Открыть главное меню

SportWiki энциклопедия β

Изменения

Антидепрессанты

98 530 байт убрано, 10 лет назад
Нет описания правки
{{Клинфарм1Шаблон:КлинПодход}}== [[Открытие и разработка антидепрессантов]] Антидепрессанты ==[[Image:Gud_tab_19_1.jpg|200px|thumb|Таблица 19.1. Антидепрессанты: химическая структура, дозы, пути введения и побочные эффекты ]]
ИмипраминМолекулярные механизмы действия лекарств, амитриптилин, их N-деметилированные производные и другие сходные соединения были первыми эффективными антидепрессантами. С начала 1960-х гг. они широко используются используемых для лечения депрессии. В соответствии с их структурой (табл. 19.1) эти препараты часто называют трициклическими антидепрессантами (Frazer[[Депрессия|депрессий]], 1997). Их эффективность при депрессии полностью доказана; кроме того, они используются при ряде других психических расстройств. В конце 1950-х гг., незадолго до открытия антидепрессивных свойств имипрамина, было обнаружено, что ингибиторы МАО могут вызывать манию. В начале 1960-х гг. оба класса препаратов были всесторонне изучены и испытаны при депрессии. Первые ингибиторы МАО перечислены в терапевтических дозах были малоэффективны. Кроме того, они обладали опасными побочными эффектами и были несовместимы со многими другими препаратами. В связи с этим ингибиторы МАО представлялись менее предпочтительными по сравнению с трициклическими антидепрессантами.[[Image:Gud_tab_19_1_1табл.jpg|250px|thumb|right|Таблица 198.112.(продолжение) Антидепрессанты: химическая структура, дозы, пути введения и побочные эффекты ]]
Спустя несколько десятилетий, отмеченных лишь незначительным прогрессом, появился ряд совершенно новых антидепрессантов. Большинство из них — например, циталопрам, флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, сертралин и венлафаксин — это ингибиторы активного обратного захвата [[серотонин]]а (5-гидрокситриптамина, 5-НТ) нервными окончаниямиТаблица 8. Другие — включая амфебутамон, нефазодон и миртазапин — обладают не совсем понятным механизмом 12 Механизмы действия; их иногда называют атипичными антидепрессантами. Хотя по эффективности [[новые антидепрессанты]] не превосходят классические, относительная безопасность и хорошая переносимость быстро сделали их наиболее часто назначаемыми препаратами данного класса.[[Image:Gud_tab_19_1_2.jpg|300px|thumb|right|Таблица 19.1.(продолжение) Антидепрессанты: химическая структура, дозылекарств, пути введения и побочные эффекты ]]используемых для лечения депрессии
[[Image:Gud_tab_19_1_3Большинство антидепрессантов метаболизируются ферментной системой цитохрома Р-450.jpg|300px|thumb|right|Таблица 19Некоторые антидепрессанты, т.1е.селективные ингибиторы обратного захвата [[серотонин]]а (окончаниеSSRI) Антидепрессанты: химическая структура, дозы, пути введения и побочные эффекты являются мощными ингибиторами определенных ферментов Р-450. Они могут вступать в [[Фармакокинетика антидепрессантов|фармакокинетические взаимодействия]]с другими классами лекарств, влияющих на Р-450 (табл. 8.13).
=== Историческая справка Трициклические антидепрессанты и близкие к ним лекарства ===
'''Ингибиторы МАО'''. В 1951 г. были созданы новые Применение трициклических антидепрессантов (ТЦА) — эффективная [[Противотуберкулезные средства Лечение депрессии и тревоги (антимикобактериальныепрепараты)|противотуберкулезные средстватерапия депрессии]] — изониазид и его изопропиловое производное ипрониазид. У больных туберкулезом ипрониазид повышал настроение. В 1952 г. Зеллер и сотр. обнаружили, что ипрониазид ингибирует МАО (изониазид таким действием не обладает). В середине 1950-х гг., после исследований Клайна и Крейна, ипрониазид был применен для лечения депрессии. Таким образом, он стал первым современным антидепрессантом (Healy, 1997)но их побочные эффекты могут влиять на согласие пациентов на их применение.
'''Трициклические антидепрессанты'''. В конце 1940Все действия ТЦА связаны с предупреждением обратного захвата 5-х гг. Хафлигер и Шиндлер синтезировали более 40 производных дифениламина. Предполагалось, что они могут использоваться в качестве Н1блокаторов, транквилизаторов, обезболивающих НТ и антипаркинсонических средств. Одним НЭ пресинаптическим окончанием из этих веществ был имипрамин — дибензазепин, отличающийся от фенотиазинов лишь заменой атома серы на этиленовый мостик с образованием семичленного центрального кольца, аналогичного таковому ней-ролептиков-дибензазепинов (глсинаптической щели. 20)Потенциал различных трициклических антидепрессантов для блокирования нейронального обратного захвата различен. После исследований на животных несколько соединений, включая имипрамин, были отобраны для клинических испытанийНекоторые также блокируют захват [[дофамин]]а. ПредполагалосьВсе ТЦА имеют некоторый аффинитет к гистаминовым, что они могут использоваться в качестве снотворных мускариновым рецепторам и транквилизаторов. При изучении этихк a1, как тогда предполагалось, аналогов фенотиазина было случайно обнаружено, что, в противоположность фенотиазинам, имипрамин был малоэффективен при психотическом возбуждении, но хорошо помогал больным депрессией (Kuhn, 1958). В последующем эффективность имипрамина при депрессии была бесспорно доказана (Baldessarini, 1989; Hollister, 1978; Potter et al., 1998; Thase and Nolen, 2000)а2-адренорецепторам.
Первые Передозировка ТЦА относительно опасна из примененных трициклических антидепрессантов (включая амитриптилин, доксепин и имипрамин) по структуре боковой цепи представляют собой третичные амины. Они блокируют обратный захват как серотонина, так и норадреналина; лишь кпомипрамин относительно избирателен в отношении серотонина (табл. 19.2). Кроме того, Карлсоном было показано, что антигистаминные препараты, включая хлорфенамин и ди-фенгидрамин, также блокируют транспорт серотонина и норадреналиназа сердечных аритмий. На этом основании в начале 1970-х гг. были созданы еще более избирательные ингибиторы обратного захвата серотонина. Первым появился зимелидин, вскоре вслед за ним — флуоксетин и флувоксамин (Carlsson and Wong, 1997; Fuller, 1992;
Masand and Gupta, 1999; Tollefson and Rosenbaum, 1998; Wong and Bymaster, 1995). Зимелидин вскоре был снят с производства, поскольку вызывал лихорадку и синдром Гийена—Барре Таким образом, флуоксетин и флувоксамин стали первыми ингибиторами обратного захвата серотонина, нашедшими широкое применение. Разработка этих препаратов шла параллельно с разработкой избирательных ингибиторов обратного захвата норадреналина и средств, одновременно подавляющих обратный захват обоих медиаторов.Выбор ТЦА обычно определяется необходимой степенью воздействия:
== [[Химические свойства и структура антидепрессантов]] ==*кломипрамин — для лечения одержимонавязчивого состояния;
'''Трициклические антидепрессанты'''. Поиск соединений, химически родственных имипрамину, привел к созданию многочисленных его аналогов. Кроме дибензазепинов, к которым помимо самого имипрамина относятся его производное и главный метаболит дезипрамин (вторичный амин) и кпомипрамин (3-хлоримипрамин), сюда входят амитриптилин и его N-деметилированный метаболит нортриптилин (дибензоциклогептадиеновые производные), а также доксепин (дибензоксепиновое производное) и протриптилин (дибензоциклогептатриеновое производное). Другие структурно сходные соединения *тримипрамин — тримипрамин (производное дибензазепина, лишь в небольшой степени влияющее на транспорт аминов), мапротилин (содержащий дополнительный этиленовый мостик, пересекающий центральное шестичленное кольцо) и амоксапин (пиперазинилдибензоксазепиновое производное, обладающее кроме антидепрессивного еще и антипсихотическим действием). Поскольку основной частью молекул всех этих соединений является трициклическая структура, а их фармакологические (подавление обратного захвата норадреналина) и клинические (антидепрессивный и анксиолитический эффект) свойства сходны, они получили название «трициклические антидепрессанты». Их структура и некоторые другие характеристики представлены в табл. 19.1при ажиатированных состояниях.
'''Ингибиторы обратного захвата серотонина'''. Большинство из них — арил- и арилоксиалкилзамещенные амины. Некоторые препараты ТЦА образуют фармакологически активные метаболиты (включая циталопрамнапример, [[флуоксетин]] и зимелидин) представляют собой рацемические смеси; другие (напримерамитриптилин метаболизируется в нортриптилин, сертралин и пароксетин) имипрамин — изомеры в чистом видедезипрамин). Левовращающие изомеры циталопрама и флуоксетина, а также главный метаболит последнего норфлуоксетин Тразодон — мощные блокаторы обратного захвата серотонина. По-видимому, они обладают противомигренозным эффектом, отсутствующим у d-флуоксетина. Последний также блокирует транспорт серотонинапроизводное триазолопиридина, однако его действие не столь длительнострого трицикличен, как у l-флуоксетина. Что касается d-норфлуоксетина, то он почти неактивен (Wongetal., 1993). Связь между химической структурой менее антихолинергичен и фармакологическим действием у блокаторов обратного захвата серотонина мало изученакардиотоксичен. В то же время известноПрепарат имеет весьма выраженный седативный эффект, что наличие у флуоксетина группы CF3 но препарат обычно используют в пара-положении (табл. 19.1) необходимо для блокады транспорта серотонина. Путем удаления этой группы и внедрения в орто-положение бензольного кольца метоксильной группы получают низоксетин — высокоизбирательный ингибитор обратного захвата норадреналинапожилом возрасте; может быть антидепрессантом выбора при эпилепсии.
'''Ингибиторы МАОПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ'''. Первыми ингибиторами МАОИз-за блокады мускариновых рецепторов побочными эффектами трициклических антидепрессантов могут быть: сухость во рту, запор, предназначенными для лечения депрессиизадержка мочеиспускания, были производные гепатотоксичного вещества гидразинатахикардия и нарушение аккомодации. К таким препаратам относятся фенелзин (гидразиновый аналог субстрата МАО фенилэтиламина) и изокарбоксазид — соединение Антагонизм с гидразидной связьюa1-адренорецепторами может вызвать ортостатическую гипотензию, возможно, превращающееся в организме а антагонизм с Н1рецепторами ведет к седации. Изменения в гидразин, что приводит функции серотонинергической системы приводят к длительному ингибированию МАО. В последующем было обнаруженосексуальной дисфункции, что не родственные гидразину соединения также могут быть сильнодействующими ингибиторами МАОвключая потерю либидо и аноргазмию. Некоторые из этих соединений по химической структуре напоминают амфетамин; они были синтезированы Толерантность к антихолинергическим неблагоприятным эффектам развивается в попытке получить сильнодействующие психостимуляторы. Так, транилцтромин был создан путем циклизации боковой цепи амфетамина. Он вызывает длительное подавление активности МАО, не образуя при этом ковалентных связей с молекулой фермента. Селегилин и некоторые экспериментальные ингибиторы МАО -пропиниламины, содержащие реакционноспособную тройную связь, необратимо взаимодействующую с флавиновой простетической группой МАО (Cesura and Pletscher, 1992)пределах 2 нед. Обратимые ингибиторы МАО включают брофаромин (производное пиперидилбензофурана), моклобемид (производное морфолиноэтилбензамида) и толоксатон (производное оксазолидинона)Их можно минимизировать постепенным увеличением дозы.
