Фармакогенетика
ФармакогенетикаПравить
Источник: «Наглядная фармакология».
Автор: X. Люльман. Пер. с нем. Изд.: М.: Мир, 2008 г.
Фармакогенетика изучает зависимость действия лекарств от генетических особенностей индивидов. Генетические различия последовательностей, которые по сравнению с «нормальным» геном встречаются с частотой как минимум 1%, называются полиморфизмом. Полиморфизм может либо влиять на фармакокинетическое поведение лекарственных веществ (А), либо затрагивать гены, ответственные за ослабление терапевтического эффекта лекарства (Б).
Генетически обусловленные варианты фармакокинетического поведения лекарств. Полиморфизм можно наблюдать во всех генах, которые задействованы во всасывании, распределении, обмене веществ и выделении лекарства. Люди, медленнее реагирующие на лекарство вследствие генетического дефекта, имеют так называемый «медленный метаболизм» в отличие от нормального метаболизма. Показано, что при приеме азатиоприна и меркаптопурина концентрация лекарства в плазме возрастает слишком резко, вследствие чего может возникнуть токсический эффект. Оба вещества с помощью фермента тиопуринметилтрансферазы (ТРМТ) инактивируются до метилтиопурина. Около 10% всех пациентов обладают генетическим полиморфизмом, который ведет к снижению активности ТРМТ, у 1 % пациентов активность отсутствует полностью. При снижении уровня пурина в плазме возрастает концентрация активного вещества и опасность токсического повреждения костного мозга. Для предотвращения нежелательного токсического эффекта до начала меркаптопуриновой терапии можно определять активность ТРМТ в эритроцитах. Тест на ТРМТ-полиморфизм — первый фармакогенетический тест, который стали проводить в клиниках. У пациентов с ТРМТ-полиморфизмом доза азатиоприна должна быть снижена на 90%.
Подобно ТМРТ-полиморфизму возможны варианты метаболизма других лекарств: дефект N-ацетилтрансферазы нарушает N-ацетилирование некоторых лекарств, например изониазида, гидралазина, сульфаниламидов, клоназепама и нитразелама. У «медленно ацетилирующих» индивидов после приема изониазида на 50-60% чаще, чем у «быстро ацетилирующих», наблюдается токсический эффект и нейропатия. Генетический дефект изофермента 2D6 цитохрома Р450 (полиморфизм дебризохина — спартеина) встречается примерно у 8% европейцев и ведет к замедленному выведению ряда лекарств: метопролола, флекаинида, нортриптилина, дезипрамина, амитриптилина.
Генетически обусловленные варианты фармакодинамического поведения лекарств. Генетический полиморфизм встречается в генах, которые непосредственно или косвенно ответственны за снижение эффективности действия лекарств и изменение их фармакодинамики (Б). В этих случаях концентрация лекарства не меняется, но меняется биологический эффект от его применения. Примером служат генетические изменения β-адренергических рецепторов. У пациентов-гипертоников после приема метопролола наблюдается более сильное падение кровяного давления, если в молекуле β-рецептора в положении 389 находится аргинин, чем у пациентов с остатком глицина в этом положении. Но поскольку лечение с помощью β-блокаторов широко распространено, а выбор дозы основан, как правило, на эффективности препаратов (падение кровяного давления, снижение сердцебиения), то имеет смысл провести анализ генотипа пациентов до приема β-блокаторов.
Наверное, в будущем удастся связать многочисленные случаи генетического полиморфизма с его влиянием на действие лекарств. Генетические исследования перед началом терапии особенно необходимы, когда лекарство с небольшим терапевтическим интервалом или длинным периодом полураспада вводится по жесткой схеме дозирования.
