1467
правок
Изменения
→Химические свойства и структура антидепрессантов =
Masand and Gupta, 1999; Tollefson and Rosenbaum, 1998; Wong and Bymaster, 1995). Зимелидин вскоре был снят с производства, поскольку вызывал лихорадку и синдром Гийена—Барре Таким образом, флуоксетин и флувоксамин стали первыми ингибиторами обратного захвата серотонина, нашедшими широкое применение. Разработка этих препаратов шла параллельно с разработкой избирательных ингибиторов обратного захвата норадреналина и средств, одновременно подавляющих обратный захват обоих медиаторов.
== [[Химические свойства и структура антидепрессантов]] ===
'''Трициклические антидепрессанты'''. Поиск соединений, химически родственных имипрамину, привел к созданию многочисленных его аналогов. Кроме дибензазепинов, к которым помимо самого имипрамина относятся его производное и главный метаболит дезипрамин (вторичный амин) и кпомипрамин (3-хлоримипрамин), сюда входят амитриптилин и его N-деметилированный метаболит нортриптилин (дибензоциклогептадиеновые производные), а также доксепин (дибензоксепиновое производное) и протриптилин (дибензоциклогептатриеновое производное). Другие структурно сходные соединения — тримипрамин (производное дибензазепина, лишь в небольшой степени влияющее на транспорт аминов), мапротилин (содержащий дополнительный этиленовый мостик, пересекающий центральное шестичленное кольцо) и амоксапин (пиперазинилдибензоксазепиновое производное, обладающее кроме антидепрессивного еще и антипсихотическим действием). Поскольку основной частью молекул всех этих соединений является трициклическая структура, а их фармакологические (подавление обратного захвата норадреналина) и клинические (антидепрессивный и анксиолитический эффект) свойства сходны, они получили название «трициклические антидепрессанты». Их структура и некоторые другие характеристики представлены в табл. 19.1.
'''Ингибиторы МАО'''. Первыми ингибиторами МАО, предназначенными для лечения депрессии, были производные гепатотоксичного вещества гидразина. К таким препаратам относятся фенелзин (гидразиновый аналог субстрата МАО фенилэтиламина) и изокарбоксазид — соединение с гидразидной связью, возможно, превращающееся в организме в гидразин, что приводит к длительному ингибированию МАО. В последующем было обнаружено, что не родственные гидразину соединения также могут быть сильнодействующими ингибиторами МАО. Некоторые из этих соединений по химической структуре напоминают амфетамин; они были синтезированы в попытке получить сильнодействующие психостимуляторы. Так, транилцтромин был создан путем циклизации боковой цепи амфетамина. Он вызывает длительное подавление активности МАО, не образуя при этом ковалентных связей с молекулой фермента. Селегилин и некоторые экспериментальные ингибиторы МАО -пропиниламины, содержащие реакционноспособную тройную связь, необратимо взаимодействующую с флавиновой простетической группой МАО (Cesura and Pletscher, 1992). Обратимые ингибиторы МАО включают брофаромин (производное пиперидилбензофурана), моклобемид (производное морфолиноэтилбензамида) и толоксатон (производное оксазолидинона).
[[Image:Gud_tab_19_2.jpg|300px|thumb|right|Таблица 19.2. Активность антидепрессантов в отношении переносчиков моноаминов ]]
Ингибиторы МАО, использующиеся в клинической практике, включая соединения с гидразиновой группой (фенелзин, изокарбоксазид) и ацетиленовой (тройной) связью (паргилин, клоргилин, селегилин), окисляются МАО с образованием активных метаболитов и затем специфически и необратимо связываются с флавиновой простетической группой (Krishnan, 1998). Так, действие транилципромина (производного циклопропиламина), по-видимому, включает образование под действием МАО активного иминового метаболита и его взаимодействие с сульфгидрильной группой в активном центре фермента. Максимальное снижение активности МАО обычно наблюдается уже через несколько дней после начала приема ингибиторов МАО, в то время как антидепрессивный эффект, как и в случае большинства других антидепрессантов, развивается лишь через несколько недель. Улучшение самочувствия, видимо, наступает при подавлении активности МАО В тромбоцитов по меньшей мере на 85% (Robinson et al., 1978). Эта закономерность наиболее четко доказана в отношении фенелзина. Она служит доводом в пользу применения высоких доз ингибиторов МАО для достижения максимального терапевтического эффекта.
Поскольку все использующиеся в настоящее время ингибиторы МАО (за исключением моклобемида) действуют необратимо, для восполнения запасов фермента и возвращения метаболизма аминов к исходному уровню после отмены препарата требуется до 2 нед (Singer et al., 1979). Тем не менее наилучший эффект достигается при ежедневном приеме препарата. Обычно считается, что антидепрессивное действие ингибиторов МАО связано с повышением концентрации медиаторов-моноаминов в синапсах ЦНС и симпатической нервной системы, однако эта точка зрения не доказана. Как уже говорилось, ингибирование МАО происходит быстро, но антидепрессивный эффект обычно развивается в течение нескольких недель. Причины этого не ясны. Возможно, для терапевтического эффекта необходимо развитие тех же вторичных компенсаторных процессов, которые были описаны в отношении трициклических антидепрессантов и ингибиторов обратного захвата серотонина, в частности снижение плотности а2- и β-адренорецепторов (Murphy et al., 1987).
== [[Экспериментальные исследования новых антидепрессантов]] ==