== [[Механизмы действия антидепрессантов]] ==[[Image:Gud_tab_19_2'''ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ'''.jpg|300px|thumb|right|Таблица 19Противопоказаниями могут быть простатит, закрытоугольная глаукома, недавно перенесенный инфаркт миокарда и блокада сердца.2. Активность антидепрессантов в отношении переносчиков моноаминов ]]Необходимо применять с осторожностью, если пациент имеет:
'''Трициклические антидепрессанты и другие ингибиторы обратного захвата норадреналина'''. Отметим прежде всего, что наши знания о механизмах действия антидепрессантов ограничены, а последовательная интерпретация известных фактов затруднена из-за отсутствия убедительной психобиологической теории происхождения аффективных расстройств. Трициклические антидепрессанты, по структуре боковой цепи представляющие собой вторичные амины, и N-деметилированные *болезнь сердца (нор-ТЦА увеличивают риск нарушения проводимости) метаболиты третичных аминов (например, амоксапин, дезипрамин, мапротилин, норкломипрамин, нордоксепин, нортриптилин) относительно избирательно подавляют обратный захват норадреналина. Большинство трициклических антидепрессантов из группы третичных аминов блокируют также обратный захват серотонина. Подавление антидепрессантами обратного захвата аминов развивается сразу же после начала приема препарата и сохраняется вплоть до его отмены. Важно, что механизм действия трициклических антидепрессантов включает помимо первичного эффекта (блокада обратного захвата норадреналина и, в большей или меньшей степени, серотонина; табл. 19.2) ряд сложных вторичных компенсаторных реакций (Barker and Blakely, 1995; Beasley etal., 1992; Heningerand Chamey, 1987; Leonard and Richelson, 2000; Potter et al., 1998; Wamsley et al., 1987). Эти реакции будут рассмотрены ниже.
Судя по всему, избирательные ингибиторы обратного захвата норадреналина *эпилепсию (например, ребоксетинТЦА снижают порог судорожной готовности) обладают примерно таким же спектром действия, как и более ранние средства, также ингибирующие этот захват (например, дезипрамин) (Delgado and Michaels, 1999). Среди трициклических антидепрессантов тримипрамин уникален в том отношении, что он не оказывает сколько-нибудь значительного влияния на транспорт моноаминов (табл. 19.2). Механизм его действия остается неизвестным.
Трициклические и другие антидепрессанты, подавляющие обратный захват норадреналина, не влияют на транспорт дофамина (табл. 19'''ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ'''.2). В этом отношении они отличаются от психостимуляторовТЦА увеличивают эффекты алкоголя, такихдругих антихолинергических средств, как кокаин, метилфенидат эпинефрина и амфетамины норэпинефрина. Тем не менее упомянутые антидепрессанты могут оказывать непрямое облегчающее действие на дофаминергическую передачу, повышая концентрацию норадреналина в области дофаминергических окончаний — прежде всего в коре головного мозга, где плотность адренергических окончаний выше, чем дофаминергических. Кроме того, трициклические антидепрессанты могут вызывать десенситизацию D2-ауторецепторов путем непрямого облегчения дофаминергической передачи в переднем мозге. Этот эффект способствует повышению настроения и уменьшению заторможенности (Potter et al., 1998)Фатальное взаимодействие может происходить с лидокаином при использовании местных анестезирующих препаратов.[[Image:Gud_tab_19_3.jpg|300px|thumb|right|Таблица 19.3. Активность связывания антидепрессантов с М-холинорецепторами, Н1-рецепторами и α1-адренорецепторами]]
Помимо влияния на обратный захват медиаторов трициклические антидепрессанты могут взаимодействовать с адренорецепторами (табл. 19.3). Реакция на повышенную концентрацию норадреналина в синаптической щели или вблизи нее во многом определяется наличием или отсутствием такого взаимодействия. Большинство трициклических антидепрессантов обладают по крайней мере умеренной активностью в отношении а1-адренорецепторов, значительно меньшей — в отношении а2-адренорецепторов и почти не действуют на β-адренорецепторы. К а2-адренорецепторам относятся, в частности, тормозные пресинаптические ауторецепторы на окончаниях нейронов голубоватого места, медиатором которых служит норадреналин. Волокна от этих нейронов идут в средний и передний мозг, а также к холинергическим преганглионарным симпатическим нейронам спинного мозга. Активация пресинаптических а2-адренорецепто-ров сопровождается снижением активности тирозингидроксилазы — фермента, катализирующего лимитирующую реакцию синтеза норадреналина. Возможно, это обусловлено подавлением цАМФ-зависимого фосфорилирования данного фермента. Кроме того, активация этих рецепторов снижает высвобождение медиатора посредством других, не совсем ясных механизмов. По-видимому, они включают подавление потенциалзависимого кальциевого тока и открывание связанных с G-белком калиевых каналов (Foote and Aston-Jones, 1995).=== Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина ===
Механизмы отрицательной обратной связи, опосредованной а2'''МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ'''. После высвобождения из нервных окончаний серотонин (5-адренорецепторами, включаются вскоре после начала приема антидепрессанта. Ограничивая конентрацию норадреналина в синаптической щели, эти механизмы препятствуют чрезмерному усилению адренергической передачи. Однако гидрокситриптамин) активизирует различные подтипы [[Серотониновые рецепторы|серотониновых рецепторов]] на фоне длительного приема препарата они постепенно ослабеваютнервных клетках. Возможно, это происходит в результате десенситизации а2-адренорецепторов, связанной с продолжительным воздействием норадреналинаСеротонин инактивируется несколькими механизмами. Другое возможное объяснение Два первичных механизма — аллостерическое ингибирование переносчика норадреналина вследствие длительного его связывания с субстратом метаболизм моноаминоксидазой до основного неактивного метаболита 5-ГИАК и захват передатчика в серотонинергическое нервное окончание (подобный эффект описан для переносчиков серотонина в серотонинергических нейронах; Chaputetalрис. 8., 199130). Через несколько суток или недель эти адаптивные механизмы приводят к тому, что выработка норадреналина в пресинаптических окончаниях и его высвобождение возвращаются к исходному уровню или даже превышают его (Baldessarini, 1989; Heninger and Chamey, 1987; Foote and AstonПоследнее -Jones, 1995; Potter et al., 1998). Однако длительное лечение может привести к снижению экспрессии гена тирозингидроксилазы (Nestleretal., 1990)часто используемая мишень для антидепрессантов.
Плотность функционально активных постсинаптических β-адренорецепторов также постепенно снижается Обратный захват серотонина в окончание нейрона требует определенного транспортера, экспрессированного на протяжении нескольких недельокончаниях нерва. Эта реакция отмечается при лечении всеми типами антидепрессантов (трициклическими антидепрессантами, некоторыми ингибиторами обратного захвата Транспортер серотонина — член семейства гена нейромедиаторных транспортеров. Транспортеры для серотонина, ингибиторами МАО), а такжедля НЭ, как показали опыты на животныхдофамина, при электросудорожной терапии (Sulser and Mobleyглицина и ГАМК, 1980)были идентифицированы. Сочетание ингибитора обратного захвата серотонина и трициклического антидепрессантаПолная структура этих транспортеров содержит белки с 12 доменами мембранного охвата с N-гликолизированными сайтами, которые, по-видимомувероятно, ускоряет снижение плотности pважны для функции транспортера. Есть соответствие между этими транспортерами и транспортерами для питательных веществ типа глюкозы. Экспрессия серотони-адренорецепторовнового транспортера происходит прежде всего в серотониновых нервах. Фарма-кодинамические Специфичность, с которой этот транспортер экспрессирован в нервных клетках, и фармакокинетические основы этого явления не изученыселективность, а его клиническая значимость не доказана (Nelson et al.с который он перемещает серотонин через клеточные мембраны, 1991)очень важны для функционирования серотонинергических нервов. Снижение активации β-адренорецепторов вряд ли вносит непосредственный вклад в антидепрессивный эффект — p-блокаторыСледует подчеркнуть, напротивчто серотониновый транспортер, могут вызвать депрессию или ухудшить ее течение у предрасположенных лиц. Тем не менее снижение опосредованных p-адренорецепторами тормозных влияний на серотонинергические нейроны может увеличивать высвобождение серотонина как и транспортеры для дофамина и тем самым косвенно усиливать антидепрессивное действие (гл. 10; Leonard and RichelsonНЭ, весьма отличаются от везикулярных моноаминовых транспортеров, 2000; Wamsley et alкоторые концентрируют передатчики типа НЭ в синаптических гранулах., 1987Эти транспортеры ингибируются средствами типа резерпина).
В начале лечения<table border="1"><tr><td><p>Механизм действия</p></td><td><p>Примеры</p></td></tr><tr><td><p>Неселективные блокаторы обратного захвата моноаминов</p></td><td><p>Трициклические антидепрессанты (амитриптилин, по-видимомуимипрамин, происходит частичная блокада постсинаптических а1-адренорецепторов. Это может быть одной из причин артериальной гипотониинортриптилин, развивающейся при первых приемах многих трициклических антидепрессантов. Однако на протяжении нескольких последующих недель лечениякломипрамин, по мере постепенного развития антидепрессивного действиялофепрамин)</p></td></tr><tr><td><p>Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина</p></td><td><p>Флуоксетин, большая часть этих рецепторов все же остаются свободнымипароксетин, а их чувствительность к норадреналину может возрасти. Таким образомсертралин, к тому моменту, когда состояние больного улучшается, обратный захват медиатора остается заблокированным, выработка циталопрам</p></td></tr><tr><td><p>Ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина</p></td><td><p>Венлафаксин</p></td></tr><tr><td><p>Норадренергический и высвобождение специфический серотонинергический антидепрессант</p></td><td><p>Миртазапин</p></td></tr><tr><td><p>Селективный ингибитор обратного захвата норадреналина из пресинаптических окончаний возвращаются к исходному уровню или превышают его, а активация постсинаптических а1-адренорецепторов становится вполне достаточной для того, чтобы обеспечить столь важные для борьбы с депрессией общие функциональные резервы </p></td><td><p>Ребоксетин</p></td></tr><tr><td><p>Неконкурентный неселективный необратимый блокатор МАОд и МАО<sub>в</sub></p></td><td><p>Ингибиторы моноаминоксидаз (Baldessariniфенелзин, 1989транилципромин).</p></td></tr><tr><td><p>Обратимые ингибиторы МАОд</p></td><td><p>Моклобемид, брофаромин</p></td></tr></table>
Развитию антидепрессивного эффекта могут способствовать и некоторые дополнительные механизмыСеротониновые транспортеры принадлежат к классу Na+/Cl-cвязанныx транспортеров. К ним относится непрямое облегчение серотонинергической Сверхэкспрессия этого транспортера и, возможно, дофаминергической передачи вследствие активации возбуждающих a1-адренорецепторов других моноаминергических нейронов очень обширное экспериментирование в создании серотонинергических нейрональных препаратов привела к открытию и десенситизации тормозных а2-адренорецепторов развитию нового класса лекарственных средств с высокой селективностью для мощного ингибирования нейронального обратного захвата серотонина и D2-ауторецепторовс минимальными эффектами на обратный захват других [[Нейромедиаторы|нейромедиаторов]] или на другие связанные лекарственные мишени. Усиленное высвобождение Эти ингибиторы обратного захвата серотонина и дофамина может, (SSRI) эффективны в свою очередь, приводить ко вторичному снижению плотности 5-НТ1-ауторецепторов, постсинаптических 5-НТ2-рецепторов, а лечении депрессии. Некоторые из этих лекарств такжеингибируют обратный захват НЭ. На некоторых животных моделях было показано, возможно, D2что SSRI меняют экспрессию β-aутopeцепторов адренорецепторов и постсинаптических D2-подтипов серотониновых рецепторов (Leonard and Richelsonв головном мозге. Клиническое значение различий между SSRI по длительности действия, 2000)специфичности и эффектам экспрессии рецептора неизвестно.
