедительных доказательств существования такой прямой взаимосвязи не получено.

Ряд эпидемиологических исследований свидетельствует о существовании корреляции между двигательной активностью и частотой различных опухолевых заболеваний, включая рак толстой кишки, молочной железы, предстательной железы, семенников и легких (см. обзор Gammon et al., 1998). Однако не все эти исследования проводились одинаково, например, одни учитывали двигательную активность, связанную с профессиональной деятельностью и выполнением повседневных бытовых задач (перемещение грузов или работа по дому), тогда как другие при определении уровня двигательной активности ограничивались только оценкой деятельности в часы досуга (занятия силовой тренировкой, аэробикой и др.). К другим переменным можно отнести интенсивность двигательной активности (средняя или высокая) и срок, в течение которого продолжалась двигательная активность (см. обзор Gammon et al., 1998). Одно из последних исследовании, направленных на определение влияния рекреативной двигательной активности высокой и средней интенсивности, на риск развития рака молочной железы, показало, что риск снижается в случае большей продолжительности занятий, и физические упражнения не должны быть чрезмерно напряженными (McTiernan et al., 2003). В этом исследовании участвовали женщины постклимактерического возраста, однако существуют и другие работы, в которых оценку воздействия двигательной активности проводили в различных возрастных группах (см. обзор Gammon et al., 1998). В некоторых из этих исследований удалось обнаружить корреляцию с возрастом (например, Thune et al., 1997), в других — нет (Verloop et al., 2000). Возраст имеет особое значение для женщин, поскольку с возрастом неразрывно связаны изменения уровня половых гормонов, которые могут повышать вероятность возникновения некоторых видов опухолевых заболеваний. Снижение уровня гормонов в крови и нарушение менструального цикла у некоторых женщин, занимающихся интенсивными физическими тренировками, рассматривается в качестве механизма, посредством которого двигательная активность может непосредственно снижать риск рака молочной железы (см. обзор Hoffman-Goetz et al., 1998). Однако настолько интенсивно двигательной активностью занимается очень незначительное количество женщин. Еще одно проведенное недавно исследование, в котором приняли участие женщины с мутациями генов BRCA1 и BRCA2, значительно повышающими риск развития рака молочной железы, показало, что они могут предотвратить или отсрочить возникновение опухолей, поддерживая достаточный уровень двигательной активности и нормальную массу тела в молодом возрасте (King et al., 2003).

В зависимости от интенсивности физические упражнения могут повышать уровень катехоламинов, глюкокортикоидов, бета-эндорфинов, соматотропина и пролактина в крови. Все эти гормоны могут оказывать прямое воздействие на клетки нейроэндокринной и иммунной систем, однако представления о том, как эти изменения могут отражаться на опухолевых заболеваниях, гораздо более расплывчаты. Как не удалось установить взаимосвязь между изменениями уровня клеток-киллеров или других типов лейкоцитов в крови, обусловленных интенсивной физической нагрузкой и восприимчивостью к различным заболеваниям, так не удалось этого сделать и в случае рака. Следует отметить, что эпидемиологические исследования осложняются наличием ряда дополнительных факторов, в частности характера питания, состава тела, анамнеза и других, которые также оказывают влияние на возникновение и развитие опухолевых заболеваний. Таким образом, простого ответа на вопрос, как активный образ жизни помогает защитить себя от рака, не существует, даже при том, что это так и есть на самом деле.

АУТОИММУННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Если двигательная активность способна модулировать характер иммунного ответа, возможно, она будет влиять также и на аутоиммунные заболевания? Существует множество заболеваний, основу которых составляют различные иммунные патологии. Наиболее известными из таких заболеваний являются диабет, рассеянный склероз, ревматоидный артрит. Некоторые из этих заболеваний удалось воспроизвести на животных моделях. Данные в отношении возможного воздействия физической нагрузки на аутоиммунные процессы достаточно разрозненны и малочисленны, но позволяют сделать одно общее заключение: в большинстве случаев двигательная активность не влияет на возникновение и течение аутоиммунных заболеваний (Ferry, 1996). Влияние стресса и нейроэндокринной системы на характер аутоиммунных заболеваний достаточно подробно описано в научной литературе (Ligier, Sternberg, 2001; Prat, Ante), 2001; Rogers, Brooks, 2001; Wilder, Elcnkov, 2001), следовательно, можно было бы ожидать, что двигательная активность при участии одного или большего количества компонентов нейроэндокринной системы сможет оказывать регулярное воздействие па возникновение и развитие аутоиммунных заболеваний. Каким образом может происходить такая регуляция и какие упражнения могут быть использованы для ее контроля, еще предстоит выяснить.

