2149
правок
Изменения
→Классификация рецепторов лекарств
== Классификация рецепторов лекарств ==
[[Image:Ph_2_8.jpg|300px|thumb|right|Рис. 2.8 Схематическое отображение общей структуры четырех групп гормональных нейромедиаторов]]
Лекарства, действующие на рецепторы, вызывают широкий спектр тканевых и системных ответов по двум причинам. Во-первых, на разных тканях находятся различные рецепторы. Во-вторых, различным типам рецепторов присуща разная структура и, соответственно, функция, поэтому клеточный ответ на активацию рецептора (трансдукция) значительно варьирует в зависимости от структуры рецептора. Выделяют четыре типа рецепторов (рис. 2.8), которые отличаются кинетическими характеристиками:
*рецептор-связанные каналы (РСК).
Тирозинкиназные рецепторы и РСК отличаются от остальных тем, что для проявления клеточного ответа они не требуют клеточной трансдукции компонентов при активации агонистом, поэтому молекула рецептора играет большую роль, чем молекулярное звено между лекарством и трансдукцией. Тирозинкиназный рецептор — в действительности мембраносвязанный фермент, который «включается» агонистом. РСК — специфический ионный канал, который структурно отличается от потенциалзависимых каналов, регулируемых лекарством или нейротрансмиттером, тем, что он присоединяется к высокоспецифическому лиганд-связывающему центру, а не к специфическому потенциал-чувствительному участку. В РСК лиганд-связывающий центр и канал являются функционально различными участками одной молекулы. РСК также называют лиганд-зависимым ионным каналом. Приведенная классификация удобна, поскольку рассматривает тирозинкиназные структуры и РСК как рецепторы.
G-белки (рис. 2.9) являются компонентами трансдукции. Рецепторы, связанные с G-белками, локализованы на клеточной мембране и состоят из 7 трансмембранных спиралей (I—VII) (рис. 2.10). [[Image:Ph_2_10.jpg|300px|thumb|right|Рис. 2.10 Схематическое изображение G-белок-связанного рецептора с 7 трансмембранными участками (I-VII).]]В отсутствие агониста рецептор связан с G-белком, что удерживает рецептор в неактивной конформации. Сам по себе G-белок — это комплекс трех субъединиц (a, Р и у). Когда рецептор находится в состоянии покоя, три субъединицы G-белка и гуанозиндифосфат (ГДФ) прочно связаны с а-субъединицей G-белка. Связывание агониста приводит к конформационным изменениям рецептора, что, в свою очередь, вызывает конформационное изменение G-белка, ведущее к диссоциации ГДФ от a-субъединицы. Это инициирует последовательность реакций и способствует трансдукции G-белок-связанного рецептора, которая описывается далее.
Интересно, что эффекты, регулируемые G-белок-связанными рецепторами, могут со временем убывать, несмотря на присутствие агониста. Это явление называют десенсибилизацией (см. далее).
'''цАМФ оказывает действие на энергетический обмен, клеточную дифференцировку, функцию ионных каналов и сократительные белки'''
цАМФ фосфорилирует внутриклеточные белки (чаще ферменты) через воздействие цАМФ-зависимых протеинкиназ. Эти протеинкиназы активируют цАМФ и фосфорилируют аминокислоты серин и треонин, используя АТФ как источник фосфора (рис. 2.11). [[Image:Ph_2_11.jpg|300px|thumb|right|Рис. 2.11 Схематическое изображение активации G-белок-связанного рецептора]] Результат фосфорилирования состоит в:
*активации гормон-чувствительных липаз;
*активации фосфорилазкиназы и превращении неактивной фосфорилазы в активную, что приводит к ускорению липолиза, снижению синтеза и ускорению распада гликогена;
*активации Са2+-каналов L-типа и саркоплазматического ретикулума в сердечных клетках за счет фосфорилирования, что увеличивает выход кальция.
'''''Описание к рис. 2.11''' Схематическое изображение активации G-белок-связанного рецептора, (а) Многокомпонентная структура, (б) Комплекс Ру присоединяет G-белок к мембране. Связывание агониста с G-белком инициирует конформационные изменения рецептора, что в свою очередь активирует G-белок и ведет к диссоциации гетеродимера ру из a-субъединицы (оц); помимо этого, связанный гуанозинтрифосфат (ГТФ) диссоциирует из a-субъединицы, что ведет к присоединению ГТФ к белку, (в, г) Комплекс а-ГТФ взаимодействует с целевым белком (например, ферментом аденилилциклазой или ионным каналом), (д) Активность ГТФазы a-субъединицы гидролизует связанный ГТФ в гуанозиндифосфат (ГДФ), что позволяет a-субъединице заново объединяться с комплексом Ру. АТФ — аденозинтрифосфат; цАМФ — циклический аденозинмонофосфат.''
=== Диацилглицерол- и инозитол-1,4,5-трифосфат-связанные рецепторы ===
Многие G-белки активируют диацилглицерол- и инозитол-1,4,5-трифосфатный путь. Один из G-белков, обозначаемый Gq, стимулирует активность фосфолипазы С. Этот фермент, в свою очередь, способствует продукции диацилглицерола (ДАГ) и инозитол-1,4,5-трифосфата (1Р3) через гидролиз полифосфотидинозитов. Альтернативный путь включает активацию G-белками мембранной фосфолипазы А2, что ведет к образованию ДАГ и фосфатидной кислоты. Эти компоненты трансдукции обладают различными эффектами.