В ответ на длительный прием трициклических антидепрессантов наблюдаются и другие адаптивные сдвиги. Они включают изменение чувствительности М-холинорецепторов, а также снижение плотности рецепторов ГАМКВ и, возможно, глутаматных NMDA-рецепторов (Kitamura et al., 1991; Leonard and Richelson, 2000). Кроме того, в некоторых клетках отмечается увеличение выработки цАМФ и активности протеинкиназ, в том числе взаимодействующих с белками цитоскелета и другими структурными белками, способными, по-видимому, влиять на рост и ветвление нейронов (Racagni et al., 1991; Wong et al., 1991). Изменяется активность внутриядерных факторов транскрипции, включая белок CREB (белок, связывающийся с цАМФ-чувствительным регуляторным элементом) и мозговой нейротрофический фактор (BDNF) (Duman et al., 1997; Siuciak et al., 1997). Другие изменения, возможно, связаны с непрямыми последствиями лечения антидепрессантами или отражают выздоровление от SSRI эффективны при лечении депрессии. Они включают нормализацию выработки глюкокортикоидов и чувствительности глюкокортикоидных рецепторов, а также сдвиги в образовании простагландинов как и цитокинов и в активности лимфоцитов (Kitayama et al., 1988; Leonard and RichelsonТЦА, 2000).[[Imageно имеют следующие клинические преимущества:Gud_19_1.jpg|300px|thumb|right|Рисунок 19.1. Точки приложения антидепрессантов ]]
Физиологические и психические последствия многочисленных клеточных и молекулярных процессов, развивающихся при длительном лечении антидепрессантами, остаются неясными. Тем не менее само наличие таких процессов лишний раз говорит о том*отсутствует антихолинергическая активность, что продолжительный прием психотропных веществ приводит к сложной цепи адаптивных реакций. В частности, действие трициклических антидепрессантов не сводится лишь к блокаде обратного захвата норадреналина, хотя именно этот эффект, несомненно, и запускает упомянутые вторичные процессы (Duman et al., 1997; Hyman and Nestler, 1996важно для растущего организма; Leonard and Richelson, 2000). Влияние антидепрессантов на моноаминергическую передачу отображено на рис. 19.1. Ингибиторы обратного захвата серотонина. Отсроченные и непрямые эффекты этих широко распространенных средств изучены гораздо меньше, чем соответствующие эффекты трициклических антидепрессантов. Вместе с тем изменения, развивающиеся под действием препаратов этих двух групп соответственно в серотонинергической и адренергической передаче, имеют много общего. Блокада обратного захвата серотонина развивается сразу же после начала приема ингибитора и сохраняется вплоть до его отмены, что приводит к сложной цепи вторичных реакций; как уже говорилось, точно так же действуют трициклические антидепрессанты на адренергическую передачу.
Увеличение концентрации серотонина в синаптической щели сопровождается повышенной активацией многочисленных типов постсинаптических 5-НТ-рецепторов *нетоксичны при передозировке (гл. 11главная причина их использования); Azmitia and Whitaker-Azmitia, 1995). Стимуляция 5-НТ3-рецепторов, по-видимому, играет важную роль в развитии присущих этому классу препаратов побочных эффектов, включая желудочно-кишечные (тошнота, рвота) и половые (нарушения оргазма) расстройства. Кроме того, стимуляция 5-НТ2С-рецепторов может вносить вклад в развитие беспокойства и возбуждения, иногда вызываемых ингибиторами обратного захвата серотонина.
Еще одно важное сходство в действии ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина заключается в быстром включении механизмов отрицательной обратной связи *не стимулируют сердечные аритмии (Azmitia and Whitaker-Azmitia, 1995средства выбора для пациентов с болезнью сердца). Активация серотониновых ауторецепторов серотонинергических нейронов ядер шва (5-НТ,А и, возможно, 5-НТ7 — нателах и дендритах, 5-НТ1D — на окончаниях аксонов) приводит к торможению этих нейронов. Один из механизмов такого торможения заключается в снижении активности триптофангидроксилазы (видимо, путем уменьшения степени ее фосфорилирования, как и в случае ингибирования тирозингидроксилазы при активации пресинаптических а2-адренорецепторов; см. выше) и уменьшении высвобождения серотонина. Через несколько недель после начала лечения происходит постепенное снижение чувствительности и плотности ауторецепторов (особенно 5-НТ1D-рецепторов). В результате синтез и высвобождение серотонина возвращаются к исходному уровню или даже превышают его (Blier et al., 1990; Chaput et al., 1991; Tome et al., 1997). Ко вторичным эффектам относятся также постепенное снижение плотности постсинаптических 5-НТ2А-рецепторов (что может способствовать развитию антидепрессивного эффекта) и изменения активности других нейронов посредством активации серотониновых гетерорецепторов. Многие другие постсинаптические 5-НТ-рецепторы, по-видимому, остаются незатронутыми, что делает возможным облегчение серотонинергической передачи и вносит определенный вклад в антидепрессивный и анксиолитический эффекты ингибиторов обратного захвата серотонина.
Наконец, продолжительное лечение ингибиторами обратного захвата серотонина (как и ингибиторами обратного захвата норадреналина) запускает ряд отсроченных механизмов. К этим механизмам относится непрямое усиление адренергической передачи посредством ослабления тонических тормозных влияний, опосредованных активацией SSRI ингибируют обратный захват 5-НТ2А-гетерорецепторов. Наконец, и те, НТ из синаптической щели и другие препараты вызывают сходные изменения оказывают незначительное влияние на клеточном, втом числе ядерном, уровне. Они включают увеличение образования цАМФ, белка CREB и мозгового нейротрофического фактора (Azmitia and Whitaker-Az-mitia, 1995; Hyman and Nestler, 1996)норадренергический захват.
'''''Описание Нефазодон часто относят к рис. 19.1.''' Точки приложения антидепрессантов. А. В расширениях, расположенных по ходу конечных разветвлений адренергических волокон, идущих из ствола в передний мозг, тирозингидроксипаза окисляет тирозин до ДОФА. Последний декарбоксилируется декарбоксилазой ароматических L-аминокислот с образованием дофамина. Дофамин сохраняется в пузырькахSSRI, где его боковая цепь окисляется дофамин-р-монооксигеназой (дофамин-Р-гидроксилазой) с образованием норадреналина. Вход в волокно Са2 в ответ на деполяризацию приводит к высвобождению норадреналина (этот механизм подавляется литием). Норадреналин взаимодействует с постсинаптическими а- и р-адрено-рецепторами, а также с пресинаптическими а2-ауторецепторами. Активация последних приводит к подавлению высвобождения норадреналина, преимущественно посредством уменьшения кальциевого и усиления калиевого тока. Инактивация норадреналина осуществляется в основном путем его активного транспорта (обратного но у этого препарата более выраженный эффект захвата) в преси-наптические окончания (этот транспорт подавляется большинством трициклических антидепрессантов и психостимуляторов) с последующим дезаминированием митохондриальной МАО (блокируемой ингибиторами МАО). Подавление трициклическими антидепрессантами обратного захвата норадреналина первоначально приводит к опосредованному а2-ауторецепторами снижению электрической и метаболической активности пресинаптических нейронов и уменьшению высвобождения норадреналинаНЭ. Однако постепенно а2-аугорецепторы десенситизируютсяТаким образом, и активность пресинаптических нейронов возвращается к прежнему уровню. Постсинаптические p-адренорецепторы посредством белков Gs активируют аденилатциклазуон лучше, превращающую АМФ в цАМФ. Стимуляция ai-адренореиепторов (и прочих адренорецепторов) посредством других G-белков приводит к активации фосфолипазы С, превращающей ФИФ2в ИФ3и ДАГ; это, в свою очередь, влияет на внутриклеточные потоки Са2+ и активность протеинкиназ. Постсинаптические p-адренорецепторы, в отличие от а,-адренорецепторов, подвержены десенситизации. Б. Действие ингибиторов чем ингибиторы обратного захвата серотонина и трициклических антидепрессантов на серотонинергические нейроны сходно норэпинефрина (подробнее смSNRI). в тексте, а Препарат также в гл. 11 и 12). Серотонин синтезируется из L-триптофанатриптофангидроксилазой (это лимитирующая реакция синтеза серотонина). Продукт этой реакции является мощным антагонистом 5-гидрокситриптофан дезаминируется декарбоксилазой ароматических L-аминокислот с образованием серотонина (5НТ2А-гидрокситриптамина). Выделяемый нервными окончаниями серотонин взаимодействует с большим числом различных постсинаптических рецептороврецептора, которые что может лежать в настоящее время разделяют на типы 1 —7. Это приводит в действие разнообразные механизмыоснове его эффектов, включающие активацию ряда фосфолипаз и циклаз. Ингибирующие серотони-новые ауторецепторы включают подтипы 5-НТулучшающих сон,А инизком уровне побочных эффектов, возможно, 5-НТ7, располагающиеся на телах и дендритах серотонинергических нейронов, а также 5-HT,D-рецепторы влияющих на окончаниях аксонов. Эти рецепторы, вероятно, десенситизируются на фоне длительного лечения ингибиторами обратного захвата серотонина. Адренергическая и серотони-нергическая системы взаимодействуют, отчасти путем взаимных гетерорецепторных механизмов (на серотонинергических нейронах расположены ингибирующие а2-рецепто-ры, а на адренергических нейронах — ингибирующие 5-HT)D- и 5-НТм-рецепторы). АР — адренорецептор, АЦ — аденилатциклаза, ДрМ^-дофамин-р-монооксигеназа, ДАщ-дофамин, ДАЛА — декарбоксилаза ароматических L-аминокислот, ИОЗС — ингибиторы обратного захвата серотонина, ИФ — инозитолфосфат, ИФ2 — инозитолдифосфат, НА — норадреналин, ПС —психостимуляторы, ТГ — тирозингидроксилаза, ТФГ — триптофангидроксилаза, ТЦА — трициклические антидепрессанты, ФЛС — фосфолипа-за С, 5-НТ — серотонин (5-гидрокситриптамин)либидо.''
=== Другие механизмы действия ===Наиболее мощный SSRI — диталопрам, далее следуют в убывающем порядке пароксетин, [[флуоксетин]], сертралин и флувоксамин. Период полувыведения флуоксетина (активного метаболита) — 7-9 дней. Это означает, что может потребоваться более длительный период, чтобы достичь постоянных стабильных концентраций. Периоды полувыведения других SSRI варьируют от 15 до 24 час. Новые SSRI — эскалиталопрам, который имеет биодоступность 80% с периодом полувыведения 29 час, и дулоксетин, сочетающий SSRI-активность и ингибирование адренергического обратного захвата.
