1631
правка
Изменения
Нет описания правки
== Антагонисты фолиевой кислоты ==
Антагонисты [[Фолиевая кислота|фолиевой кислоты]], главным из которых является метотрексат, занимают особое место среди [[Противоопухолевые препараты (средства)|противоопухолевых препаратов]]: с их помощью были получены первые полные, хотя и краткосрочные, ремиссии при лейкозах (Farber et al., 1948) и впервые удалось излечить солидную опухоль — хориокарциному (Hertz, 1963). Эти успехи послужили мощным стимулом к дальнейшему развитию [[Химиотерапия|химиотерапии]]. Интерес к антагонистам фолиевой кислоты еще больше повысили достижения высокодозной химиотерапии в сочетании с фолинатом кальция, снижавшим токсичность препаратов. Благодаря этому расширился спектр противоопухолевой активности метотрексата; теперь его назначают, например, при остеогенной саркоме, на которую препарат в стандартных дозах не действовал.
Когда выяснилось, что кроме дигидрофолатредуктазы метотрексат напрямую ингибирует ферменты синтеза пуринов и тимидилатсинтазу, коферментами которых служат восстановленные фолаты, был начат поиск антагонистов фолиевой кислоты, избирательно ингибирующих эти ферменты (рис. 52.5). Путем замены атомов N-5, N-8 и N-10 и модификации боковых цепей молекулы метотрексата удалось синтезировать препараты, сохранившие свойственную ему способность образовывать внутри клетки стойкие полиглутаматы, однако лучше проникающие в опухоль (Messmann and Allegra, 2001): ралтит-рексед, ингибитор тимидилатсинтазы; лометрексол, ингибитор синтеза пуринов, и пеметрексед, сочетающий оба механизма действия (Calvete et al., 1994; Beardsley et al., 1986; Chen etal., 1999).
Метотрексат не только оказывает цитотокснческое цитотоксическое действие, но и угнетает клеточный иммунитет, благодаря чему с успехом применяется как иммунодепрессант при псориазе (McDonald, 1981; гл. 65), а также при аллотрансплантации костного мозга, трансплантации органов, дерматомиозите, ревматоидном артрите, гранулематозе Вегенера и болезни Крона (Messmann and Allegra, 2001; Feagan et al., 1995; гл. 53).
'''Структурно-функциональная зависимость'''. Фолиевая кислота — это витамин, из которого образуются восстановленные фолаты (производные ТГФК), служащие переносчиками одноуглеродных групп при синтезе предшественников нуклеиновых кислот — дТМФ и пуринов. Функции фолиевой кислоты и ее применение подробно описаны в гл. 54.
Антагонисты фолиевой кислоты в первую очередь ингибируют дигидрофолатредуктазу (рис. 52.5). Это уменьшает запасы восстановленных фолатов, необходимых для синтеза дТМФ и пуринов, и вызывает накопление полиглутаматов дигидрофо-лиевой дигидрофолиевой кислоты, которые вместе с полиглутаматами метотрексата напрямую ингибируют зависимые от восстановленных фолатов ферменты синтеза пуринов и тимидилатсинтазу (рис. 52.5); в результате клетка погибает (Allegra et al., 1986, 1987b; Mes-smann Messmann and Allegra, 2001). Получены препараты с неодинаковым сродством к дигидрофолатредуктазе разных видов живых организмов; некоторые из препаратов почти не действуют на человеческий фермент, однако активны в отношении бактерий (триметоприм; гл. 44) или простейших (пириметамин; гл. 40). В то же время метотрексат токсичен для всех исследованных видов. С помощью кристаллографии взаимодействие метотрексата и его аналогов с дигидрофолатредуктазой разных видов изучено на уровне отдельных атомов (Matthews et al., 1985; Stone and Morrison, 1986; Kraut and Matthews, 1987; Schweitzer et al., 1989; Bystroffand Kraut, 1991; Blakley and Sorrentino, 1998).
