Ингаляционные анестетики, некоторые органические растворители и фторированные углеводороды (применяются в качестве пропеллентов в аэрозольных баллонах) при вдыхании влияют на психику и нередко используются наркоманами. Эта опасная привычка может стать причиной смертельного отравления (гл. 24).

Алифатические углеводороды С5—С„, подобно большинству других органических растворителей, угнетают ЦНС, вызывают дурноту и нарушение координации. Однако токсическое действие н-гексана, широко используемого в качестве растворителя, проявляется в основном полинейропатией (USEPA, 1988). Этот эффект впервые был описан в Японии, где на одной из обувных фабрик в результате использования клея, содержащего не менее 60% й-гексана, отравились 93 работника (Iida et al., 1973). Примерно таким же действием обладает 2-гексанон (метил-н-бу-илкетонбуилкетон), который, как и н-гексан, метаболизируется с участием цитохрома P4S0 до 2,5-гександиона (рис. 68.3). Последний, связываясь с аминогруппами белков нейрофиламентов, вызывает их агрегацию и утолщение аксонов (Anthony et al., 2001). Считается, что именно этот токсичный метаболит и отвечает за развитие полинейропатии (Couri and Milks, 1982), начальные симптомы которой включают симметричное нарушение чувствительности в дистальных отделах конечностей с последующим появлением слабости мышц пальцев рук и ног и снижением сухожильных рефлексов. Развитию всех этих симптомов предшествует замедление распространения возбуждения по нервам (Seppalainen, 1982). За исключением редких случаев тяжелого отравления, большинство больных хотя и медленно, но полностью выздоравливают (Graham et al., 1987).

Употребление бензина или керосина внутрь приводит к отравлению, сходному с [[Алкогольное опьянение|алкогольной интоксикацией (гл. 18)]]. Симптомы включают нарушение координации и походки, беспокойство, возбуждение, спутанность сознания, делирий, дезориентацию и кому, которая может длиться от нескольких часов до нескольких суток. Вдыхание паров бензина в высоких концентрациях (например, при очистке резервуаров для его хранения) иногда вызывает внезапную смерть. Бензин, как и многие другие углеводороды, повышает чувствительность миокарда к адреналину, вследствие чего даже небольшое повышение концентрации последнего на фоне отравления бензином может приводить к фибрилляции желудочков. Смерть при вдыхании паров бензина в высоких концентрациях может быть обусловлена быстрым угнетением ЦНС и дыхательной недостаточностью. Кроме того, вдыхание этих паров в течение нескольких часов иногда вызывает пневмонит.

Если бензин и керосин не содержали токсических примесей, то вызывать рвоту и промывать желудок не следует, поскольку это может вызвать аспирацию желудочного содержимого. Для более быстрого очищения желудка и кишечника можно назначить сульфат магния или натрия. Антибиотики используют только в случае присоединения бактериальной пневмонии. Во избежание аритмий [[адренергические средства ]] не назначают.

Благодаря тому что галогензамещенные углеводороды — хорошие растворители и плохо горят, их широко используют в промышленности. Некоторые низкомолекулярные галогензамещенные углеводороды выявлены в питьевой воде. Одни из них, включая хлороформ, бромди-хлорметан, дибромхлорметан и трибромметан, образуются из примесей природного происхождения при хлорировании воды. Чтобы уменьшить их образование, воду перед хлорированием рекомендуется очищать с помощью фильтрации или обработки активированным углем. Другие соединения, например четыреххлористый углерод, метиленхлорид (дихлорметан) и 1,2-дихлорэтан, попадают в питьевую воду извне, в частности из мест хранения токсических отходов. Некоторые из этих соединений оказывают канцерогенное действие в экспериментах на животных. Кроме того, показано наличие связи между заболеваемостью раком толстой, прямой кишки и мочевого пузыря и употреблением хлорированной воды. Все это свидетельствует об опасности употребления га-логензамещенных галогензамещенных углеводородов с питьевой водой. Благодаря хорошей жирорастворимости галогензамещенные углеводороды быстро всасываются из дыхательных путей и ЖКТ в кровь и, подобно большинству других органических растворителей, вызывают угнетение ЦНС. Четыреххлористый углерод. Использование четыреххлористого углерода (СС14) в быту (раньше его широко применяли для выведения пятен и чистки ковров) сейчас прекращено в связи с появлением менее токсичных веществ. Однако он до сих пор используется в качестве инсектицида и фумиганта для обработки зерна.