Некоторые антидепрессанты влияют одновременно на адренергическую и серотонинергическую передачу'''ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ'''. Они включают трициклические антидепрессанты первого поколенияТакими эффектами SSRI могут быть тошнота, особенно третичные амины (амитриптилиндиарея, кломипраминбессонница, доксепин беспокойство и имипрамин; табл. 19.2). Амитриптилин и кломипрамин оказывают мощное ингибирующее действие волнение (из-за действия препаратов на обратный захват серотонина, но их N5-НТ-деалкилированные метаболиты — сильные ингибиторы обратного захвата норадреналинарецепторы по всему организму). ВенлафаксинВозможна сексуальная дисфункция, относящийся к ингибиторам обратного захвата серотонина, блокирует и обратный захват норадреналина. В последние годы создан ряд новых препаратов — смешанных ингибиторов транспорта норадреналина и серотонина. К ним относятся дулоксетин и милнаципранкоторая может быть менее выражена у нефазодона.
На обратный захват дофамина оказывают сильное ингибирующее действие психостимуляторы первого поколения (гл'''ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ И ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ'''. 10; Fawcett and BuschSSRI нельзя использовать с MAOI, 1998)т. Применение этих препаратов при депрессии ограничено, так как они могут усиливать возбуждение, психотические симптомы, бессонницу и снижение аппетита, часто наблюдающиеся при тяжелой депрессиик. Номифензин — эффективный антидепрессантэта комбинация, подавляющий обратный захват как норадреналинавероятно, так и дофамина (табл. 19.2). Ароматический аминокетон амфебутамон и его амфетаминоподобные активные метаболиты также влияют на транспорт норадреналина и дофамина (Ascher et al.вызывает серотонинергический синдром, 1995)который может стать фатальным. Ингибитор МАО транилципромин Должна соблюдаться осторожность при назначении SSRI одновременно с литием по своей химической структуре напоминает амфетамины, но оказывает лишь незначительное влияние на транспорт дофаминааналогичным причинам.
Фенилпиперазиновое производное нефазодон и, в меньшей степени, структурно родственный ему тразодон оказывают некоторое ингибирующее влияние на обратный захват серотонина. Нефазодон, кроме того, оказывает слабое действие на обратный захват норадреналина. Он является также достаточно мощным 5-НТ2А-блокатором, что, видимо, играет роль в его антидепрессивном и анксиолитическом эффектах. Оба препарата блокируют пресинаптические 5-НТ1-ауторецепторы, тем самым увеличивая высвобождение === Ингибиторы обратного захвата серотонина из нервных окончаний. В то же время они, видимо, представляют собой по крайней мере частичные агонисты постсинаптических 5-НТ1рецепторов (Golden et al., 1998). Тразодон блокирует также а1адренорецепторы и Н1-рецепторы, что, возможно, служит одной из причин соответственно приапизма и сонливости — побочных эффектов этого препарата.норэпинефрина ===
Наконец, структурно сходные друг с другом миртазапин и миансерин Единственный препарат в настоящее время в этом классе антидепрессантов — мощные блокаторы нескольких типов постсинаптических серотониновых рецепторов (включая 5-НТ2Aвенлафаксин, 5фенетил-НТ2С и 5-НТ3)аминовое бициклическое производное. Они могут вызвать постепенное снижение плотности Период полувыведения составляет приблизительно 5-НТ2А-рецепторов (Golden et alчас; препарат имеет активный метаболит с периодом полувыведения 10 час.Фармакологические эффекты венлафаксина подобны таковым ТЦА, но у него меньшее количество побочных эффектов, 1998)т. Кроме того, миртазапин блокирует тормозные а2к. менее выражено сродство к холино-адренорецепторы (гетерорецепторы) серотонинергических нейронов, а также тормозные а2-адренорецепторы (ауторецепторы) гистаминовым рецепторам и 5-НТ2А-гетерорецепторы адренергических нейроновадренорецепторам. Эти Неблагоприятные эффекты могут приводить к увеличению высвобождения обоих медиаторов иподобны таковым SSRI, но наблюдаются реже. Взаимодействия препарата аналогичны таковым SSRI, вероятноно должна соблюдаться осторожность при назначении пациентам с повышенным артериальным давлением, вносят вклад в развитие антидепрессивного действият.к. Миртазапин является также сильным Н1блокатором и поэтому вызывает сонливостьвенлафаксин его повышает.
'''Ингибиторы МАО'''. МАО — это флавинсодержащий митохондриальный фермент. Он обнаружен в нервных окончаниях, печени, слизистой кишечника === Норадренергический и других органах (Cesura and Pletsc-her, 1992). Биохимически МАО отличается от неспецифических аминоксидаз, содержащихся в плазме. Она функционально родственна алкогольдегидрогеназе и альдегидцегидрогеназе: продуктами катализируемых всеми этими ферментами реакций могут быть, в зависимости от субстрата и ткани, карбоновые кислоты или спирты. МАО осуществляет распад катехоламинов и серотонина в ЦНС и периферических тканях. Печеночная МАО выполняет важнейшую защитную функцию, разрушая моноамины крови, в том числе потребляемые с пищей или образующиеся в кишечнике и поступающие в портальный кровоток (например, тирамин). Существует два основных типа МАО: МАО А, действующая преимущественно на серотонин и избирательно ингибируемая клоргилином, и МАО В, действующая преимущественно на фенилэтиламины и избирательно ингибируемая селегилином. Оба типа найдены в печени и головном мозге большинства видов животных. В серотонинергических и адренергических нервных окончаниях и в кишечнике человека содержится в основном МАО А, а в тромбоцитах — МАО В. За исключением селегилина (в низких дозах) ингибиторы МАО, используемые в клинической практике (фенелзин и транилципромин), ингибируют как МАО А, так и МАО В.специфический серотонинергический антидепрессант ===
Ингибиторы МАО А обычно более эффективны как антидепрессантыМиртазапин — единственный препарат в классе норадренергических и специфических серотонинергических антидепрессантов (NaSSA), чем ингибиторы МАО В (Murphy et alего фармакология уникальна.Миртазапин увеличивает нор-адренергическую передачу, блокируя пресинаптические а2-адренорецепторы, 1987что приводит к увеличению высвобождения норэпинефрина. Кроме того, 1995; Krishnanон усиливает нейрональную активность 5-НТ, 1998действуя на норадренергические а2-гетеро-рецепторы на серотонинергических нейрональных клетках, что увеличивает синаптический серотонин. Препарат является антагонистом 5-НТ2А- и 5-НТ3-рецепторов, имеет аффинитет к мускариновым рецепторам (более выраженный, чем у венлафаксина). Ингибитор МАО В селегилин используется при ранних стадиях болезни Паркинсона. Он предотвращает распад дофамина в окончаниях нейронов черной субстанции, а такжеотносительно высокое сродство к Н1 рецепторам. Таким образом, возможномиртазапин реже вызывает тошноту, оказывает на эти нейроны защитное действиеголовную боль и беспокойство, снижая образование нейротоксиновчем «чистый» SSRI, в частности продуктов окислительного метаболизма дофамина (глт.к. 22)блокирует 5-НТ-рецепторы, обусловливающие эти побочные эффекты. Селегилин (особенно в высоких дозах) может оказывать также антидепрессивное действиеОднако, вероятно, из-за антагонизма с Hj-рецептором побочными эффектами миртазапина могут быть увеличение аппетита и массы тела, блокируя МАО А или приводя к образованию амфетаминоподобных метаболитов (Murphy et alсонливость и угнетение.Эти побочные эффекты встречаются у 14-37% пациентов, 1987)которые получают терапию миртазапином.
Избирательные обратимые ингибиторы МАО А (например, брофаромин и моклобемид) характеризуются коротким действием и по сравнению с неизбирательными необратимыми ингибиторами МАО гораздо меньше усиливают гипертензивное действие тирамина и других симпатомиметиков (Delini-Stula et al., 1988; Lotufo-Netoet al., 1999).=== Селективный ингибитор обратного захвата норэпинефрина ===
Ингибиторы МАО, использующиеся Ребоксетин — единственный препарат в клинической практикеэтом классе, включая соединения с гидразиновой группой (фенелзин, изокарбоксазид) хотя ТЦА дезипрамин и ацетиленовой (тройной) связью (паргилин, клоргилин, селегилин), окисляются МАО нортриптилин — эффективные селективные ингибиторы обратного захвата [[норадреналин]]а. Эти средства избирательно блокируют обратный захват норэпинефрина с образованием активных метаболитов и затем специфически и необратимо связываются незначительным эффектом или с флавиновой простетической группой (Krishnanего отсутствием на серотонинергический обратный захват, 1998)что повышает эффективность терапии депрессии с зарегистрированной психомоторной заторможенностью. Так, действие транилципромина (производного циклопропиламина), по-видимомуРебоксетин имеет лучший профиль побочных эффектов, включает образование под действием МАО активного иминового метаболита и его взаимодействие чем ТЦА с сульфгидрильной группой в активном центре ферментаблизкой селективностью для обратного захвата норэпинефрина. Максимальное снижение активности МАО обычно наблюдается уже через несколько дней после начала приема ингибиторов МАО, в то время как антидепрессивный эффектПобочные эффекты ребоксетина: сухость во рту, как запор и в случае большинства других антидепрессантов, развивается лишь через несколько недельбессонница. Улучшение самочувствия, видимо, наступает при подавлении активности МАО В тромбоцитов по меньшей мере на 85% (Robinson et al., 1978). Эта закономерность наиболее четко доказана в отношении фенелзина. Она служит доводом в пользу применения высоких доз ингибиторов МАО для достижения максимального терапевтического эффектаСлучаи импотенции и уменьшенного либидо увеличиваются пропорционально дозам.
Поскольку все использующиеся в настоящее время ингибиторы МАО (за исключением моклобемида) действуют необратимо, для восполнения запасов фермента и возвращения метаболизма аминов к исходному уровню после отмены препарата требуется до 2 нед (Singer et al., 1979). Тем не менее наилучший эффект достигается при ежедневном приеме препарата. Обычно считается, что антидепрессивное действие ингибиторов МАО связано с повышением концентрации медиаторов-моноаминов в синапсах ЦНС и симпатической нервной системы, однако эта точка зрения не доказана. Как уже говорилось, ингибирование МАО происходит быстро, но антидепрессивный эффект обычно развивается в течение нескольких недель. Причины этого не ясны. Возможно, для терапевтического эффекта необходимо развитие тех же вторичных компенсаторных процессов, которые были описаны в отношении трициклических антидепрессантов и ингибиторов обратного захвата серотонина, в частности снижение плотности а2- и β-адренорецепторов (Murphy et al., 1987).=== Ингибиторы моноаминоксидазы ===
== [[Экспериментальные исследования новых антидепрессантов]] == Ингибиторы моноаминоксидазы блокируют действие МАОа и МАОв — ферментов, которые мета-болизируют НЭ, дофамин и 5-НТ. МАОА расположен в кишке и разрушает 5-НТ и НЭ, а МАОв в основном расположен в головном мозге. Ингибиторы МАОа используют для лечения депрессии.