Будучи полярными соединениями, фолиевая кислота и многие ее антагонисты гидрофильны и плохо проникают через гематоэнцефалический барьер, а в клетки попадают с помощью белков-переносчиков (Elwoodj 1989; Dixon et al., 1994). У млекопитающих описаны две системы транспорта фолатов; 1) фолатсвязываюший белок с высоким сродством к фолиевой кислоте. но низким сродством к метотрексату и его аналогам (El-wood. 1989) и 2) переносчик восстановленных фолатов — основной путь переноса метотрексата, ралтитрекседа и большинства других антагонистов фолиевой кислоты (Westerhof et al 1995). В клетке фолилполиглутаматсинтаза превращает эти вещества из моноглутаматов в пол иглутаматы (Cichowicz and Shane, 1987); к метотрексату может присоединяться до 6 остатков глутаминовой кислоты. Клеточная мембрана почти непроницаема для полиглутаматов, поэтому метотрексат накапливается и долгое время сохраняется в опухоли и нормальных тканях, например печени. По сравнению с моноглутаматами полиглутаматы фолиевой кислоты и ее антагонистов имеют намного большее сродство к ферментам синтеза пуринов и тимидилатсин-тазе, но не к дигид рофолатредуктазе.[[Image:Gm52_5.jpg|250px|thumb|right|Рисунок 52.5. Точки приложения метотрексата и его полиглута-матных производных.]]
Пеметрексед—еще один новый антагонист фолиевой кислоты (рис. 52.6). Он быстро превращается в полиглутамат и ингибирует как дигидрофолатредуктазу, так и ферменты синтеза пуринов и тимидилатсинтазу. В предварительных испытаниях показана его активность при раке толстой кишки, мезотелиоме и немелкоклеточном раке легкого (Rusthoven et al., 1999).
'''Механизм действия'''. Фолиевая кислота вначале должна быть восстановлена дигид рофолатредуктазой до ТГФК, после чего может присоединять различные одноуглеродные группы и переносить их на другие молекулы. В реакции, катализируемой тимидилат-синтазой, дезокси-УМФ превращается в дезокси-ТМФ, получая метиленовую группу от 5,10-метилен-ТГФК; последняя окисляется до ди гидрофолиевой дигидрофолиевой кислоты и для участия в дальнейших реакциях должна быть снова восстановлена (рис. 52.5). Метотрексат и другие антагонисты фолиевой кислоты с высоким сродством к дигидрофолатредуктазе (К, 0,01—0,2 нмоль/л) нарушают образование ТГФК, вызывая дефицит восстановленных фолатов и накопление токсичных полиглутаматов ди гидрофолиевой кислоты. При этом тормозятся реакции переноса одноуглеродных групп, необходимые для синтеза пуринов и дТМФ; в итоге нарушаются синтез нуклеиновых кислот и другие обменные процессы. Токсическому действию метотрексата препятствует фолинат кальция (кальциевая саль 5-формил-ТГФК), который попадает в клетку с помощью переносчика восстановленных фолатов и превращается в другие производные ТГФК (Boarman etal., 1990).
Как большинство антиметаболитов, метотрексат лишь отчасти избирателен в отношении опухолевых клеток и поражает также быстро пролиферирующие нормальные клетки, в том числе костного мозга и слизистой ЖКТ. Антагонисты фолиевой кислоты действуют в периоде S и наиболее активны в отношении клеток, находящихся в логарифмической фазе роста.
