9878
правок
Изменения
Нет описания правки
{{Эндокринология}}
== Влияние нейроэндокринной системы на терморегуляцию организма при повышенных температурах ==
Деятельность нервной и [[Эндокриная система, спорт и двигательная активность|эндокринной систем]], направленная на поддержание гомеостаза организма, в частности поддержание в норме температуры тела и других жизненно важных физиологических показателей, характеризуется поразительной согласованностью. Поскольку невозможно однозначно разделить суммарные воздействия нервной и эндокринной систем (Galbo, 1986), для обозначения такой анатомической и функциональной взаимосвязи между нервными и эндокринными органами был предложен термин нейроэндокринный. Исследования в области нейроэндокринологии в большинстве своем нацелены на изучение изменений концентрации переносимых с кровью гормонов и нейропептидов у человека и тканевого уровня нейротрансмиттеров в центральной нервной системе (ЦНС) у животных. Определения этих и других терминов приведены ниже.
Гормон представляет собой сигнальную молекулу, которая регулирует физиологические и метаболические функции, воздействуя на рецепторы, локализованные на поверхности клеток-мишеней и внутри них. Стимуляция гормонов может происходить под влиянием других гормонов, нервных рефлексов или химических молекул-передатчиков сигнала. Некоторые гормоны секретируются специализированными железами, переносятся с кровью и контролируют реакции специфических тканей-мишеней (например, [[Кортикотропин|адренокортикотропный гормон]], АКТГ) или тканей, расположенных в различных частях организма (например, [[адреналин]], [[соматотропин]], тиреоидин), — такая секреция называется ''эндокринной''. Другие сигнальные молекулы выделяются в межтканевую жидкость и воздействуют на рецепторы клеток, расположенных по соседству, в этом случае наблюдается ''паракринная секреция''. Если гормон выделяется в межклеточную жидкость и воздействует на клетку, которая его выделяет, то такой тип секреции называют ''аутокринным'' (Borer, 2003).
'''Нейротрансмиттер''' — это химический посредник, синтез которого происходит в цитозоле пресинаптичсского нервного окончания и который взаимодействует с рецепторными молекулами на постсинаптической мембране. Нейротрансмиттер действует очень быстро (в течение 1—2 мс) на небольшом расстоянии и вызывает изменение функции ионных каналов, а также электрической активности в постсинаптической нервной клетке. В определенных случаях такие небольшие молекулы трансмиттеры стимулируют нервное возбуждение или потенциал действия, посредством которого происходит передача афферентных сенсорных сигналов в мозг и эфферентных двигательных импульсов к мышцам. В формировании ответа организма на стресс наряду с норадреналином принимают участие еще несколько других нейротрансмиттеров медиаторов (DeSouza, Appel, 1991; Toates, 1995). Например, серотонин (5-гидрокситриптамин, 5-НТ) оказывает непосредственное воздействие на секрецию АКТГ и пролактина. Концентрация нейротрансмиттера дофамина (т. е. катехоламинового предшественника норадреналина), функционирующего в головном мозге, возрастает при воздействии различных стрессовых факторов, а также влияет на секрецию [[пролактин|пролактина]]. Ацетилхолин вызывает выделение кортиколиберина из клеток гипоталамуса (и в результате гормонов АКТГ и [[кортизол|кортизола]] органами [[Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система|гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы]]). Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) подавляет функцию [[Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система|гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы]]; [[глицин ]] и глутамат — еще две аминокислоты также выполняют роль нейротрансмиттеров. Оксид азота, который выступает как нейротрансмиттер в центральной и периферической нервной системах, имеет важное значение для терморегуляции организма, поскольку вызывает расширение кровеносных сосудов. Интересно, что оксид азота способен регулировать эндокринную, аутокринную и паракринную функции.