Несмотря на способность повышать настроение, большинство антидепрессантов, в отличие от психостимуляторов (гл'''ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ'''. 10; Fawcett and BuschКишечная МАОд разрушает тирамин, 1998), не оказывают активирующего действия на поведениепоступающий с пищей. Тем не менее при экспериментальных исследованиях антидепрессантов широко применяются поведенческие модели. Большинство из них основано на способности антидепрессантов предупреждать так называемую обученную беспомощностьТирамин выделяет НЭ, то есть угнетение поведенческих реакций в условиях постоянного стресса (многократных болевых воздействий, насильственного плавания, изоляции от других животных вызывая внезапное и т. д). Другие модели включают смену лидера в группе животных и усиление агрессивности в ответ на появление чужака (Henn and McKinney, 1987; Weiss and Kilts, 1998). С помощью этих моделей можно выявить вещества, обладающие фармакологическими свойствами ингибиторов обратного захвата норадреналина или серотонина (Page etal., 1999). Иногда поведенческие модели используются сразу после биохимических исследований нового препарата. В таких исследованиях все чаще используют методы молекулярной биологии — например, судят об активности препарата по изменению транспорта меченых моноаминов или по изменению связывания меченых лиганлов со специфический) белками — переносчиками моноаминов (либо в ткани головного мозга животных, либо с человеческими белками-перекостяками, кодируемыми комплементарной ДНК в трансфицированных клеточных линиях)потенциально фатальное повышение кровяного давления.
== [[Фармакокинетика антидепрессантов]] == [[ImageПациенты, принимающие MAOI, должны избегать пищевых продуктов, богатых тирамином, к которым относятся:Gud_tab_19_4.jpg|300px|thumb|right|Таблица 19.4. Фармакокинетика антидепрессантов ]]
Большинство антидепрессантов относительно хорошо всасываются при приеме внутрь. Хотя в начале лечения они обычно назначаются несколько раз в сутки*сыр, их довольно продолжительный Т1/2 и широкий терапевтический диапазон позволяют постепенно перевести бального на прием один раз в сутки на ночь. При назначении трициклических антидепрессантов не рекомендуется, однако, превышать разовую дозу, соответствующую 150 мг имипрамина. Более высокие дозы этих препаратов, оказывающих сильное М-холиноблокируюшее действие, могут подавлять желудочно-кишечную перистальтику и увеличивать время эвакуации из желудка, что приводит к медленному и непредсказуемому всасыванию препарата и затрудняет помощь при острой передозировке. Максимальная сывороточная концентрация большинства трициклических антидепрессантов достигается в течение нескольких часов. Некоторые из этих препаратов (в частности, амитриптилин и кломипрамин) могут вводиться в/м. Этот путь введения может использоваться при лечении тяжелой депрессии, когда больной отказывается от приема препаратов внутрь и от электросудорожной терапии. Однако у большинства антидепрессантов имеется только форма для приема внутрь (табл. 19.1особенно зрелые сорта; De Battista and Schatzbeig, 1999).
Благодаря липофильным свойствам трициклические антидепрессанты широко распределяются в организме после всасывания. Они в значительной степени связываются с белками плазмы и с тканями и поэтому имеют большой объем распределения*печень цыпленка, достигающий у некоторых антидепрессантов 10—50 л/кг. Способность трициклических антидепрессантов и их гидроксилированных метаболитоввяленая дичь, оказывающих кардиотоксический эффектзасоленная сельдь, накапливаться в сердечной ткани способствует развитию осложнений со стороны сердца (Pollock and Perel, 1989; Prouty and Anderson, 1990; Wilens etal., 1992). Терапевтические концентрации большинства антидепрессантов точно не установлены. Исключения — некоторые трициклические антидепрессанты, в частности амитриптилин, дезипрамин, имипрамин и нортриптилин. Терапевтический диапазон этих препаратов составляет примерно 100—250 нг/мл (табл. 19.4мозги; Репу et al., 1994). Отравление трициклическими антидепрессантами обычно наступает при сывороточных концентрациях свыше 500 нг/мл, а уровни свыше 1 мкг/мл могут быть смертельными (Baldessarini, 1989; Burke and Preskom, 1995; Catterson et al., 1997; Preskom, 1997; van Harten, 1993).
В то же время врачи довольно редко прибегают к определению сывороточной концентрации антидепрессантов, что во многом обусловлено относительной безопасностью современных препаратов. У разных больных после приема одинаковой дозы трициклического антидепрессанта сывороточные концентрации препарата могут различаться в 10—30 раз, что в основном связано с генетическими различиями в активности микросомальных ферментов печени (DeVane and NemerofF, 2000). Установлено, что распределение относительно небольшой пробной дозы нортриптилина или дезипрамина позволяет оценить, какая доза потребуется для достижения терапевтической концентрации. Это может использоваться при подборе индивидуальной дозы препарата (Nelson et al., 1987). В целом же сывороточные концентрации антидепрессантов не служат значимым прогностическим критерием при передозировке, не определяют ее течения *дрожжи и не могут быть надежными ориентирами при проведении посмертного судебно-медицинского исследования (Ргоuty and Anderson, 1990).белковые экстракты;
Трициклические антидепрессанты окисляются микросомальными ферментами печени и затем конъюгируются с глюкуроновой кислотой. Имипрамин метаболизируется в основном с образованием дезипрамина, также обладающего антидепрессивными свойствами. Дальнейшая биотрансформация обоих соединений происходит путем окисления до 2-гидроксилированных метаболитов, в некоторой степени сохраняющих способность блокировать обратный захват аминов и, по-видимому, оказывающих особенно сильный кардиотоксический эффект. Амитриптилин и его основной деметилированный промежуточный продукт нортриптилин окисляются преимущественно в положении 10*пиво; соответствующие метаболиты обладают некоторой биологической активностью, но, видимо, менее кардиотоксичны по сравнению с 2-гидроксилированными метаболитами имипрамина и дезипрамина (Pollock and Perel, 1989). Посте конъюгации с глюкуроновой кислотой гидроксилиро ванные метаболиты лишаются какой-либо биологической активности. Хотя деметилированные метаболиты некоторых трициклических антидепрессантов фармакологически активны и могут накапливаться в концентрациях, равных или превышающих концентрацию исходного соединения, не известно, в какой степени они определяют антидепрессивный эффект препарата.
Амоксапин окисляется преимущественно с образованием 8-гидроксилированного производного и, в меньшей степени, 7-гидроксилированного производного. Первый из этих метаболитов биологически активен и, вероятно, блокирует р2-рецепторы. Поэтому при назначении амоксапина существует некоторый риск экстрапи-рамидных побочных эффектов, включая поздние нейролептические гиперкинезы. В этом отношении он напоминает нейролептик локсапин, являющийся N-метили-рованным аналогом амоксапина (гл. 20).*сухое красное вино;
Миртазапин также подвергается N-деметилированию и затем ароматическому гидроксилированию. Тразодон и нефазодон N-деалкилируются с образованием мета-хлорфенилпиперазина — активного метаболита, обладающего серотонинергическими свойствами. Амфебутамон образует ряд активных метаболитов, включая несколько амфетаминоподобных соединений. Ингибиторы обратного захвата серотонина кломипрамин, флуоксетин, сертралин и венлафаксин подвергаются N-деметилированию с образованием соответственно норкломипрамина, норфлуоксетина, норсергралина и десметилвенлафаксина (DeVane and Nemeroff, 2000*стручки фасоли; van Harten, 1993). Как и метаболиты трициклических антидепрессантов из группы третичных аминов, N-деметилированные метаболиты ингибиторов обратного захвата серотонина инактивируются медленно; некоторые из них фармакологически активны. Так, норкломипрамин блокирует обратный захват норадреналина. Норфлуоксетин имеет очень длительный Т1/2 (приблизительно 10 сут; табл. 19.4); при этом S-изомер норфлуоксетина также способен подавлять транспорт серотонина (Wong etal., 1993). Кроме того, норфлуоксетин конкурирует с другими соединениями, включая трициклические антидепрессанты, за связывание с микросомальными ферментами печени и, таким образом, может повышать сывороточную концентрацию этих соединений. Этот эффект сохраняется несколько суток после прекращения приема флуоксетина. Т1/2 норсертралина также довольно велик (60—70 ч), однако это вещество не обладает выраженной фармакологической активностью и редко вступает во взаимодействия с другими лекарственными средствами. Норнефазодон также не вносит существенного вклада в действие тразодона.
Как правило, N-деметилированные метаболиты ингибиторов обратного захвата серотонина и трициклических антидепрессантов из группы третичных аминов выводятся примерно в два раза медленнее исходных препаратов (van Harten, 1993). Тем не менее большинство этих препаратов полностью инактивируются в течение 7—10 сут. Однако из этого правила есть важные исключения. Так, протриптилин обладает необычно длительным действием (Т|/2 около 80 ч). Т1/2 флуоксетина составляет около 50 ч, но его N-деметилированный метаболит выводится лишь в течение нескольких недель. Большинство ингибиторов МАО также обладают длительным действием, поскольку синтез фермента de novo занимает 1—2 нед. В то же время есть и обратимые ингибиторы МАО А (например, брофаромин, моклобемид), оказывающие кратковременное действие (Danish University Antidepressant Group, 1993; Delini-Stulaetal., 1988; Murphy etal., 1987)*зеленые бананы.
С другой стороныЛекарственные препараты, тразодонсодержащие амины, нефазодон и венлафаксин имеют короткий Т1/2 (около 3—6 ч), так же как и 4-гидроксилированный метаболит венлафаксина (около 11 ч). Т1/2 амфебутамона — примерно 14 ч. Биодоступность нефазодона составляет всего 20%необходимо исключить из терапии, а его Т1/2, вследствие быстрого ароматического гидроксилирования, очень короток (около 3 ч). Кратковременное действие этих препаратов обычно делает необходимым прием несколько раз в сутки. Для некоторых антидепрессантов короткого действия (в частности, для амфебутамона и венлафаксина) были созданы лекарственные формы с медленным высвобождением действующего вещества, однако Т1/2 при использовании таких форм остается прежним.именно:
Также как и многие другие препараты, антидепрессанты наиболее быстро метаболизируются удетей, несколько медленнее — у молодых взрослых и наиболее медленно — у лиц старше 60 лет *опиаты (Baldessarini 1985; Wilens et al.например, 1992меперидин). Поэтому дозы препаратов для каждой из этих групп больных должны подбираться индивидуально. Так, дозы для детей в пересчете на 1 кг веса иногда значительно превышают обычные дозы для взрослых (Wilens et al., 1992).;
При приеме внутрь ингибиторы МАО хорошо всасываются; максимальное снижение активности МАО достигается в течение 5—10 сут (Murphy et al., 1987). Фармакокинетика этих препаратов изучена недостаточно. Благодаря особенностям взаимодействия с ферментом они действуют длительно; тем не менее их эффективность*симпатомиметики, по-видимому, снижается при приеме реже одного раза которые часто входят в сутки. Предполагается, что ингибиторы МАО из группы гидразидов (напримерсостав средств от кашля и простуды, ниаламид) расщепляются с образованием активных метаболитов (например, гидразинов). Последние инактивируются преимущественно путем ацетили-рования. Примерно половина населения США и Европы (и более половины капель в некоторых азиатских странах) — лица с низкой скоростью ацетилирования препаратов из группы гидразинов, включая фенелзин. У этих лиц стандартная доза фенелзина может оказаться чрезмерной (гл. 1 нос и 4).слабительных;
Метаболизм большинства антидепрессантов в значительной степени зависит от активности микросомальных ферментов печени (гл. 1) — изоферментов цитохрома Р450. Большинство трициклических антидепрессантов окисляются преимущественно изоферментом IA2; циталопрам, имипрамин, метахлорфенилпиперазин (метаболит тразодона и нефазодона) — изоферментом I1C19; миртазапин, пароксетин, тразодон и некоторые трицик-лические антидепрессанты — изоферментом IID6; наконец, нефазодон, некоторые трициклические антидепрессанты и *ингибиторы обратного захвата серотонина — изоферментами IILA3 и IIIА4 (DeVane and Nemeroff, 2000; van Harten, 1993). В целом при метаболизме антидепрессантов изоферменты IA2 и IID6 осуществляют ароматическое гидроксилирование, а изоферменты IIIA3 и IIIA4 — N-деалкилирование и N-окисление. Конъюгация с глюкуроновой кислотой не зависит от микросомальных ферментов печени.