Токсическому гепатиту, вызванному четыреххлористым углеродом, посвящено очень много исследований (Kalf et al.,1987); сейчас он служит моделью для изучения механизмов действия всех гепатотропных ядов. По-видимому, поражение печени вызывает не сам четыреххлористый углерод (Slater, 1982), а продукт его гемолитического расщепления, трихлорметиль-ный трихлорметильный свободный радикал («ССу, или образующийся при взаимодействии последнего с кислородом еще более активный три-хлорметилпероксильный свободный радикал (С13СОО«). Первую реакцию катализируют микросомальные ферменты печени, поэтому ингибиторы этих ферментов уменьшают, а индукторы (ДДТ, фенобарбитал и другие) — напротив, значительно усиливают гепатотоксическое действие четыреххлористого углерода. Кислород подавляет микросомальные ферменты печени, поэтому при высоких значениях Р02 образование свободных радикалов замедляется.

Трихлорметильный и трихлорметилпероксильный свободные радикалы реагируют как с белками, так и с липидами, однако пока не ясно, какие из этих реакций вносят больший вклад в токсическое действие четыреххлористого углерода. Действие этих радикалов подобно цепной реакции — они вызывают перекис-ное перекисное окисление полиненасыщенных жирных кислот в мембране эндоплазматического ретикулума и стимулируют появление новых свободных радикалов. В результате этих реакций нарушаются структура и функции мембраны эндоплазматического ретикулума, происходит выброс кальция в цитоплазму и гибель клетки (Р1аа, 1991; Kalf et al., 1987; Recknagel et al., 1989). Пере-кисное Перекисное окисление арахидоновой кислоты ведет к появлению необычных веществ, называемых изопростанами (гл. 26), причем их выработка коррелирует со степенью поражения печени при экспериментальном токсическом гепатите, вызванном четыреххлористым углеродом. Будучи маркерами перекисного окисления липидов, изопростаны могут иметь и диагностическое значение (Morrow et al., 1990, 1994; Roberts and Monow, 1994). Определенную роль в гепатотоксическом действии четыреххлористого углерода, вероятно, играют купферовские клетки, вырабатывающие хемоаттрактанты нейтрофилов, последние же усиливают свободнорадикальное окисление (Edwards et at, 1993).

Токсические эффекты хлороформа, метиленхлорида, трихлорэтилена, тетрахлорэти-лена, 1,1,1-трихлорэтана, 1,1,2-трихлорэтана и четыреххлористого углерода во многом совпадают (Bruckner and Warren, 2001). Все эти соединения угнетают ЦНС, некоторые из них используются в качестве ингаляционных анестетиков. Кроме того, они повышают чувствительность миокарда к аритмогенному действию [[Катехоламины|катехоламинов]]. Хлороформ и 1,1,2-трихлорэтан обладают большей гепатотоксичностью, чем трихлорэтилен, тетрах-лорэтилентетрахлорэтилен, 1,1,1-трихлорэтан. Высокая гепатотоксичность хлороформа объясняется, по-видимому, тем, что он метаболизиру-етсядофосгенаметаболизируетсядофосгена(РоЫе1а1., 1978). Хлороформ, 1,1,2-трихлорэтан и тетрахлорэтилен обладают и нефротоксическим действием. В связи с тем что тетрахлорэтилен, трихлорэтилен и 1,1,1 -трих-лорэтан трихлорэтан гораздо менее токсичны, чем хлороформ и четыреххлористый углерод, первые три вещества широко используются в качестве реагентов для химической чистки, а трихлорэтилен — еще и в качестве промышленного растворителя. Метиленхло-ридМетиленхлорид, применяемый для смывания красок, метаболизируется микросомальными ферментами печени до окиси углерода и поэтому обладает дополнительным токсическим действием (Киbic and Anders, 1975). Многие из галогензамещенных углеводородов вызывают рак печени у мышей, однако у людей такой эффект пока не замечен.

За период с 1961 по 1980 г. в Великобритании было зарегистрировано 330 случаев отравления и 17 смертельных исходов, обусловленных вдыханием трех самых распространенных промышленных растворителей — трихлорэтилена, тетрахлорэтиле-на тетрахлорэтилена и 1,1,1-трихлорэтана (McCarthy and Jones, 1983). Непосредственной причиной смерти были не гепатотоксическое действие, а глубокое угнетение ЦНС и аспирация рвотных масс, обусловленные наркотическим действием этих соединений, или аритмии (Jones and Winter, 1983). Отравление высокими дозами трихлорэтилена может приводить к нейропатии тройничного нерва (Annau, 1981). Хроническое отравление галогензамещен-ными галогензамещенными углеводородами вызывает психические нарушения (Annau, 1981; Lindstrom, 1982).