Влияние двигательной активности на другие системы организма, которые могут опосредованно воздействовать на иммунную систему

Наш организм представляет собой целостный комплекс различных систем, тесно взаимодействующих между собой. Было бы необоснованно предполагать, что все влияния двигательной активности на иммунную систему опосредованы лишь через нейроэндокринную регуляцию. Прежде всего, очевидно, что основным объектом воздействия физических нагрузок являются мышцы. Во время физических упражнений мышечные ткани конкурируют с другими системами тела за энергию, а также вырабатывают продукты обмена. Предполагается, что истощение запасов гликогена, глюкозы и глутамина в мышцах делает эти вещества менее доступными для постоянно обновляющихся клеток иммунной системы. Более того, некоторые продукты обмена, например лактат, могут негативно влиять на метаболизм лимфоцитов (Miles et al., 2003). Повреждение мышечной ткани, с большой долей вероятности происходящее при определенных вилах интенсивной двигательной активноети, инициирует синтез воспалительных цитокинов. Далее, выделение белков теплового шока мышечными клетками в условиях стресса физической нагрузки может восприниматься иммунной системой как “сигнал об опасности" (Moseley, 2000) и активировать антигенпрезентирующие клетки и лимфоциты. Сердечнососудистая система отвечает за транспорт кислорода, питательных веществ и продуктов обмена и очень быстро реагирует на физическую нагрузку. Чтобы обеспечить необходимую скорость кровотока, возрастает ЧСС и артериальное давление. Поскольку под воздействием физической нагрузки жидкости организма покидают основные сосудистые системы, наблюдается уменьшение объема крови и плазмы. Такое явление гемоконцентрации приводит к увеличению содержания гемоглобина и клеток в крови. Кроме того, кровь может перенаправляться от периферических органов иммунной системы, таких, как селезенка, что в результате приведет к увеличению количества лейкоцитов в крови (см. обзор Nielsen, 2003).

Одновременно с быстрым учащением сердцебиения пропорционально интенсивности физической нагрузки происходит увеличение вентиляции легких. Трахеи расширяются, чтобы обеспечить беспрепятственный приток большего объема воздуха в легкие. Возрастание вентиляции легких может приводить к пересыханию слизистой оболочки ротовой полости и оказывать отрицательное влияние ка слизистую трахеи, а также ограничивать количество иммуноглобулинов в слюне. Эти изменения могут частично объяснить взаимосвязь роста инфекционных заболеваний верхних дыхательных путей при интенсивных продолжительных занятиях физическими упражнениями.

Нильсен прекрасно обсудил реакцию лимфоцитов с точки зрения влияния кардиореспираторной системы организма на максимальную физическую нагрузку (Nielsen, 2003). Он предположил, что кратковременные изменения количества клеток крови после резкой физической нагрузки можно объяснить ростом скорости кровообращения, а!усиление вентиляции легких и артериальное давление могут оказывать влияние на эпителий дыхательных путей, увеличивая его подверженность инфекции.

Заключение

Нет никаких сомнений в том, что двигательная активность влияет на функционирование нейроэндокринно-иммунной системы. Каким образом и в какой степени физические упражнения влияют на эту комплексную, взаимосвязанную систему, еще предстоит подробно изучить в будущем. Несмотря на наличие большого количества данных, свидетельствующих о иммуномодулирующем воздействии, основной вопрос заключается в том, какое отношение обнаруживаемые изменения имеют к деятельности иммунной системы и как се деятельность отражается на здоровье организма в целом. Наличие корреляций между физическими упражнениями и изменениями функциональных показателей иммунной системы не всегда отражают реальные причинно-следственные связи. И даже если такие связи существуют, мы по-прежнему можем не понимать, в каких случаях необходимо активировать, а в каких — подавлять иммунную функцию, в частности воспалительную реакцию.