'''Фармакокинетика'''. При приеме внутрь в дозе до 25 мг/м метотрексат хорошо всасывается; биодоступность высоких доз ниже, поэтому их обычно вводят в/в. Максимальная сывороточная концентрация составляет 1—10 мкмоль/л для доз 25— 100 мг/м2 и 0,1—1 ммоль/л для высоких доз (1,5 г/м2 и выше). Элиминация метотрексата протекает в три фазы (Sonneveld et al., 1986). Начальная фаза отражает быстрое распределение препарата в тканях, средняя — его выведение почками (Т1/2 2—3 ч). Конечный Тщ составляет 8— 10 ч, однако он резко удлиняется при почечной недостаточности, что может вести к тяжелому поражению костного мозга и слизистых. Метотрексат медленно проникает в плевральную полость и полость брюшины. Однако его накопление в плевральном выпоте и асцитической жидкости с последующим выделением может долго поддерживать высокую сывороточную концентрацию препарата и усиливать токсичность.
Примерно на 50% метотрексат связывается белками плазмы (прежде всего с альбумином), причем многие препараты (суль-фаниламиды[[Сульфаниламиды, триметоприм/сульфаметоксазол|сульфаниламиды]], салицилаты, [[Тетрациклины|тетрациклин]], хлорамфеникол, фе-нитоинфенитоин) вытесняют его из комплекса с белками. Вместе с метотрексатом такие препараты следует назначать с осторожностью. В течение 48 ч (главным образом в первые 8—12 ч) 90% метотрексата выводится почками в неизмененном виде, небольшая часть попадает в кал, вероятно, с желчью. Обычно лишь малая часть препарата метаболизируется, но при назначении высоких доз происходит накопление метаболитов, особенно нефроток-сичного нефротоксичного 7-гидроксиметотрексата (Messmann and Allegra, 2001). Метотрексат попадает в мочу путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции, поэтому одновременное назначение лекарственных средств, которые снижают почечный кровоток (НПВС), нефротоксичны (цисплатин) или относятся к слабым органическим кислотам (аспирин, пиперациллин), может замедлить выведение метотрексата и вызвать выраженное угнетение кроветворения (Stoller et al., 1977; Iven and Brasch, 1988; Thyss et al., 1986). Особые предосторожности следует соблюдать при почечной недостаточности: у таких больных дозу снижают пропорционально уменьшению СКФ.
Полиглутаматы метотрексата сохраняются в организме длительное время — несколько недель в почках и несколько месяцев в печени. Существует также кишечно-печеночный кругооборот метотрексата.
Метотрексат эффективен при остром лимфолейкозе у детей и входит в схемы индукционной, консолидирующей, высокодозной и поддерживающей химиотерапии. В последнем случае его вводят в/м по 30 мг/м2/нед (за 2 введения) или по 175—525 мг/м2 2 дня каждого месяца. Показано, что у детей успех лечения обратно пропорционален клиренсу метотрексата; высокая средняя сывороточная концентрация препарата при в/в инфузии снижала риск рецидива (Borsi and Мое, 1987). Активность препарата при лейкозах у взрослых невелика, исключение составляет нейролейкоз. Интратекальное введение метотрексата применяется для профилактики и лечения диффузной опухолевой инфильтрации мозговых оболочек при лейкозе, лимфомах и солидных опухолях. При этом в СМЖ создается высокая концентрация препарата, и ремиссия может быть получена даже при неэффективности в/в введения, так как благодаря гематоэнцефа-лическому барьеру лейкозные клетки, попавшие в ЦНС, мало подвергались действию метотрексата, вводимого в/в, и могли сохранить чувствительность к нему. Доза для интратекального введения у всех больных старше 3 лет составляет 12 мг (Bleyer, 1978). Инъекции повторяют каждые 4 сут, пока опухолевые клетки не исчезнут из СМЖ. Изредка назначают фолинат кальция, чтобы устранить токсическое действие метотрексата, попадающего в системный кровоток. При люмбальной пункции метотрексат плохо проникает из места введения к верхнелатеральной поверхности полушарий, и лучшего распределения препарата помогает добиться резервуар Оммайя с постоянным катетером в боковом желудочке. Назначение препарата по 1 мг каждые 12—24 ч достаточно эффективно и позволяет снизить нейротоксичность.