Некоторые антидепрессанты не только служат субстратами для микросомальных ферментов печени, но и могут замедлять метаболизм других препаратов. Иногда это приводит к клинически значимым взаимодействиям (см. ниже, «Лекарственные взаимодействия»). Так, флувоксамин может ингибировать изоферменты IA2 и I1C19-флуоксетин и флувоксамин — изофермент IIC9*леводопу; пароксетин, флуоксетин и, в меньшей степени, сертралин — изофермент IID6; флувоксамин и нефазодон — изоферменты IIIA3 и IHA4 (DeVane and Nemeroff, 2000; Hansten and Horn, 2000; Preskom, 1997; Weber, 1999).
Из всех ингибиторов обратного захвата серотонина флувоксамин наиболее часто вступает в клинически значимые и опасные взаимодействия. Они включают способность флувоксамина повышать сывороточную концентрацию клозапина, теофиллина, варфарина, трициклических антидепрессантов, терфенадина, астемизола и метаболизируемых путем окисления бензодиазепинов. Флуоксетин и нефазодон могут повышать уровни терфенадина и астемизола, а сертралин и флуоксетин — варфарина, бензодиазепинов и клозапина. Пароксетин повышает уровни теофиллина и варфарина. Флуоксетин потенцирует действие трициклических антидепрессантов и некоторых антиаритмических средств класса 1C, обладающих узким терапевтическим диапазоном (включая флекаинид, энкаинид и пропафенон; гл. 35). Нефазодон усиливает действие всех бензодиазепинов, за исключением непосредственно связывающихся с глюкуроновой кислотой лоразепама и оксазепама*некоторые антагонисты H1-рецептора.
== [[Толерантность Такие ограничения необходимо соблюдать по крайней мере в течение 2 нед после прекращения приема MAOI, т.к. блокада МАО необратима и нужно время, чтобы новый синтез фермента восстановил функцию. После употребления перечисленных продуктов или лекарств пациенты, принимающие MAOI, обычно испытывают внезапную приступообразную и «стреляющую» головную боль, которая может прогрессировать и физическая зависимость привести к антидепрессантам]] == фатальному гипертоническому кризу. Этот эффект называют «сырной реакцией», он является наиболее серьезным неблагоприятным эффектом MAOI.
К седативному действию и вегетативным побочным эффектам трициклических антидепрессантов при продолжительном лечении развивается некоторая толерантность. То же относится и к тошноте, нередко наблюдающейся в начале лечения ингибиторами обратного захвата серотонина. Вместе с тем необходимо подчеркнуть, что больные тяжелой монополярной депрессией могут принимать различные типы антидепрессантов на протяжении нескольких месяцев или лет без снижения терапевтического эффекта. Это, по-видимому, особенно справедливо в отношении ингибиторов обратного захвата серотонина Другие редкие неблагоприятные эффекты MAOI: гепатотоксичность (Cohen and Baldessarini, 1985; Frank et al., 1990; Viguera et al., 1998). При приеме трициклических антидепрессантов, особенно в высоких дозах, иногда развивается физическая зависимость. Она проявляется общим недомоганием, ознобом, насморком, миалгией и бессонницей после резкой отмены препарата (Shatan, 1966у фенелзина). Аналогичная реакция, сопровождающаяся также желудочно-кишечными нарушениями, парестезией и раздражительностью, наблюдается при внезапной отмене ингибиторов обратного захвата серотонина, особенно препаратов короткого действия, таких, как пароксетин и венлафаксин (Schatzbeig etal., 1997; Tollefson and Rosenbaum, 1998). Некоторые из этих симптомов могут быть объяснены рикошетным эффектом: усилением холинергической передачи после ее длительного подавления препаратами, блокирующими М-холинорецепторы. Внезапная отмена ингибиторов обратного захвата серотонина, по-видимому, приводит также к усилению серотонинергической передачи. Иногда такую реакцию отмены бывает трудно отличить от усугубления депрессии. В некоторых случаях после резкой отмены трициклических антидепрессантов наблюдается возбуждение или мания (Minn et al., 1981). Итак, антидепрессанты следует отменять постепенно теоретический риск обострения психоза в течение по крайней мере недели, а иногда и более длительного срокарезультате увеличения доступности дофамина.
Предполагается, что после отмены некоторых психотропных препаратов может развиваться реакция особого типа, отличная от описанной выше. Она проявляется повышением риска рецидива '''Вследствие лекарственных ограничений и диеты MAOI в течение некоторого времени (вероятно, нескольких месяцев) после отмены. При этом вероятность рецидива превышает уровень, характерный основном используют для нелеченного психического заболевания. Эта реакция чаще развивается после резкой отмены длительного поддерживающего лечения (Baldessarini et al., 1999; Viguera et al., 1998). Наиболее четко она продемонстрирована после отмены лития терапии при маниакально-депрессивном психозе, но вполне вероятно, что она может возникать и после отмены антидепрессантов (Viguera et al.,1998). Для того чтобы уменьшить вероятность этой реакции, после длительного приема препарата дозу следует снижать очень медленно — на протяжении по крайней мере нескольких недель (гл. 20).резистентности депрессии к другим антидепрессантам'''
== [[Побочные эффекты антидепрессантов]] == Традиционно фенелзин использовали при лечении атипичной небиологической депрессии с явной тревожностью и гипохондриальными симптомами, а также для терапии фобий и панических состояний.
При лечении антидепрессантами нередко отмечаются серьезные побочные эффекты. Для трициклических антидепрессантов характерны вегетативные побочные эффекты, во многом связанные с их довольно сильным М-холиноблокирующим действием. Они включают сухость и кислый или металлический вкус во рту, неприятные ощущения в эпигастральной области, запоры, дурноту, тахикардию, нечеткость зрения (следствие нарушения аккомодации), повышенный риск глаукомы и задержку мочи. Кроме того, сердечно-сосудистые побочные эффекты включают ортостатическую гипотонию, синусовую тахикардию и замедление сердечной проводимости различной выраженности, иногда, особенно при передозировке, приводящее к аритмиям.В настоящее время доступны три необратимых MAOI:
У больных со здоровым сердцем главный сердечно-сосудистый побочный эффект имипрамина и его аналогов—ортостатическая гипотония*фенелзин, по-видимому, связанная с блокадой агадренорецепторов. Иногда она бывает тяжелой и приводит к падениям и травмам (Ray et al., 1987который является наиболее распространенным препаратом; Roose, 1992). Нортриптилин, вероятно, вызывает ортостатическую гипотонию реже других трициклических антидепрессантов. Многие современные антидепрессанты, прежде всего ингибиторы обратного захвата серотонина, почти лишены этого эффекта. Трицикличе-ские антидепрессанты противопоказаны в остром периоде инфаркта миокарда, при блокаде ножки пучка Гиса и при одновременном назначении других средств, угнетающих сердечную проводимость. Они обладают прямым кардиотоксическим действием, напоминающим действие антиаритмических средств класса I и обусловленным блокадой быстрых натриевых каналов (гл. 35). Вместе с тем нетяжелая сердечная недостаточность и некоторые аритмии не являются противопоказанием к кратковременному назначению антидепрессантов при выраженной депрессии, чреватой самоубийством. При этом необходимо тщательное медицинское наблюдение (Glassman etal., 1993). Возможная альтернатива антидепрессантам в подобных случаях — электросудорожная терапия.
Общая слабость и утомляемость*транилципромин, развивающиеся при применении трициклических антидепрессантов (особеннотретичных влияющий на обратный захват аминов) и миртазапина, связана с сильным центральным антигистаминным действием этих препаратов. Тразодон и нефазодон также обладают седативным действием. Другие центральные побочные эффекты включают спутанность сознания и делирий, обусловленные прежде всего М-холиноблокирующим действием трициклических антидепрессантов. Иногда развиваются эпилептические припадкиобладающий амфетаминоподобной активностью; они особенно вероятны при приеме амфебутамона в дозах выше 500 мг/сут и мапротилина выше 250 мг/сут, а также при острой передозировке амоксапина и трициклических антидепрессантов (Johnston et al., 1991). Вероятность неврологических и сердечно-сосудистых побочных эффектов увеличивается при назначении указанных препаратов в высоких дозах, а также при их сочетании с некоторыми ингибиторами обратного захвата серотонина, подавляющими их метаболизм. Назначение ингибиторов МАО в одних случаях вызывает седативный эффект, а в других приводит к возбуждению. Кроме того, эти препараты нередко вызывают ортостатическую гипотонию, иногда сочетающуюся с небольшим стойким подъемом диастолического АД.
Прочие побочные эффекты трициклических антидепрессантов включают желтуху*изокарбоксазид, лейкопению и сыпь. Они встречаются очень который в настоящее время используют редко. С другой стороны, прибавка в весе — распространенный побочный эффект, присущий большинству антидепрессантов. Он менее характерен для ингибиторов обратного захвата серотонина и очень редок при приеме амфебутамона (табл. 19.1). Нередко отмечается потливость, причина которой не ясна.
Новые антидепрессанты в целом обладают меньшим числом побочных эффектов по сравнению с трициклическими антидепрессантами первого поколения и ингибиторами МАО; кроме того, характер этих побочных эффектов отличен. Ингибиторы обратного захвата серотонина нередко вызывают тошноту, рвоту, головную боль и половые расстройства, включая нарушения эякуляции у мужчин и оргазма у женщин. Половые расстройства возникают также при приеме трициклических антидепрессантов; амфебутамон, нефазодон и миртазапин вызывают их гораздо реже. Тразодон может вызывать приапизм, что предположительно связано с блокадой а1-адренорецепторов. Некоторые ингибиторы обратного захвата серотонина — в первую очередь, вероятно, флуоксетин '''Моклобемид — могут провоцировать возбуждение и беспокойство, напоминающие акатизию (гл. 20; Hamilton and Opler, 1992). Амфебутамон может оказывать психостимулирующее действие, вызывая возбуждение, бессонницу и потерю аппетита. Хотя ингибиторы обратного захвата серотонина гораздо реже по сравнению с антидепрессантами первого поколения вызывают сердечно-сосудистые побочные эффекты, они тем не менее могут влиять на электрофизиологические процессы в миокарде. Так, в исследованиях in vitro было показано, что они способны блокировать натриевые и кальциевые каналы (Pacheret al.ингибитор MAOI, 1999).обратимо ингибирующий МАОа'''
У предрасположенных больных При высоких уровнях тирамина в диете (прежде всего при нераспознанном маниакально-депрессивном психозенапример, более 50 г зрелого сыра) антидепрессанты могут вызвать сменумоклобемид взаимодействует с тирамином, порой внезапную, депрессии на гипоманиючто может привести к повышению кровяного давления. Вероятность взаимодействия с тирамином уменьшается, манию или смешанное состояние с возбуждением и дисфориейесли моклобемид принимать после еды. Этот эффект в определенной степени зависит от дозы и чаще наблюдается при приеме трициклических антидепрессантов, чем при назначении ингибиторов обратного захвата серотонина, амфебутамона иКлиническая эффективность моклобемида, вероятно, ингибиторов МАО. Риск мании, по-видимому, довольно низок при назначении новых подобна эффективности других антидепрессантов с седативным эффектом, таких(ТЦА и SSRI),но моклобемид не рекомендуется как нефазодон и миртазапин. В то же время необходимо помнить, что манию может вызвать любой препарат, повышающий настроение (Sachsetal., 1994)первой линии.