Оценка общего состояния иммунной системы даже в нормальных, гомеостатических условиях представляет собой достаточно сложную задачу, не говоря уже об условиях стресса, связанного с двигательной активностью. Мы можем распознать нарушения работы иммунной системы при столкновении с ними, например в случае поражения вирусом иммунодефицита человека, наследственного или приобретенного иммунодефицита, а также аутоиммунных заболеваний. И наоборот, мы не представляем себе, как можно подойти к оценке заведомо интактной системы. Болезнь не обязательно является следствием нарушения функции иммунной системы. Она может просто означать адекватный защитный ответ иммунной системы в острой фазе инфекционного заболевания и формирование иммунной памяти для подготовки к моменту повторной встречи организма хозяина с патогенной инфекцией.

По понятным этическим соображениям, мы не можем ни воздействовать на организм человека патогенной инфекцией, ни получать достаточные по объему образцы иммунных тканей и органов, которые являются местом осуществления иммунной реакции. В этом отношении особую ценность имеют эксперименты на животных, поскольку они предоставляют средства для моделирования воздействия двигательной активности на иммунитет. Кроме того, создание новых экспериментальных методов исследования и углубление наших знаний об иммунной системе предоставляет ученым возможность для решения многих вопросов, связанных с деятельностью иммунной системы. Для решения вопроса о взаимосвязи двигательной активности и деятельности иммунной системы потребуется взаимное сотрудничество ученых в области кинезиологии, иммунологии и нейроэндокринологии. И задача здесь должна заключаться в достижении того момента, когда назначение врача лечебной физкультуры не будет ограничиваться общим пожеланием “побольше двигаться”, а будет содержать комплекс конкретных индивидуальных рекомендаций в отношении интенсивности, характера, продолжительности и вида двигательной активности, необходимой для дополнения традиционной программы лечения с целью усиления иммунной функции.

Литература

• Ader, R. & Cohen, N. (1975) Behaviorally conditioned immunosuppression. Psychosomatic Medicine 37, 333 — 340.
• Ader, R., Felten, D.L. & Cohen, N. (eds.) (2001) Psychoneuroimmunology, 3rd edn. Academic Press, San Diego, CA.
• Bellinger, D.L., Lorton D., Felten S.Y. & Felten, D.L. (1992) Innervation of lymphoid organs and implications in development, aging, and autoimmunity. International Journal of Immunopharmacology 14, 329 - 344.
• Ben-Eliyahu, S. & Shakhar, G. (2001) The impact of stress, catecholamines, and the menstrual cycle on NK activity and tumor development: from in vitro studies to biological significance. In: Psychoneuroimmunology, 3rd edn. (Ader, R., Felten, D.L. & Cohen, N., eds.). Academic Press, San Diego, CA: 545 — 563.
• Berczi, I., Chow, D.A., Baral, E. & Nagy E. (1998) Neuroimmuno-regulation and cancer. International Journal of Oncology 13, 1049-1060.
• Bertrand, A. (2003) ‘Healing power, exercise helps relieve fatigue and other symptoms of disease’. St. Louis Post Dispatch reported in Centre Daily Times. Monday, September 15, 2003.
• Besedovsky, H.O. & Del Rey, A. (2001) Cytokines as mediators of central and peripheral immune-neuroendocrine interactions. In: Psychoneuroimmunology, 3rd edn. (Ader, R., Felten, D.L. & Cohen, N., eds.). Academic Press, San Diego, CA: 1 — 17.
• Blalock, J.E. (1994). Shared ligands and receptors as a molecular mechanism for communication between the immune and neuroendocrine systems. Annals of the New York Academy of Sciences 741, 292— 298.
• Bonneau, R.H., Padgett, D.A. & Sheridan, J.F. (2001) Psycho-neuroimmune interactions in infectious disease: studies in animals. In: Psychoneuroimmunology, 3rd edn. (Ader, R., Felten, D.L. & Cohen, N., eds.). Academic Press, San Diego, CA: 483—497.
• Booher, M.A. & Smith, B.W. (2003) Physiological effects of exercise on the cardiopulmonary system. Clinics in Sports Medicine 22, 1—21.