Метотрексат с успехом применяется при трофобла-стической болезни, прежде всего при хориокарциноме: в развернутой стадии он обеспечивает излечение в 75% случаев (в сочетании с дактиномицином), на ранней стадии — более чем в 90% случаев. Метотрексат вводят по 1 мг/кг в/м в 1,3,5 и 7-й дни; во 2,4,6 и 8-й дни назначают фолинат кальция (0,1 мг/кг); в отсутствие тяжелых побочных эффектов курсы повторяют через 3 нед. Для результатов лечения определяют концентрацию рбета-субъе-диницы субъединицы ХГ в моче.
Метотрексат помогает также при остеогенной саркоме и грибовидном микозе, а в составе полихимиотерапии-при лимфоме Беркитта и других лимфомах, раке молочной железы, яичников и мочевого пузыря, опухолях головы и шеи. Высокие дозы метотрексата назначают при остеогенной саркоме, а также — в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами — при лейкозах и лимфомах. Такие дозы создают терапевтическую концентрацию метотрексата в СМЖ, что важно для профилактики нейролейкоза. Высокие дозы метотрексата (0,25—7 5 r/м2) вводят путем в/в инфузии в течение 6—72 ч. Чтобы ограничить поражение нормальных клеток и ослабить побочное действие, одновременно назначают фо-линат кальция, например, после 6-часовой инфузии метотрексата его вводят по 15 мг/м2 каждые 6 ч (всего 7 раз). Оптимальная схема введения метотрексата и фолината кальция до сих пор не разработана (Ackland and Schilsky, 1987). Высокодозная химиотерапия чревата тяжелыми побочными эффектами, однако при соблюдении ряда предосторожностей достаточно безопасна. Лечение должно проводиться опытным химиотерапевтом под контролем сывороточной концентрации метотрексата. Если через 48 ч она составляет 1 мкмоль/л и выше, необходимо вводить фолинат кальция в высоких дозах (100 мг/м2), пока концентрация не упадет ниже токсического уровня — 0,02 мкмоль/л (Stoller et al., 1977). Важно поддерживать высокий диурез и щелочную реакцию мочи, так как при низком pH метотрексат откладывается в почечных канальцах. Асцит и плевральный выпот замедляют выведение препарата, усиливая токсичность. Согласно отдельным сообщениям, при развитии олигурической ОПН гемодиализ обеспечивает выведение метотрексата со скоростью, равной половине скорости выведения при нормальной функции почек (Wall et al., 1996).
Это неоднородная группа противоопухолевых препаратов (рис. 52.8), которые благодаря сходству с естественными метаболитами ингибируют синтез пиримидиновых нуклеотидов или нарушают образование и функции нуклеиновых кислот. Так, аналоги дезоксицитидина блокируют синтез ДНК, а аналог урацила фторурацил нарушает синтез дТМФ, а также процессинг и функции РНК. Аналоги пиримидинов используются при различных болезнях, включая злокачественные новообразования, псориаз и инфекции, вызванные грибами и ДНК-содержащими вирусами. Знание путей активации и метаболизма этих препаратов помогает в разработке схем полихимиотерапии, в которых разные препараты усиливают действие друг друга.
'''Механизм действия'''. Наиболее полно изучены аналоги пиримидинов, содержащие галоген у атома С-5, — фторурацил, флоксуридин и противовирусное средство идоксуридин (5-йододезокси-уридин, гл. 50). Фтор по атомному радиусу близок к водороду, тогда как более крупные атомы брома и йода соответствуют метальной группе. В связи с этим идоксуридин выступает как аналог тимидина, и его действие связано с фосфорилированием и включением в ДНК вместо дезокси-ТТФ. Фторурацил же благодаря небольшому размеру атома фтора по биохимическим свойствам напоминает урацил, однако связь С—F намного прочнее связи С—H, что препятствует замещению фтора метильной группой под действием тимидилатсинтазы. Вместо этого метаболит фторурацила фтордезокси-УМФ прочно связывается с тимидилатсинтазой и ее коферментом 5,10-метилен-ТГФК, ингибируя этот фермент. Таким образом, замещение водорода атомом галогена подходящего размера позволяет получать соединения, которые за счет структурного сходства с естественными нуклеотидами вступают в свойственные пиримидинам реакции, но при этом нарушают ряд важных метаболических процессов.[[Image:Gm52_8.jpg|250px|thumb|right|Рисунок 52.8. Аналоги пиримидинов.]]