Некоторые нейропептиды действуют очень медленно на довольно больших расстояниях и оказывают пролонгированное воздействие на ряд возбуждающих или подавляющих рецепторов, длительное открывание или закрывание ионных каналов, а также активацию—инактивацию отдельных генов клеточного ядра. Следующие нейропептиды начали вызывать значительный научный интерес в среде нейрофизиологов, начиная с середины 1970-х годов: АКТГ, [[пролактин]], метэнкефалин, [[Эндорфины и кортизол|эндорфин]], [[Соматотропин|соматотропный гормон ]] (СТГ), [[пептид F]], пептид У, [[аргининвазопрессин]] (АВП), [[лютеинизирующий гормон ]] (ЛГ), предсердный натрийуретический пептид, вазоактивный интестинальный пептид (ВИП), соматостатин, [[окситоцин]], галанин, а-меланоцитстимулирующий гормон, холецистокинин, [[инсулин]], [[глюкагон]], ангиотензин II, брадикинии, [[кальцитонин ]] и тиролиберин (Guyton, Hall, 1996; Gibbins, Morris, 2000).
Многие нейропептиды, которые выделяются в кровь гипофизом как гормоны, выделяются также и в ЦНС как нейротрансмиттеры в гораздо более высоких концентрациях по сравнению с их количеством в плазме. Таким образом, степень воздействия одних и тех же веществ на различные клетки-мишени в различных органах может варьировать в зависимости от концентрации нейротрансмиттера и чувствительности клеток-мишеней. Плотность рецепторов, которая может изменяться вследствие изменения образования белка, и функциональные различия подтипов рецепторов также могут модулировать характер воздействия нейропептидов (Zeisberger, Roth, 1996). Например, идентифицировано не менее трех мембранных рецепторов 5-НТ, которые отличаются по своим связывающим способностям и активизируемым эфферентным сигнальным путям.
Несмотря на то что комплексные взаимодействия нейрохимических трансмиттеров при осуществлении контроля температуры тела пока еще окончательно не установлены, экспериментальные данные свидетельствуют о том, что инъекции нейротрансмиттеров и нейроэндокринных гормонов в периферические ткани вызывают изменения температуры тела. Картина результатов этих экспериментов достаточно сложна, поскольку эти изменения варьируют не только в зависимости от вида животного, но также места, времени и вида инъекции (Clark, Fregly, 1996). Например, при периферическом введении гистамина у животных изменяется внутренняя температура тела (Brezcnoff, Lomax, 1970). Направленность и характер этих изменений зависят от температуры внешней среды. В условиях низких температур отмечается гипотермический ответ, тогда как при температурах окружающего воздуха, превышающих температуру кожи, — гипертермический ответ (Lomax, Green, 1981). Поскольку гистамин и другие нейротрансмиттеры, находящиеся в крови (дофамин и норадреналин), не могут свободно пересекать гематоэнцефалический барьер, гистамин, вероятнее всего, регулирует такие изменения внутренней температуры тела через периферические нервы, которые могут влиять на теплоотдачу организма (т. е. кровообращение в коже, потоотделение, а также метаболическое образование тепла). В то же время серотонин (5-НТ) при введении в периферические ткани вызывает гипертермию всего тела (Feldberg, Myers, 1964). Кроме того, вызывать усиление или ослабление аккумуляции тепла может периферическое применение еще нескольких нейропептидов (ангиотеизина II, β-эндорфина, а-меланоцитстимулирующего гормона, нейропептида Y, АВП, тиреолиберина и субстрата Р, см. Clark, Fregly, 1996). Однако, пока не будет выработано единого мнения в отношении индивидуальных периферических эффектов каждого из этих веществ, согласовать все эти результаты не представляется возможным.
''[[Центральная нервная система]]''. Главенствующая роль гипоталамуса, в частности его преоптического переднего отдела как основного терморегулирующего центра головного мозга, подтверждена для многих видов животных (Lomax, Green, 1981; Boulant, 1996). Передний отдел гипоталамуса получает и интегрирует нервные импульсы от кожных рецепторов, а также реагирует на уровень циркулирующих в крови веществ и эндогенных соединений. Сигналы от него интегрируются с импульсами, поступающими от спинного мозга, перегородки головного мозга и моторных путей ЦНС. В следующих подразделах мы рассмотрим несколько нейротрансмиттеров и эндогенных соединений, которые предположительно принимают участие в функционировании афферентных путей и гипоталамической системы контроля терморегуляции.