• Bruunsgaard, H., Galbo, H., Hal 1 jaer-Kristensen, J. et al. (1997’a) Exercise-induced increases in serum interleukin 6 in humans is related to muscle damage. Journal of Physiology 499, 833 — 841.
• Bruunsgaard, H., Hartkopp, A., Mohr, T. et al. (1997b) In vivo cell mediated immunity and vaccination response following prolonged intense exercise. Medicine in Science and Sports and Exercise 29, 1176—1181.
• Buckingham, J.C., Gillies, G.E. & Cowell, A.-M. (eds.) (1997) Stress, Stress Hormones, and the Immune System. John Wiley & Sons, New York.
• Cannon, J.G. & Kluger, MJ. (1983) Endogenous pyrogen activity in human plasma after exercise. Science 220, 617 —619.
• Ceddia, M.A. & Woods, J.A. (1999) Exercise suppresses macrophage antigen presentation. Journal of Applied Physiology 87, 2253 — 2258.
• Chambers, D.A. & Schauenstein, K. (2000) Mindful immunology: neu-roimmunomodulation. Trends in Immunology 21, 168—169.
• Chambers, D.A., Cohen, R.L. & Perlman, R.L. (1993) Neuroimmune modulation: signal transduction and catecholamines. Neuroche-mistry International 22, 95—110.
• Chrousos, G.P. & Gold, P.W. (1992) The concept of stress and stress systems disorders; overview of physical and behavioral homeostasis. Journal of the American Medical Association 267, 1244—1252.
• Cohen, S. & Herbert, T.B. (1996) Health psychology: psychological factors and physical disease from the perspective of human psy-choneuroimmunology. Annual Review of Psychology 47, 113 — 142. Cohen, S. & Miller, G.E. (2001) Stress, immunity, and susceptibility to upper respiratory infection In: Psychoneuroimmunology, 3rd edn. (Ader, R., Felten, D.L. & Cohen, N., eds.). Academic Press, San Diego, CA: 499—509.
• Conti, A., Maestroni, G.J.M., McCann, S.M. et al. (eds.) (2000) Neuroimmunology: Perspectives at the New Millennium, Vol. 917. The New York Academy of Sciences, New York.
• Davis, J.M., Kohut, M.L., Colbert, L.H. et al. (1997) Exercise, alveolar macrophage function, and susceptibility to respiratory infection. Journal of Applied Physiology 83, 1461 —1466.
• Davis, J.M., Weaver, J.A., Kohut, M.L. et al. (1998) Immune system activation and fatigue during treadmill running: role of interferon. Medicine and Science in Sports and Exercise 30, 863 —868.
• De Kloet, E.R., Oitzl, M.S. & Schobitz, B. (1994) Cytokines and the brain corticosteroid receptor balance: relevance to pathophysiology of neuroendocrine-immune communication. Psychoneuroendocrinology 19, 121-134.
• Dhabhar, F.S. & McEwen, B.S. (2001) Bidirectional effects of stress and glucocorticoid hormones on immune function. In: Psychoneuroimmunology, 3rd edn. (Ader, R., Felten, D.L. & Cohen, N., eds.). Academic Press, San Diego, CA: 301 —338.
• Dimitriou, L., Sharp, N.C. & Dougherty, M. (2002) Circadian effects on the acute responses of salivary cortisol and IgA in well trained swimmers. British Journal of Sports Medicine 36, 260 — 264.
• Felten, D.L. & Felten, S.Y. (1988) Sympathetic noradrenergic innervation of immune organs. Brain, Behavior, and Immunity 2, 293 —300. Felten, D.L., Felten, S.Y., Bellinger, D.L. & Madden, K.S. (1993) Fundamental aspects of neural-immune signaling. Psychotherapy and Psychosomatics 60, 46 — 56.
• Ferry, A. (1996) Exercise and autoimmuine diseases. In: Exercise and Immune Function (Hoffman-Goetz, L., ed.). CRC Press, Boca Raton, FL: 163—178.
• Fox, K.R. (1999) The influence of physical activity on mental wellbeing. Public Health Nutrition 2, 411 —418.