Всасывание и распределение в тканях метанола и этанола происходят примерно одинаково. Метаболизм метанола под действием алкогольдегидрогеназы и альде-гиддегидрогеназыальдегиддегидрогеназы, участвующих также в метаболизме этанола, приводит к образованию токсичных промежуточных продуктов — формальдегида и муравьиной кислоты (рис. 68.4) (Tephly et al., 1979). Скорость окисления метанола, как и этанола, не зависит от его сывороточной концентрации. Однако метанол окисляется примерно в семь раз медленнее, поэтому для его полного выведения требуется несколько суток.

Поскольку тяжесть большинства симптомов соответствует выраженности ацидоза, на его коррекцию в первую очередь и должно быть направлено лечение. Кроме того, тяжесть отравления можно уменьшить с помощью этанола, так как он конкурентно подавляет метаболизм метанола (сродство этанола к ал-когольдегидрогеназе алкогольдегидрогеназе примерно в 100 раз больше, чем у метанола), тем самым снижая концентрацию формальдегида и муравьиной кислоты. Для достижения лечебного эффекта оптимальная концентрация этанола в крови составляет 1 г/л. Сначала, сразу после постановки диагноза, дают насыщающую дозу этанола (0,6 г/кг), а затем проводят его инфузию со скоростью примерно 10 г/ч (у взрослых). При ацидозе или концентрации метанола в крови, превышающей 500 мг/л, после введения этанола как можно раньше начинают гемодиализ. Эта мера позволяет не только вывести метанол, но и уменьшить ацидоз в тех случаях, когда бикарбонат натрия не помогает. Поскольку при гемодиализе выводится и этанол, скорость инфузии последнего увеличивают примерно на 6 г/ч. В качестве антидота метанола используют ингибитор алкогольдегидрогеназы метил пиразол (McMartin et al., 1980). Для увеличения скорости метаболизма муравьиной кислоты пытались применять фолиевую кислоту и ее активный метаболит 5-формил-ТГФК(Мокеге1а1., 1980). После отравления иногда остаются двигательные нарушения, напоминающие паркинсонизм (LeWitt and Martin, 1988), поэтому для уменьшения ригидности и гипокинезии может потребоваться назначение леводофы (Guggenheim et al., 1971).

Обе реакции протекают с превращением НАД в НАДН, что приводит к снижению окислительно-восстановите-льного восстановительного потенциала и восстановлению пировиноградной кислоты до молочной. Гликолевая кислота в дальнейшем метаболизируется до глиоксиловой, а затем до щавелевой кислоты (НООССООН). Очевидно, что угнетение ЦНС вызывает сам этиленгликоль, нефротоксическим действием обладают щавелевая кислота и другие его метаболиты, а к метаболическому ацидозу приводит накопление гликолевой и молочной кислот (Gabowetal., 1986). Заподозрить отравление этиленгликолем позволяет выявление в моче кристаллов оксалата кальция.

Лечение такое же, как при отравлении метанолом. Проводят коррекцию метаболического ацидоза с помощью бикарбоната натрия. Замедлить накопление токсических метаболитов этиленгликоля можно с помощью этанола, конкурирующего с ним за алкогольдегидрогеназу. Однако лучше для этого использовать ингибитор алкогольде-гидрогеназы алкогольдегидрогеназы метилпиразол (Baud et al., 1988). С помощью гемодиализа можно ускорить выведение этиленгликоля и устранить ацидоз. Накапливающаяся при метаболизме этиленгликоля щавелевая кислота образует хелатные комплексы с кальцием, что может приводить к мышечным спазмам, для устранения которых рекомендуется парентеральное введение препаратов кальция. Диэтиленгликоль (НОСН2СН2ОСН2СН2ОН) применяют в производстве лаков, косметики, антифризов, смазочных материалов, мягчителей и пластификаторов. В 1930-х гг. было зарегистрировано массовое отравление диэтиленгликолем, связанное с его использованием в качестве растворителя для сульфаниламидов. Тогда от ОПН умерли 105 из 353 детей, принимавших эти препараты. По действию на организм диэтиленгликоль напоминает этиленгликоль, поэтому отравление, вызванное этими веществами, лечат примерно одинаково.