''Глутамат'' — нейротрасмиттер, принимающий участие в передаче возбуждения в головном мозге, а также в системе терморегуляции. В афферентных сигнальных путях он участвует в интеграции и передаче информации о температуре кожи на спинальном (Nishiyama et al., 2001) и супраспинальном уровнях (Salt, Turner, 1998). Эксперименты с использованием микроинъекций глутамата в гипоталамус показали, что он может оказывать разнообразное воздействие на температуру тела (Clark, 1979). Поскольку индуцированное глутаматом возбуждение может играть роль как в реакциях рассеяния тепла, так и его продукции, можно ожидать различных реакций в зависимости от места инъекции, дозы и температуры окружающей среды. Важные результаты были получены в ходе экспериментов с использованием микроинъекций глутамата в различные участки переднего гипоталамуса крысам в условиях общей анестезии (Kanosue et al., 1998). Эти эксперименты показали, что глутамат оказывает в гипоталамусе воздействие, аналогичное повышению температуры гипоталамуса, т. е. инициирует расширение кровеносных сосудов хвоста в условиях нейтральной температуры и подавляет мышечную дрожь (Zhang et al., 1995), а также другие механизмы термогенеза при пониженной температуре (Chen Х.-М. et al., 1998).
''Кортиколиберин''. Существуют убедительные доказательства того, что выделение кортиколиберина в переднем гипоталамусе играет важную роль в регуляции термогенеза и при повышении температуры тела выше нормы (Nakamori et al., 1993). Существует несколько различных путей индукции повышенной температуры тела. Один из них, наиболее изученный, который предполагает участие интерлейкина-la (IL-la), а также фактора некроза опухолей а (TNF-a), стимулирует повышение в центральной нервной системе простагландина Е2, который изменяет активность нейронов переднего гипоталамуса и вызывает лихорадочное состояние. Кортиколиберин, по всей вероятности, является медиатором независимого пути повышения температуры тела, который взаимосвязан с воспалением, стрессом и нервными травмами (Tache et al., 2001). В этом регуляторном пути используются различные цитокины (IL-1(3, IL-6, IL-8) и другой простагландиновый медиатор (PGF2a), предполагается, что эти вещества стимулируют гипоталамическую секрецию кортиколиберина и изменяют активность терморегулирующих нейронов (Nakamori et al., 1993).
''[[Серотонин]]''. В первоначальных исследованиях было обнаружено, что (индуцированные и естественные) изменения уровня серотонина (5-НТ) в гипоталамусе связаны с изменениями температуры тела (Clark, Lipton, 1986). Наряду с возможностью противоположных реакций (в зависимости от дозы, места, вида и температуры окружающей среды), в ранних исследованиях на крысах было установлено, что серотонин переднего отдела гипоталамуса вызывает термогенез, аккумуляцию тепла и повышение температуры тела. Эти результаты были подтверждены недавно в ходе исследования влияния различных нейромедиаторов на передний гипоталамус крысы с применением микродиализа. В частности, была обнаружена корреляция между уровнем метаболитов серотонина и повышением температуры тела (Yasumatsu et al., 1998). В некоторых работах уровень гипоталамического НТ-5 связывали со снижениями или повышениями температуры тела, что могло быть обусловлено типом активируемых рецепторов серотонина. Так, в ходе фармакологических исследований удалось установить взаимосвязь активации рецепторов 5-НТ1А с гипотермией (Malone, Taylor, 2001), тогда как активация рецепторов 5-НТ2А была сопряжена с гипертермией (Sugimoto et al., 2000).
''Нейроиммунная система''. Традиционный взгляд на иммунную систему постепенно вытесняют новые представления, в соответствии с которыми ее функция координируется с деятельностью ЦНС при посредничестве гипоталамуса. Эти представления основаны на следующих фактах: а) иммунные клетки и нейроны характеризуются наличием однотипных мембранных рецепторов к разнообразным нейропептидам, кортикостероидам и цитокинам (т. е. медиаторным белкам иммунной системы, усиливающим иммунную функцию и модулирующим физиологический ответ); б) органы иммунной системы иннервируются симпатическими и парасимпатическими нервными окончаниями, которые находятся под гипоталамическим контролем; в) выработка фагоцитов и лимфоцитов (В и Т) регулируется нейропептидами и кортикостероидами, которые выделяет гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система; г) цитокины, перемещающиеся в организме с кровью, связываются в определенных участках головного мозга, в том числе в гипофизе, и стимулируют расположенные там клетки вырабатывать рилизинг-гормоны. Такая взаимосвязь объясняет, почему инфекция и другие иммунологические стимулы влияют на терморегуляцию (лихорадка), потребление пищи (анорексия) и психологическое состояние, что в целом характеризуется как состояние болезни (Zeisberg, Roth, 1996).