• Gabriel, H., Schmitt, B., Urhausen, A. & Kindermann, W. (1993) Increased CD45RA* CD45RO* cells indicate activated T cells after endurance exercise. Medicine and Science in Sports and Exercise 25, 1352-1357.
• Gammon, M.D., John, E.M. & Britton, J.A. (1998) Recreational and occupational physical activities and risk of breast cancer. Journal of the National Cancer Institute 90, 100—117.
• Garza, H.H. & Carr, DJ. (1997) Neuroendocrine peptide receptors on cells of the immune system. Chemical Immunology 69, 132—54. Glaser, R. & Kiecolt-Glaser, J. (eds.) (1994) Handbook of Human Stress and Immunity, Academic Press, San Diego, CA.
• Gleeson, M. & Pyne, D.B. (2000) Special feature for the Olympics: effects of exercise on the immune system: exercise effects on mucosal immunity. Immunology and Cell Biology 78, 536 — 544.
• Gleeson, М., McDonald, W.A., Cripps, A.W. et al. (1995) Exercise, stress and mucosal immunity in elite swimmers. Advances in Experimental Medical Biology 371(A), 571—574.
• Gleeson, М., Pyne, D.B., McDonald, W.A. et al. (1996) Pneumococcal antibody response in elite swimmers. Clinical Experimental Immunology 105, 238— 244.
• Glenister, D. (1996) Exercise and mental health: a review. Journal of the Royal Society of Health 116, 7—13.
• Green, KJ. & Row bottom, D.G. (2003) Exercise-induced changes to in vitro T-lymphocyte mitogen responses using CFSE. Journal of Applied Physiology 95, 57 — 63.
• Greer, S. (2000) What's in a name? Neuroimmunomodulation or psychoneuroimmunology. In: Neuroimmunology: Perspectives at the New Millennium, vol. 917 (Conti, A., Maestroni, G.J.M., McCann, S.M. et ah, eds.). The New York Academy of Sciences, New York: 568-574.
• Hoffman-Goetz, L. (ed.) (1996) Exercise and Immune Function. CRC Press, Boca Raton, FL.
• Hoffman-Goetz, L. & Pedersen, B.K. (1994) Exercise and the immune system: a model of the stress response? Immunology Today 15, 382 — 387.
• Hoffman-Goetz, L. & Pedersen, B.K. (2001) Immune responses to acute exercise: hemodynamic, hormonal and cytokine influences In: Psychoneuroimmunology, 3rd edn. (Ader, R., Felten, D.L. & Cohen, N., eds.). Academic Press, San Diego, CA: 123 — 132.
• Hoffman-Goetz, L., Apter, D., Demark-Wahnefried, W. et al. (1998) Possible mechanisms mediating an association between physical activity and breast cancer. Cancer 83, 621 —628.
• Ibfelt, Т., Petersen, E.W., Bruunsgaard, H., Sandmand, M. & Pedersen, B.K. (2002) Exercise-induced change in type 1 cytokine-producing CD8+ T cells is related to a decrease in memory T cells. Journal of Applied Physiology 93, 645—648.
• King, M.D., Marks, J.H., Mandell, J.B. & New York Breast Cancer Study Group. (2003) Breast and ovarian cancer risks due to inherited mutations in BRCA1 and BRCA2. Science 302, 643—646.
• Kohut, M.L., Davis, J.M., Jackson, D.A. et al. (1998) Exercise effects on IFN-b expression and viral replication in lung macrophages after HSV-1 infection. American Journal of Physiology 275, L1089-L1094.
• Kohut, M.L., Boehm, G.W. & Moynihan, J.A. (2001a) Moderate exercise is associated with enhanced antigen-specific cytokine, but not IgM antibody production in aged mice. Mechanisms of Ageing and Development 122, 1135—1150.
• Kohut, M.L., Boehm, G.W. & Moynihan, J.A. (2001b) Prolonged exercise suppresses antigen-specific cytokine response to upper respiratory infection. Journal of Applied Physiology 90, 678 — 684.
• Lakier-Smith, L. (2003) Overtraining, excessive exercise, and altered immunity: is this a T helper-1 versus T helper-2 lymphocyte response? Sports Medicine 33, 347—364.