==== Безопасность в различные возрастные периоды ====Неблагоприятные эффекты моклобемида: бессонница, тошнота, волнение и заторможенность. Препарат взаимодействует с циметидином, мепери-дином и SSRI. Моклобемид нужно использовать с осторожностью с ТЦА, поскольку эти комбинации могут привести к «сырной реакции».
Прием большинства антидепрессантов во время беременности, по-видимому, относительно безопасен. Данные о тератогенном действии ряда трициклических антидепрессантов и некоторых новых препаратов (прежде всего флуоксетина) не подтвердились (McGrath et al., 1999; Wisner et al., 1999). Литий и большинство антидепрессантов способны по крайней мере в небольших количествах выделяться с молоком. Их безопасность в грудном возрасте не установлена (Bimbaum etal., 1999). При тяжелой депрессии у беременных и кормящих альтернативным методом лечения, эффективным и относительно безопасным, служит электросудорожная терапия.'''Депрессию обычно лечат антидепрессантом'''
При назначении трициклических антидепрессантов в больших дозах детям особенно высок риск кардиотоксичности и эпилептических припадков (Kutcher, 1997). У детей отмечались случаи смерти после непреднамеренной или умышленной передозировки антидепрессантов; при этом доза препарата составляла всего несколько сотен миллиграммов. Кроме того, описано несколько случаев необъяснимой внезапной смерти детей, принимавших дезипрамин (Biederman et al., 1995). С другой стороны, у детей высока активность микросомальных ферментов печени, что обеспечивает быструю элиминацию многих препаратов. Так, чтобы достичь одной и той же сывороточной концентрации дезипрамина, детям школьного возраста нередко требуется назначать препарат в дозе 5 мг/кг и больше, в то время как взрослым — всего 2—3 мг/кг (Wilens et al., 1992). Соотношение пользы и риска антидепрессантов у детей остается неясным. В ряде исследований назначение антидепрессантов детям не давало существенных преимуществ по сравнению с плацебо (Kutcher, 1997).Выбор антидепрессанта зависит от:
При назначении трициклических антидепрессантов пожилым часто отмечаются дурнота, ортостатическая гипотония, запор, задержка мочи, отеки и тремор. Ингибиторы обратного захвата серотонина и другие новые антидепрессанты переносятся этими больными значительно лучше (Catterson et al., 1997*клинических характеристик болезни пациента; Flint, 1998; Newman and Hassan, 1999; Oshimaand Higuchi, 1999; Small, 1998). Повышенный риск побочных эффектов связан со снижением переносимости и замедленным метаболизмом антидепрессантов.
== [[Передозировка антидепрессантами]] == *побочных эффектов препарата;
Острое отравление трициклическими антидепрессантами и ингибиторами МАО — смертельно опасное состояние. Число смертей от *опасности передозировки антидепрессантов снизилось после широкого внедрения новых, более безопасных препаратов. Вместе с тем распространенность самоубийств среди населения в целом, по-видимому, осталась прежней (Baldessarini and Jamison, 1999). Тяжелое отравление обычно возникает при приеме имипрамина в дозе свыше 1 г (приблизительно недельный запас препарата), а доза около 2 г может оказаться смертельной. При тяжелой депрессии, склонности к самоубийству, импульсивности или указаниях на злоупотребление психотропными веществами целесообразно назначить менее токсичный антидепрессант и тщательно наблюдать за больным. Если все же приходится назначать препарат, способный вызвать смертельное отравление, то выписывать его следует в небольших количествах. Всегда следует помнить о том, что больной может превысить рекомендуемую дозу.;
Клиническая картина острого отравления трициклическими антидепрессантами нередко сложна (Nicotra et al., 1981). В типичных случаях развивается короткий период возбуждения и беспокойства, иногда сопровождающийся миоклонией или генерализованными эпилептическими припадками. Затем быстро наступает кома, нередко — угнетение дыхания, гипоксия, ослабление рефлексов, гипотермия и артериальная гипотония. Антидепрессанты с сильным М-холиноблокирующим действием часто вызывают мидриаз, гиперемию и сухость кожи, сухость слизистых, исчезновение перистальтических шумов, задержку мочи и различные аритмии (чаще всего тахикардию), Больной с отравлением антидепрессантами должен быть немедленно госпитализирован в блок интенсивной терапии. Иногда помогает промывание желудка с активированным углем, в то время как гемодиализ и форсированный диурез неэффективны, В течение 1—3 сут кома проходит, сменяясь возбуждением и делирием. Риск опасной для жизни аритмии сохраняется по меньшей мере несколько суток, в течение которых необходимо тщательное медицинское наблюдение (Boehnert and Lovejoy, 1985)*предыдущего лечения.
При отравлении антидепрессантами кардиотоксические '''Побочные эффекты и ортостатическая гипотония нередко плохо поддаются лечению. Обычно отмечается наджелудочковая тахикардия с высоким сердечным выбросом, сопровождающаяся удлинением интервала QT. Сердечные гликозиды и такие антиаритмиче-ские средства, как хинидин и прокаинамид, при этом противопоказаны. В то же время с успехом может использоваться фени-тоин. Он одновременно снижает риск эпилептических припадков; с данной целью назначают также диазепам. Кроме того, применяют p-адреноблокаторы и лидокаин. Использование а-адреностимуляторов для повышения АД чревато непредсказуемыми реакциями и трудностями в поддержании оптимального ОЦК. При этом могут возникнуть гипоксия, артериальная гипотония или гипертония и метаболический ацидоз.антидепрессантов'''
Несмотря на то что терапевтический эффект ингибиторов МАО развивается медленно*Трициклические антидепрессанты: нарушения зрения, токсические реакции могут проявиться уже спустя несколько часов после передозировки этих препаратов. Они включают возбуждениесухость во рту, галлюцинациизапор, повышение сухожильных рефлексовзадержка мочеиспускания, гипертермию и эпилептические припадки. Возможна как артериальная гипотониямания, таки гипертония. Лечение отравления ингибиторами МАО недостаточно разработано; нередко оказывается успешным симптоматическое лечение.гипотензия, аритмии
== [[Антидепрессанты*Ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина: лекарственные взаимодействия]] == угнетение, мания
Антидепрессанты могут вступать в клинически значимые взаимодействия с рядом других препаратов (Hansten and Horn*Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина: тошнота, 2000; Leipzig and Mendelowitzрвота, 1992). Некоторые препаратысухость во рту, например фенитоин, фенилбутазон, аспирин, аминофеназон, скополамин и фенотиазины, конкурируют с трициклическими антидепрессантами за связывание с альбуминами плазмы, тем самым увеличивая сывороточную концентрацию свободной, фармакологически активной формы антидепрессанта. Другой тип взаимодействий, приводящий к повышению сывороточной концентрации трициклических антидепрессантов, обусловлен подавлением их печеночного метаболизма. Барбитураты и многие противосудорожные средства (в особенности карбамазепин), а также компоненты табачного дыма, напротив, могут снижать сывороточную концентрацию антидепрессантов, усиливая активность микросомальных ферментов печени.возбуждение
В свою очередь, антидепрессанты могут влиять на фармакокинетику других препаратов. Так, некоторые ингибиторы обратного захвата серотонина конкурируют с рядом препаратов за микросомальные ферменты печени*Ингибиторы моноаминоксидазы: те же, что иногда приводит к клинически значимым и опасным взаимодействиям. Например, сочетание этих средств с трициклическими антидепрессантами, иногда использующееся для более быстрого достижения антидепрессивного эффекта или преодоления устойчивости, порой приводит к подъему сывороточной концентрации трициклического антидепрессанта до токсического уровня. После отмены флуоксетина этот эффект может сохраняться на протяжении нескольких суток, поскольку метаболит флуоксетина норфлуоксетин обладает очень длительным Т 1/2 (Nelson etal., 1991). При обсуждении метаболизма у трициклических антидепрессантов уже упоминалось о том, что некоторые ингибиторы обратного захвата серотонина способны значительно снижать активность микросомальных ферментов печени in vitro (Crewe etal., 1992). В то же время риск подобных взаимодействий плюс симпатический криз при назначении венлафаксина, циталопрама и сертралина, видимо, невелик (Caccia, 1998; Ereshevsky et al., 1996; Preskom, 1997, 1998). Клинически значимые взаимодействия чаше возникают у лиц с высокой активностью микросомальных ферментов печени, вероятно, включая детей (DeVane and Nemeroff, 2000; Preskom, 1997, 1998).тираминовой диете
Примеры лекарственных взаимодействий ингибиторов обратного захвата серотонина включают повышение сывороточной концентрации препаратов, метаболизируемых преимущественно изоферментами цитохрома Р450 1А2 (например, β-адреноблокаторов, кофеина, некоторых нейролептиков и большинства трициклических антидепрессантов), IIC9 (карбамазепина), IIC19 (барбитуратов, имипрамина, пропранолола, фенитоина), IID6 ([[Бета-адреноблокаторы|бета-адреноблокаторов]], некоторых нейролептиков, многих антидепрессантов), IIIАЗ и IIIA4 (бензодиазепинов, карбамазепина, многих антидепрессантов и некоторых антибиотиков). Подробнее см. гл. 1, а также DeVane and Nemeroff, 2000; Hansten and Horn, 2000; Preskom 1997; Weber, 1999.*Обратимые ингибиторы моноаминоксидазы: умеренное возбуждение
Антидепрессанты усиливают действие этанолаВ целом, а также, видимоесли нет медицинских противопоказаний (например, сердечных нарушений) и других веществнет либо невелик риск самоубийства, обладающих седативным эффектомможно использовать ТЦА. М-холиноблокирующее действие трициклических антидепрессантов может суммироваться с аналогичным действием антипаркинсонических средств, седативных нейролептиков (особенно клозапина и тиоридазина) и ряда других препаратовИх выбор будет зависеть от того, что иногда приводит к отравлениямнужна ли седация. При совместном введении с норадреналином и другими биогенными моноаминами три-циклические Более новые антидепрессанты препятствуют их захвату нервными окончаниями(SSRI, что может приводить к опасным взаимодействиям. С другой стороныSNRI, трициклические антидепрессанты подавляют захват симпатическими нейронами тирамина NaSSA и родственных ему веществ, тем самым снижая вызываемый этими веществами выброс норадреналинат.д.) все больше используют для лечения как средства первой линии из-за лучшей переносимости. ВидимоЕсли есть медицинские противопоказания или риск самоубийства либо пациент ранее был не толерантен к антихолинергическим неблагоприятным эффектам ТЦА, аналогичным образом трициклические антидепрессанты ослабляют действие гуанадрела и других симпатолитиков. Трициклические антидепрессанты и тразодон могут также блокировать центральное гипотензивное действие клонидинато нужно использовать более новый антидепрессант.