Среди производных фторурацила наибольшее значение имеет капецитабин (М-4-пентоксикарбонил-5'-дезоксифторцитидин), активный при раке молочной железы и толстой кишки. Препарат принимают внутрь. В печени, других тканях и в опухоли он под действием карбоксилэстераз превращается в 5'-дез-оксифторцитидин. Далее цитидиндезаминаза переводит последний в 5'-дезоксифторуридин. На следующем этапе тимидин-фосфорилаза отщепляет 5'-дезоксирибозу, и в результате внутри клетки образуется фторурацил. К капецитабину особенно чувствительны опухоли с повышенной активностью тимидин-фосфорилазы (Ishikawa et al., 1998).
Следует заметить, что, за исключением сниженной концентрации восстановленных фолатов, клиническое значение других механизмов устойчивости к фторурацилу и его аналогам не установлено (Grem et al., 1987).
Для усиления активности фторурацил назначают вместе с рядом препаратов, обладающих различными механизмами действия (табл. 52.2). Кроме фолината кальция наибольший интерес вызывают сочетания фторурацила с метотрексатом, интер-феронами и цисплатином, все эти сочетания проходят клинические испытания. Вещества, блокирующие синтез пиримидинов на ранних стадиях (например, ингибитор аспартаткарбамо-илгрансферазы N -фосфоноацетил-L-аспартат), усиливают действие фторурацила в экспериментальных условиях, однако их клиническая эффективность не доказана (Grem et al., 1988). Метотрексат, блокируя синтез пуринов, повышает уровень фос-форибозилпирофосфатафосфорибозилпирофосфата, что способствует активации фторурацила и усиливает его цитотокснческое действие; метотрексат должен назначаться перед фторурацилом, а не наоборот. Показано, что сочетание фторурацила с цисплатином высокоэффективно при опухолях головы и шеи, однако молекулярные основы взаимодействия этих препаратов изучены недостаточно (Grem, 2001).
'''Фармакокинетика'''. Фторурацил и флоксуридин вводят в/в, так как их биодоступность при приеме внутрь невелика и подвержена сильным колебаниям. Они разрушаются во многих тканях, особенно в печени. Тимидинфосфорилаза и дезоксиури-динфосфорилаза превращают флоксуридин во фторурацил, который инактивируется дигидропиримидиндегидрогеназой путем восстановления пиримидинового кольца. Дигидропирими-диндегидрогеназа содержится в печени, слизистой кишечника и других тканях, а также в опухолях; врожденная недостаточность этого фермента резко повышает чувствительность к фторурацилу (Lu et al., 1993; Milano et al., 1999). В тех редких случаях, когда фермент совсем отсутствует, даже обычные дозы фторурацила вызывают тяжелые побочные эффекты. Выявить таких больных позволяет определение дигидропиримидиндегидрогеназы в лейкоцитах или измерение отношения сывороточных концентраций фторурацила и его метаболита 5,6-дигид-рофторурацила (Heidelberger, 1975; Zhang et al., 1992). Последний в итоге превращается в а-фтор-бета-аланин (2-фтор-З-амино-пропионат).