• Ligier, S. & Sternberg, E.M. (2001) The neuroendocrine system and rheumatoid arthritis: focus on the hypothalamo-pituitary-adrenala-xis. In: Psychoneuroimmunology, 3rd edn. (Ader, R., Felten, D.L. & Cohen, N., eds.). Academic Press, San Diego, CA: 449 — 469.
• Livnat, S., Felten, S.Y., Carlson, S.L., Bellinger, D.L. & Felten, D.L (1985) Involvement of peripheral and central catecholamine systems in neural-immune interactions. Journal of Neuroimmunology 10, 5—30.
• McDowell, S.L., Hughes, R.A., Hughes, R.J. et al. (1992) The effect of exhaustive exercise on salivary immunoglobulin A. Journal of Sports Medicine and Physical Fitness 32, 412—415.
• Mackinnon, L.T. (2000a) Exercise immunology: current issues. In: Nutrition and Exercise Immunology (Nieman, D.C. & Pedersen, B.K., eds.). CRC Press, Boca Raton, FL: 3—24.
• Mackinnon, L.T. (2000b) Overtraining effects on immunity and performance in athletes. Immunology and Cell Biology 78, 502— 509.
• McTiernan, A., Kooperberg, C, White, E. et al. (2003) Recreational physical activity and the risk of breast cancer In postmenopausal women. Journal of the American Medical Association 290, 1331 — 1336.
• Madden, K.S., Sanders, V.M. & Felten, D.L. (1995) Catecholamine influences and sympathetic neural modulation of immune responsiveness. Annual Review of Pharmacology and Toxicology 35, 417— 448.
• Marsland, A.L., Bachen E.A., Cohen, S., Rabin, B. & Manuck, S.B. (2002) Stress, immune reactivity and susceptibility to infectious disease. Physiology and Behavior 77, 711—716.
• Miles, M.P., Mackinnon, L.T., Grove, D.S. et al. (2002). The relationship of natural killer cell counts, perform mRNA and CD2 expression to post-exercise natural killer cell activity in humans. Acta Physiologica Scandinavica 174, 317—325.
• Miles, M.P., Kraemer, W.J., Nindl, B.C. et al. (2003) Strength, workload, anaerobic intensity and the immune response to resistance exercise in women. Acta Physiologica Scandinavica 178, 153—163.
• Mooren, F.C., Lechtermann, A., Fromme, A., Thorwestem, L. & Volker, K. (2001) Alterations in intracellular calcium signaling of lymphocytes after exhaustive exercise. Medicine and Science in Sports and Exercise 33, 242—248.
• Mooren, F.C., Bloming, D., Lechtermann, A., Lerch, M.M. & Volker, K. (2002) Lymphocyte apoptosis after exhaustive and moderate exercise. Journal of Applied Physiology 93, 147 —153.
• Moseley, P.L. (2000) Exercise, stress, and the immune conversation. Exercise and Sports Sciences Reviews 28, 128—132.
• Moynihan, J.A. (2003) Mechanisms of stress-induced modulation of immunity. Brain, Behavior and Immunity 17 (suppl. 1), S11-S16.
• Moynihan, J.A. & Ader, R. (1996). Psychoneuroimmunology: animal models of disease. Psychosomatic Medicine 58, 546 — 558.
• Moynihan, J.A. & Stevens, S.Y. (2001) Mechanisms of stress-induced modulation in animals. In: Psychoneuroimmunology, 3rd edn. (Ader, R., Felten, D.L. & Cohen, N., eds.). Academic Press, San Diego, CA: 227-250.
• Nielsen, H.B. (2003) Lymphocyte responses to maximal exercise: a physiological perspective. Sports Medicine 33, 853 —867.
• Nieman, D.C. (2003) Current perspective on exercise immunology. Current Sports Medicine Reports 2, 239 — 242.
• Nieman, D.C. & Pedersen, B.K. (1999) Exercise and immune function. Sports Medicine 27, 73—80.
• Nieman, D.C. & Pedersen, B.K. (eds.) (2000) Nutrition and Exercise immunology. CRC Press, Boca Raton, FL.
• Novas, A.M., Rowbottom, D.G. & Jenkins, D.G. (2003) Tennis incidence of URTI and salivary IgA. International Journal of Sports Medicine 24, 223—229.