Почти все препараты, потенцирующие действие серотонина, могут вступать в опасные, иногда смертельные взаимодействия с ингибиторами МАО (особенно длительного действия). Эти препараты включают ингибиторы обратного захвата серотонина, петидин (и, вероятно, другие фенилпиперидиновые анальгетики), пентазоцин, декстрометорфан, фенфлурамин и, в редких случаях, трициклические антидепрессанты (White and Simpson, 1981). Развивающееся при этом состояние получило название «серотониновый синдром». В типичных случаях оно включает напоминающее акатизию двигательное беспокойство, подергивания мышц, миоклонию, повышение сухожильных рефлексов, потливость, эрекцию, озноб и тремор. За этим могут следовать эпилептические припадки и кома (Stembach,1991). При своевременной постановке диагноза и отмене препаратов серотониновый синдром обычно проходит. Механизм его развития изучен недостаточно. Ингибиторы МАО нового поколения (например, селегилин, моклобемид), по-видимому, также могут вызывать подобную реакцию (Stembach, 1991). Кроме того, ингибиторы МАО могут вступать в опасное взаимодействие с амфебутамоном (Weber, 1999; Hansten and Horn,2000). Вышеописанные взаимодействия следует отличать от так называемой тираминовой реакции: резкого подъема АД, возникающего при взаимодействии ингибиторов МАО с тирамином и другими симпатомиметическими фенилэтиламинами. Чтобы избежать тираминовой реакции, следует категорически исключить прием ряда пищевых продуктов и препаратов, содержащих симпатомиметические вещества непрямого действия, в частности безрецептурных средств от простуды (Ayd and Blackwell, 1970; Gardner et al., 1996; Healy, 1997; Leipzig and Mendelowitz, 1992). Иногда при гипертоническом кризе, обусловленном тираминовой реакцией, развивается смертельное внутричерепное кровоизлияние. Нередко отмечаются повышение температуры тела и головная боль. Поэтому, если больной, принимающий ингибиторы МАО, жалуется на сильную пульсирующую головную боль или ощущение давления в голове, следует немедленно измерить АД. Петидин при такой головной боли категорически противопоказан.=== Биполярное эмоциональное расстройство ===
== [[Применение антидепрессантов]] == Биполярное эмоциональное расстройство (БЭР) характеризуется колебанием настроения от мании (или гипомании) к депрессии. Есть высокая конкордантность для БЭР (от 33 до 90%) у гомозиготных близнецов. Изучение семей указывают на повышение риска возникновения БЭР в 18 раз и увеличение риска глубокой депрессии в 10 раз у родственников первой степени родства больных БЭР. Нейрохимическая основа для БЭР неясна.
В данном разделе обсуждается использование антидепрессантов для лечения '''БЭР характеризуется чередованием эпизодов депрессии у взрослых. Однако многие антидепрессанты нашли широкое применение при ряде других психических расстройств, не всегда родственных аффективным. Поиск новых сфер применения антидепрессантов особенно оживился после появления новых препаратов — более безопасных, легче дозируемых и зачастую более приемлемых как для врача, так и для больного (Edwards, 1995; Edwards et al., 1997; Tollefson and Rosenbaum, 1998). Примером может служить недержание мочи у детей и пожилых — при этом антидепрессанты позволяют быстро, хотя и временно, устранить это нарушение. Механизм такого действия не известен. При недержании мочи эффективны и безопасны малые дозы антидепрессантов, например 25 мг имипрамина или нортриптилина на ночь. Антидепрессанты нередко назначают при тяжелой депрессии у детей, все чаще диагностируемой в последнее время. Вместе мании с тем следует отметить, что эффективность трициклических антидепрессантов при депрессии у детей не доказана даже при приеме высоких доз препаратов (до 5 мг/кг), хотя при этом создается такая сывороточная концентрация антидепрессанта, которая у взрослых считается терапевтической (Hazell, 1996). То же относится и к ингибиторам обратного захвата серотонина. Применение других антидепрессантов у детей изучено недостаточно (Emslie etal., 1999; Kutcher, 1997; Steingardetal., 1995).периодами нормального состояния'''
Все чаще применяются антидепрессанты Цикл депрессивных и маниакальных эпизодов при синдроме нарушения внимания с гиперактивностью у детей и взрослых. До последнего времени препаратами первого выбора при этом расстройстве были психостимуляторы (например, метилфенидат). Затем было показано, что такие препараты, как имипрамин, дезипрамин и нортриптилин эффективны даже в случаях, не поддающихся лечению психостимуляторами, а также при непереносимости последних. По-видимому, новейшие ингибиторы обратного захвата норадреналина, такие, как атомоксетин, также могут использоваться при данном расстройстве. Эффективность ингибиторов обратного захвата серотонина при синдроме нарушения внимания с гиперактивностью не доказанаБЭР может длиться месяцами или годами, а амфебутамон, несмотря на структурное сходство с психостимуляторами, по-видимому, малоэффективен (Kutcher, 1997; Spencer et al., 1993; Wi-lens et al., 1992). Антидепрессанты при этом расстройстве имеют ряд преимуществ по сравнению с психостимуляторамиможет протекать всего несколько дней или недель. Так, они, поОтсутствует какая-видимому, позволяют достичь более стойкой и длительной ремиссии, не вызывая при этом тиков и других двигательных нарушений. Более того, дезипрамин и нортриптилин успешно используются для лечения тиков, обусловленных как приемом психостимуляторов, так и другими причинами, например сочетанием синдрома нарушения внимания с гиперактивностью с синдромом Жиль де ла Туретта (Spencer et al.,1993). Несмотря на отмеченные достоинства трициклических антидепрессантов, их место в детской психиатрии остается не совсем ясным. С одной стороны, это связано с их недостаточной эффективностью при депрессии у детей, а с другой — с сообщениями о нескольких случаях необъяснимой внезапной смерти детей младшего школьного возраста, принимавших дезипрамин (Biederman et al., 1995)либо типичная последовательность эпизодов.
Антидепрессанты — препараты выбора при тяжелых тревожных расстройствах, включая паническое расстройство, невроз тревоги, социофобию Манию и невроз навязчивых состояний (Bennett et al., 1998; Feighner, 1999; Masandand Gupta, 1999; Pigott and Seay, 1999; Roerig, 1999; Uhlen-huth et al., 1998). Кроме того, они подавляют тревогу, нередко сопутствующую депрессии (Boernerand Moller, 1999; Hoehn-Saric et al., 2000). Антидепрессанты, особенно ингибиторы обратного захвата серотонина, используются также в лечении посттравматического стрессового расстройства, сопровождающегося тревогой, нервозностью, навязчивыми, болезненными воспоминаниями о психотравмирующем событии гипоманию различают по выраженности и нарушениями сна (American Psychiatric Association, 1994; Roerig, 1999). Тревожные больные нередко плохо переносят начальный этап лечения антидепрессантами, не обладающими седативным эффектом, поэтому дозу в таких случаях следует повышать медленно. Так же как и при депрессии, терапевтическое действие антидепрессантов при тревожных расстройствах отсрочено на несколько недель.продолжительности:
Трициклические антидепрессанты и ингибиторы МАО, а также сильнодействующие бензодиазепины (прежде всего алпразолам, клоназепам и лоразепам; гл. 17) используются при паническом расстройстве для снятия вегетативных проявлений паники (Argyropoulos and Nutt, 1999; Bennett et al., 1998; Nagy etal., 1993; Uhlenhuthetal.*мания обычно длится больше недели,1998). В этом отношении наиболее изучены имипрамин наносит значительный вред социальной и фенелзин. Ингибиторы обратного захвата серотонина также, по-видимому, эффективны. В то же время β-адреноблокаторы, буспирон профессиональной деятельности пациента и бензодиазепины умеренной силы действия обычно не помогают этой категории больных, а амфебутамон может даже усиливать тревогу (Taylor, 1998).сопровождаться психотическими явлениями типа бреда и галлюцинаций;
Ингибиторы обратного захвата серотонина — лучшие средства для лечения невроза навязчивых состояний, а также ряда других, по-видимому, родственных заболеваний, характеризующихся непреодолимым влечением к совершению определенных действий и навязчивыми мыслями. Эти заболевания включают расстройства привычек и влечений, нервную булимию (однако при нервной анорексии антидепрессанты обычно *гипомания не применяются) и дисморфоманию (Agras, 1998; Gelleret al., 1998; Hoehn-Saric et al., 2000; Pigott and Seay, 1999; Sadockand Sa-dock, 2000). Несмотря на то что эффективность ингибиторов обратного захвата серотонина при подобных расстройствах умеренна, их создание стало важным шагом в лечении этих хронических и подчас инвалидизирующих состояний, ранее совершенно не поддававшихся медикаментозному лечению. Действенность медикаментозного лечения упомянутых расстройств значительно увеличивается при сочетании с поведенческой психотерапией (Miguel et al., 1997)сопровождается психотическими особенностями.
Современные антидепрессанты широко используются для лечения депрессииИ мания, сопутствующей соматическим заболеваниям (Schwartz etal.и гипомания являются маниакальным эпизодом, 1989). Кроме тогопризнаками которого могут быть: приподнятое настроение, ряд психосоматических заболеваний по крайней мере частично поддается лечению трициклическими антидепрессантамиувеличение двигательной активности, ингибиторами МАО или ингибиторами обратного захвата серотонина. Это относитсяускоренные мысли и речь, в частностираздражительность, к фибромиалгииуменьшение бездействия, язвенной болезнирассеянность, синдрому раздраженной кишки, синдрому хронической усталости, катаплексииповышенный или сниженный аппетит, тикамидеи, мигрени бред и апноэ во сне, а также к некоторым состояниям, сопровождающимся хронической болью, включая диабетическую и прочие нейропатии (в последнем случае трициклические антидепрессанты, видимо, эффективнее флуоксетина) (Baldessarini, 1989; Gruber etalгаллюцинации обычно грандиозного характера. Эти признаки считают типичными для шизофрении у 10% пациентов.Больные наиболее серьезной формой маниакального эпизода могут истощать себя или осуществлять опасные планы, 1996; Masand and Gupta, 1999; Max etalоснованные на их грандиозных идеях., 1992; Spenceret al Депрессивные эпизоды при БЭР клинически идентичны депрессии в отсутствие маниакальных эпизодов., 1993)Пациенты могут пережить несколько последовательных эпизодов депрессии или мании. He исключено БЭР лечат комбинацией стабилизаторов настроения, что эти состояния в той или иной степени родственны депрессии нейролептиков и тревожным расстройствам (Hudson and Pope, 1990)антидепрессантов. == Читайте также == *[[Новые антидепрессанты]]*[[Открытие и разработка антидепрессантов]]*[[Химические свойства и структура антидепрессантов]]*[[Механизмы действия антидепрессантов]]*[[Экспериментальные исследования новых антидепрессантов]]*[[Фармакокинетика антидепрессантов]]*[[Толерантность и физическая зависимость к антидепрессантам]]*[[Побочные эффекты антидепрессантов]]*[[Передозировка антидепрессантами]]*[[Антидепрессанты: лекарственные взаимодействия]]*[[Применение антидепрессантов]]*[[Препараты для лечения тревожных состояний]]
Nati
1467
правок
Источник — «http://sportwiki.to/Служебная:Сравнение_версий/40364»

SportWiki энциклопедия

Партнёр магазин спортивного питания Спортфуд, где представлена сертифицированная продукция