'''Применение'''. Фторурацил вызывает ремиссию у 10—20% больных с метастазирующими опухолями молочной железы и ЖКТ; кроме того, он помогает при раке яичников, шейки матки, мочевого пузыря, предстательной и поджелудочной желез и ротоглотки. Больным в удовлетворительном состоянии (без истощения и нарушения кроветворения) фторурацил назначают еженедельно по 750 мг/м2 (без фолината кальция) или по 500—600 мг/м2 (с фолинатом кальция), лечение длится 6—8 нед. Другая схема — по 500 мг/м2/сут в течение 5 сут с повторением курса каждый месяц, при сочетании с фолинатом кальция дозу снижают до 375—425 мг/м2 из-за риска стоматита и поноса. Кроме того, фторурацил вводят путем длительной в/в инфузии: продолжительностью до 21 сут (по 300 мг/м2/сут) или в течение 48 ч с повторением курса каждые 2 нед (de Gramont et al., 1998).
Флоксуридин (фтордезоксиуридин) назначают главным образом в виде длительной инфузии в печеночную артерию при метастазах рака толстой кишки или после резекции печени по поводу таких метастазов (Kemeny et al.,1999). Частота ремиссий при внутриартериальной инфузии составляет 40—50%, что вдвое выше, чем при в/в введении. Инфузия длится 14—21 сут и сопровождается небольшими общими побочными эффектами, однако после многократного повторения таких курсов лечения существенно возрастает риск стеноза желчных протоков (Kemeny et al., 1987; Hohn et al., 1986). Введение флоксуридина в артерии, питающие опухоль, может быть эффективным и в других случаях, например при опухолях головы и шеи. При первых проявлениях побочного действия (обычно стоматита или поноса) инфузию следует немедленно прекратить, так как эти осложнения развиваются постепенно, достигая максимальной выраженности к 7— 14-м суткам лечения.
Таблица 52.2. <table cellpadding="7" border="1">'''Препараты, усиливающие действие фторурацила'''
<table cellpadding="7" border="1">
<tr><td>
<p>Интерфероны</p></td><td>
<p>Способствуют активации фторурацила. Препятствуют повышению синтеза тимиди-латсинтазытимидилатсинтазы</p></td></tr>
<tr><td>
<p>Фолинат кальция</p></td><td>
Цитарабин вызывает окончательную дифференцировку лейкозных клеток in vitro, что сопровождается снижением экспрессии онкогена МУС(Bianchi Scarra et al., 1986). Однако эти изменения наблюдаются на фоне цитотоксической концентрации препарата и могут просто отражать необратимое повреждение клетки. Впрочем, исследование костного мозга у некоторых больных со стойкой ремиссией на фоне лечения цитарабином выявило сохранение маркеров лейкозных клеток, что указывает на дифференцировку последних.
Механизм гибели клеток при лечении цитарабином до конца не изучен. В нормальных и опухолевых клетках под действием цитарабина происходит фрагментация ДНК и появляются другие морфологические и биохимические признаки апоптоза (Smets, 1994). Судьбу клетки определяет сложное взаимодействие различных сигналов. Действуя на лейкозные клетки in vitro, цитарабин вызывает образование церамида, мощного индуктора апоптоза. С другой стороны, в них повышается активность протеинкиназы С, ингибитора апоптоза в кроветворных клетках. Соответственно, гибель или выживание клетки будет зависеть от того, какой из этих эффектов окажется более выраженным (Strum et al., 1994). Важную роль в регуляции роста и диф-ференцировки дифференцировки опухолевых клеток играют факторы транскрипции, контролирующие экспрессию генов. Апоптоз при действии цитарабина связывают с активацией факторов транскрипции семейств АР-1 (гетеродимеры белков Fos и Jun) и NFkB (Kharbanda et al., 1990). Сообщалось также, что цитарабин вызывает дефосфорилирование белка Rb, который получает возможность связываться с факторами транскрипции семейства E2F и инактивировать их, что препятствует экспрессии многочисленных генов, необходимых для продолжения клеточного цикла (Ikeda et al., 1996).