• Nybo, L.f Nielsen, B., Pedersen, B.K, Moller, K. & Secher, N.H. (2002) Interleukin-6 release from the human brain during prolonged exercise. Journal of Physiology 542, 991 —995.
• Ortega, E., Forner, M.A. & Barriga, C. (1997) Exercise-induced stimulation of murine macrophage chembtaxis: role of corticosterone and prolactin as mediators. Journal of Physiology 498, 729 — 734.
• Padgett, D.A. & Glaser, R. (2003). How stress influences the immune response. Trends in Immunology 24, 444—448.
• Paluska, S.A. & Schwenk, T.L. (2000) Physical activity and mental health: current concepts. Sports Medicine 29, 167—180.
• Pedersen, B.K. (2000) Exercise and cytokines. Immunology and Cell Biology 78, 532—535.
• Pedersen, B.K. & Hoffman-Goetz, L. (2000) Exercise and the immune system: regulation, integration and adaptation. Physiological Reviews 80, 1055—1081.
• Pedersen, B.K. & Toft, A.D. (2000) Effects of exercise on lymphocytes and cytokines. British Journal of Sports Medicine 34, 246 — 251.
• Prat,A.&Antel,J. P. (2001) Neuroendocrine influences on autoimmune disease: multiple sclerosis. In: Psychoneuroimmunology, 3rd edn. (Ader, R., Felten, D.L. & Cohen, N., eds.). Academic Press, San Diego, CA: 433-448.
• Pyne, D.B., McDonald, W.A., Gleeson, M. et al. (2001) Mucosal immunity, respiratory illness and competitive performance in elite swimmers. Medicine and Science in Sports and Exercise 33, 348—353.
• Rabin, B.S. (1999) Stress, Immune Function, and Health: the Connection. Wiley-Liss, New York.
• Rail, L.C., Roubenoff, R., Canon, J.G. et al. (1996) Effects of progressive resistance training on immune responses in aging and chronic inflammation. Medicine and Science in Sports and Exercise 28, 1356-1365.
• Robergs, R.A. & Keteyian, SJ. (eds.) (2003) Fundamentals of Exercise Physiology: for Fitness, Performance, and Health, 2nd edn. McGraw-Hill, Boston.
• Rogers, M.P. & Brooks, E.B. (2001) Psychosocial influence, immune function, and the progression of autoimmune disease. In: Psychoneuroimmunology, 3rd edn. (Ader, R., Felten, D.L. & Cohen, N., eds.). Academic Press, San Diego, CA: 399—419.
• Salmon, P. (2001) Effects of physical exercise on anxiety, depression, and sensitivity to stress: a unifying theory. Clinical Psychology Review 21, 33-61.
• Sephton, S. & Spiegel, D. (2003) Circadian disruption in cancer: a neuroendocrine-immune pathway from stress to disease? Brain, Behavior, and Immunity 17, 321—328.
• Shephard, RJ. & Shek, P.N. (1995) Cancer, immune function and physical activity. Canadian Journal of Applied Physiology 20, 1—25.
• Shephard, RJ. & Shek, P.N. (2000a) Does regular physical activity reduce susceptibility to cancer? In: Exercise and Immune Function (Shephard, RJ., ed.). Adis International, Philadelphia, PA: 131—154.
• Shephard, RJ. & Shek, P.N. (2000b) Effects of exercise and training on natural killer cell counts and cytolytic activity: a meta-analysis. In: Exercise and Immune Function (Shephard, R.J., ed.). Adis International, Philadelphia, PA: 37—58.
• Sheridan, J.F., Dobbs, C, Jung, J. et al. (1998) Stress-induced neuroendocrine modulation of viral pathogenesis and immunity. Annals of the New York Academy of Sciences 840, 803—808.
• Smith, L.L. (2003) Overtraining, excessive exercise, and altered immunity. Sports Medicine 33, 347 364.
• Solomon, G.F. (1969) Stress and antibody response in rats. International Archives of Allergy 35, 97—104.
• Solomon, G.F. (1981a) Emotion and personality factors in the onset and course of autoimmune disease, particularly rheumatoid arthritis. In: Pyschoneuroimmunology (Ader, R., ed.). Academic Press, New York: 159-179.