=== ДНК-связанные рецепторы ===
[[Image:Ph_2_12.jpg|300px|thumb|right|Рис. 2.12 Пример трансдукции ДНК-связанного рецептора. ]]
Внутриклеточные рецепторы, которые взаимодействуют с ДНК, связываются с гормонами, такими как ретиноевая кислота, кортикостероиды, тирео-идные гормоны и витамин D. Эти рецепторы состоят из ядерных белков. Таким образом, агонисты должны пройти через клеточную мембрану, чтобы достичь рецептора. Например, стероиды проникают в клетку и связываются с цитоплазматическим рецептором, который зачастую имеет прицепленную тормозящую молекулу, например белок теплового шока с массой 90 кДа (HSP90). Молекулярным ответом является изменение конформации рецептора, что ведет к диссоциации рецептора от тормозящей молекулы. Существует множество вариантов клеточных ответов на активацию ДНК-рецепторов, как показано на рис. 2.12.
=== Рецепторы, обладающие тирозинкиназной активностью (тирозинкиназные рецепторы) ===
[[Image:Ph_2_13.jpg|300px|thumb|right|Рис. 2.13 Механизм трансдукции в рецепторах тирозинкиназы.]]
Действие агонистов на тирозинкиназные рецепторы (рис. 2.13) сопряжено с регуляцией роста, клеточной дифференцировкой и ответом на метаболические стимулы. К эндогенным агонистам относят инсулин, фактор роста эпидермиса и фактор роста тромбоцитов. Агонисты вызывают изменение конформации рецептора и действуют как тирозинкиназные ферменты, фосфорилируя остатки тирозина в широком спектре молекул внутри клетки.
РСК состоят из субъединиц, каждая из которых имеет четыре трансмембранных домена. Эти домены образуют комплексы с различной стехиометрией (рис. 2.14). Существует несколько различных типов РСК. Каждый несет в своей структуре внеклеточный центр, связывающий лекарство. При присоединении лекарства к нему запускаются конформационные изменения других частей молекулы РСК, что приводит к открытию центральной ион-селективной поры. Ток ионов происходит только при открытой поре. Молекулярная конфигурация канала в этом случае определяет состояние канала.
'''''Описание к рис. 2.14''' Канал, регулируемый никотиновым рецептором ацетилхолина (АХ). Рецептор-связанный канал (РСК) может быть в закрытом (а) или открытом (б) состоянии, (в) Канал состоит из пяти белковых субъединиц (две а, р, у и 5), которые проникают через мембрану и окружают центральную пору. АХ связывается с а-субъединицами, и для открытия канала необходимы две молекулы АХ. (г) Полная структура одиночной 8-субъединицы. С — С-окончание; N — N-окончание.''
Простейшая модель состояний канала включает три варианта:
Некоторые лекарства обладают молекулярным механизмом действия, который вовлекает модуляции перехода РСК из одного состояния в другое (процесс также называют «гейтинг»; см. «Потенциалзависимые каналы»).
[[Image:Ph_2_15.jpg|250px|thumb|right|Рис. 2.15 Значки, обозначающие рецептор-связанный канал 28 (РСК). Некоторые РСК неактивны (агонист не присоединен), и ка-I нал открыт, а агонисты закрывают канал.]]
Центр, связывающий лекарство, обычно обозначают как рецептор (который оперирует каналом). В данной книге РСК обозначен значком, отличающимся от значка для рецепторов гормонов, нейротрансмиттеров и аутакоидов (рис. 2.15). РСК для удобства обозначают как рецептор, а также канал или канал с рецепторным центром. Так, никотиновый холинергический рецептор является РСК (этот РСК содержит два центра, связывающих лекарство).
*5-НТ3-РСК (активируются 5-гидрокситриптами-ном);
*Р2х-РСК (активируются аденозином).
Никотиновый рецептор является частью РСК и представляет собой тетрамер с двумя ацетилхолин-связывающими центрами на наружном крае. Другие РСК во многом сходны с ним. Когда молекулы ацетилхолина связываются со связывающими центрами, конформация РСК изменяется, и открывается канальцевый компонент. Это приводит к резкому увеличению проницаемости ионов Na+ и К+ и деполяризации прилегающей клеточной мембраны. Насчитывают несколько подтипов никотиновых РСК, незначительно различающихся по составу, структуре и распределению в тканях. Все они активируются ацетилхолином, но определенные лекарства обладают селективностью к тому или иному подтипу. Некоторые лекарства (например, гексаметоний) действуют на ганглионарные никотиновые РСК больше, чем на РСК скелетных мышц, а другие — наоборот (например, d-тубокурарин).
ГАМК-РСК содержит регулируемый ГАМК Сl-канал с двумя связывающими центрами, где один центр связывает ГАМК, а другой — транквилизирующие лекарства класса бензодиазепинов (см. главу 8). Связывание агониста и антагониста приводит к сложному спектру молекулярных ответов. ГАМК-РСК обнаружены в различных областях центральной нервной системы. Активация этих РСК обычно вызывает гиперполяризацию, которая снижает нейрональную активность.
== ДРУГИЕ МОЛЕКУЛЫ КЛЕТКИ КАК МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МИШЕНИ ЛЕКАРСТВ ==