Чувствительность к цитарабину зависит также от периода клеточного цикла. По-видимому, действие цитарабина должно продолжаться на протяжении как минимум одного клеточного цикла, чтобы для всех клеток оно пришлось на период S, когда препарат наиболее активен. Это служит обоснованием длительной в/в инфузии цитарабина. Согласно ряду исследований, в/в струйное введение цитарабина лучше всего повторять через 8—12ч, что позволяет поддерживать терапевтическую концентрацию цитарабинтрифосфата в клетках на протяжении хотя бы одного клеточного цикла. Клеточный цикл миелобластов длится 1-2 сут, и схема лечения острого миелолейкоза обычно включает в/в струйное введение цитарабина каждые 12 ч в течение 5-7 сут или длительную инфузию в течение 7 сут.
Сывороточная концентрация цитарабина быстро падает ниже той, что необходима для насыщения систем его транспорта и активации, поэтому была испытана высокодозная химиотерапия. Введение препарата по 2—3 г/м 6 раз каждые 12 ч позволило увеличить сывороточную концентрацию в 20—50 раз и повысить эффективность индукционной и консолидирующей химиотерапии острого миелолейкоза (Bishop et al., 1996; Mayer et al., 1994).
В линиях опухолевых клеток мышей и человека, устойчивых к цитарабину, найдены различные биохимические изменения. Чаще всего встречается снижение активности дезоксицитидинкиназы (Flasshove et al., 1994). Описано также повышение активности ЦТФ-синтазы с накоплением дезокси-ЦТФ (Gar-ciaGarcia-Carbonero et al., 2001). Вероятно, повышенный уровень дез-окси-ЦТФ не дает цитарабинтрифосфату нарушать синтез ДНК. Кроме того, возможно повышение активности цитидин-дезаминазы и снижение сродства ДНК-полимераз к цитарабинтрифосфату. Наконец, кроме скоростей активации и распада цитарабина цитотоксичность препарата зависит от реакции клетки на повреждение ДН К. Например, усиление синтеза белков Вс12 и Bcl-XL позволяет лейкозным клеткам избежать апоп-тоза при действии цитарабина in vitro (Ibrado et al., 1996). На реакцию может повлиять и степень фосфорилирования факторов транскрипции и белков, распознающих повреждение ДНК. Показано, что фосфорилирование белка Вс12 и факторов транскрипции семейства АР-1 в клеточных линиях миелобластов человека сопряжено с устойчивостью к цитарабину in vitro (Kolia and Studzinski, 1994). Клиническое значение перечисленных явлений изучено недостаточно.
'''Фармакокинетика'''. Из-за высокой активности цитидиндезами-назы в печени и слизистой ЖКТ биодоступность цитарабина при приеме внутрь не превышает 20%, поэтому его назначают в/в. При введении препарата в дозе 30—300 мг/м2 максимальная сывороточная концентрация составляет 2—50 мкмоль/л. После в/в введения препарат выводится быстро (начальный Т1/2 = 10 мин), а затем — медленнее (конечный Т1/2 около 2,5 ч). За 12—24 ч менее 10% препарата выводится почками в неизмененном виде, основную же часть в моче составляет продукт дезаминирования — неактивный уридинарабинозид. Длительная в/винфузия позволяет достичь более высокой концентрации в СМЖ, чем струйное введение. При интратекальном введении в дозе 50 мг/м даже через 7 ч дезаминируется лишь небольшая часть препарата, и максимальная концентрация в СМЖ достигает 1—2 ммоль/л; она снижается медленно, и конечный Т1/2 составляет около 3,4 ч. Терапевтическая концентрация (> 0,4 мкмоль/л) поддерживается в СМЖ в течение 24 ч. Разработан также липосомный цитарабин для интратекального введения: благодаря медленному высвобождению препарата терапевтическая концентрация сохраняется в среднем 12 сут, что позволяет избежать частых люмбальных пункций. По предварительным данным, липосомный цитарабин (50 мг каждые 2 нед) позволяет дольше задерживать прогрессирование нейролейкоза, чем обычный препарат (Glantz et all 1999).