• Solomon, G.F. (1981b) Immunological abnormalities in mental illness. In: Pyschoneuroimmunology (Ader, R., ed.). Academic Press, New York: 259-278.
• Solomon, G.F. & Moos, R.H. (1964) Emotions, immunity, and disease. A speculative theoretical integration. Archives of General Psychiatry 11, 657-674.
• Solomon, G.F., Moos, R.H., Fessel, W.F. & Morgan, E.E. (1966) Globulins and behavior in schizophrenia. International Journal of Neuropsychiatry 2, 20 — 26.
• Solomon, G.F., Levine, S. & Kraft, J.K. (1968) Early experiences and immunity. Nature 220, 821 —822.
• Steensberg, A., Toft, A., Bruunsgaard, H. et al. (2001) Strenuous exercise decreases the percentage of type 1 T cells in the circulation. Journal of Applied Physiology 91, 1708—1712.
• Steensberg, A., Morrow, J., Toft, A.D., Bruunsgaard, H. & Pedersen, B.K. (2002). Prolonged exercise, lymphocyte apoptosis and F2-iso-prostanes. European Journal of Applied Physiology 87, 38—42.
• Stevens-Felten, S.Y. & Bellinger, D.L. (1997) Noradrenergic and peptidergic innervation of lymphoid organs. Chemical Immunology 69, 99-131.
• Suzuki, K., Nakaji, S., Yamoda, M. et al. (2002) Systemic inflammatory response to exhaustive exercise. Cytokine kinetics. Exercise Immunology Review 8, 6—48.
• Thune, I., Brenn, Т., Lund, E. & Gaard, M. (1997) Physical activity and the risk of breast cancer. New England Journal of Medicine 336(18), 1269-1275,
• Tomasi, T.B., Trudeau, F.B., Czenvinski, D. & Erredg, S. (1982) Immune parameters in athletes before and after strenuous exercise. Journal of Clinical Immunology 2, 173—178.
• Turner-Cobbs, J.M., Sephton, S.E. & Spiegel, D. (2001) Psychological effects on immune function and disease progression in cancer: Human studies. In: Psychoneuroimmunology, 3rd edn. (Ader, R., Felten, D.L. & Cohen, N., eds.). Academic Press, San Diego, CA: 565—582:
• Tvede, N.. Heilmann, C, Halkjaer-Kristensen, J. & Pedersen, B.K. (1989). Mechanisms of B-lymphocyte suppression induced by acute physical exercise. Journal of Clinical Laboratory Medicine 30, 169-173.
• Verloop, J., Rookus, M.A., van der Koou, K. & van Leeuven, F.E. (2000) Physical activity and breast cancer risk in women aged 20— 54 years. Journal of the National Cancer Institute 92, 128—135.
• Vilcek, J. (2003) The cytokines: an overview. In: The Cytokine Handbook, 4th edn. (Thomson, A.W. & Lotze, M.T., eds.). Academic Press, New York: 3—17.
• Weidner, T. & Schurr, T. (2003) Effect of exercise on upper respiratory tract infection in sedentary subjects. British Journal of Sports Medicine 37(4), 304—306.
• Weidner, T.G., Cranston, Т., Swchurr, T. & Kaminsky, L.A. (1998) The effect of exercise training on the severity and duration of a viral upper respiratory illness. Medicine and Science in Sports and Exercise 30, 1578—1583.
• Weigent, D.A., Carr, DJ. & Blalock, J.E. (1990) Bidirectional communication between the neuroendocrine and immune systems. Common hormones and hormone receptors. Annals of the New York Academy of Sciences 579, 17—27.
• Wilder, R.L. & Elenkov, IJ. (2001) Ovarian and sympathoadrenal hormones, pregnancy, and autoimmune disease. In; Psychoneuroimmunology, 3rd edn. (Ader, R., Felten, D.L. & Cohen, N., eds.). Academic Press, San Diego, CA: 421—431.
• Woods, J.A., Lowder, T.W. & Keylock, K.T. (2002) Can exercise training improve immune function in the aged? Annals of the New York Academy of Sciences 959, 117 —127.
• Yang, E.V. & Glaser, R. (2002) Stress-associated immunomodulation and its implications for responses to vaccination. Expert Review of Vaccines 1, 453— 459.