В то время как основная масса нейронов переднего гипоталамуса относительно малочувствительна к колебаниям температуры, считают, что примерно одна четвертая спонтанно возбуждающихся нейронов характеризуется термочувствительностью. Спонтанно возбуждающиеся нейроны вырабатывают потенциал действия и характеризуются частотой возбуждения, которая определяется количеством потенциалов действия в секунду. Частота возбуждения термочувствительных нейронов заметно возрастает при повышении температуры гипоталамуса выше 37 °С, при снижении температуры гипоталамуса ниже 37 'С наблюдается обратная тенденция. Таким образом, термочувствительные нейроны способны ощущать как повышение, так и снижение температуры тела. Для них характерно наличие синаптических контактов с восходящими соматосенсорными путями, передающими информацию от терморецепторов, располагающихся в кожном покрове и других частях тела (например, в спинном мозге) (Boulant, Hardy, 1974). Так, частота возбуждения некоторых термочувствительных нейронов переднего гипоталамуса увеличивается в ответ на повышение температуры гипоталамуса или кожных покровов. Благодаря этому нейроны переднего гипоталамуса способны интегрировать температуру “ядра” и периферических частей тела.
Нейроны переднего гипоталамуса формируют синаптические сети, контролирующие терморегуляторный ответ. Для объяснения структуры этих сетей предлагались различные модели нейронной организации (Hammel, 1965; Boulant, 1996). В случае нейронов, контролирующих теплоотдачу, связанную с потоотделением, большинство моделей предполагает, что возбуждение на эффекторные нейроны поступает через синаптические контакты с термочувствительными нейронами, а нечувствительные к температуре нейроны могут оказывать тормозящее действие. Повышение температуры гипоталамуса, соответственно, будет приводить к повышению частоты возбуждения термочувствительных нейронов, которые в свою очередь будут через синаптические контакты передавать возбуждение на расположенные по соседству нейроны, которые отвечают за контроль потоотделения. Для нейронов, контролирующих термогенез и аккумуляцию тепла, предложено несколько различных вариантов синаптической организации. Предполагается, что нейроны, контролирующие эти функции, возбуждаются нечувствительными к температуре нейронами и ингибируются термочувствительными нейронами, которые в данном случае можно считать "чувствительными к холоду”, поскольку понижение температуры гипоталамуса будет приводить к сниже-нию снижению частоты возбуждения термочувствительных нейронов, что в свою очередь будет ослаблять их тормозящий эффект на иннервируемые эффекторные нейроны. В результате при охлаждении гипоталамуса частота возбуждения нейронов, отвечающих за регуляцию выработки тепла, будет повышаться. Поскольку лишь небольшая часть нейронов переднего гипоталамуса считается чувствительной к холоду, термочувствительные нейроны гипоталамуса будут способны посредством синаптических контактов тормозить возбуждение других эффекторных нейронов, расположенных в различных местах ствола мозга.
Нейроэндокрины и нейромедиаторы, рассмотренные нами выше, обычно оказывают прогнозируемый эффект на различные типы нейронов переднего гипоталамуса. Возбуждение термочувствительных нейронов увеличивает теплоотдачу, благодаря чему происходит снижение температуры тела. Однако нейрохимические вещества, вызывающие гипертермию (как, например, вызывающие жар пирогены) обычно тормозят активность термочувствительных нейронов и возбуждают нейроны, чувствительные к холоду. В результате происходит уменьшение потоотделения, поверхностного кровообращения, и наряду с этим возрастает сократительный и несократительный термогенез, благодаря чему температура тела повышается.