2149
правок
Изменения
→Механизмы действия пенициллинов и цефалоспоринов
[[Бета-лактамные антибиотики]] оказывают бактерицидное действие на чувствительных микроорганизмов. Механизм этого действия до конца не изучен, но полученные на сегодня данные уже позволяют понять основные его закономерности (Tomasz, 1986; Ghuysen, 1991; Bayles, 2000).
Для нормального роста и развития бактериям необходима клеточная стенка. Ее основу составляет гетерополимер пептидогликан; его сетчатая структура с перекрестными сшивками придает клеточной стенке прочность (рис. 45.2). У грамположительных бактерий клеточная стенка содержит 50—100 слоев пептидогликана, а у грамотрицательных — только 1—2 (рис. 45.3). Пептидогликан состоит из линейных полисахаридных цепочек, которые построены из чередующихся остатков моносахаридов (N-ацетилглюкозамина и N-ацетилмурамовой кислоты) и связаны между собой пептидными мостиками.[[Image:Gm45_1.jpg|250px|thumb|right|Рисунок 45.1. Строение пенициллинов и продуктов их ферментативного гидролиза.]]
Джеймса Парка (Park and Strominger, 1957). При подавлении последующих стадий синтеза УДФ-ацетилмурамил-пентапептид накапливается в клетках. Синтез нуклеотида Парка завершается присоединением дипептида D-Ала—D-Ала. Образование дипептида начинается с рацемизации L-аланина, затем, под действием D-аланил-D-аланинлигазы, происходит его конденсация. Циклосерин — структурный аналог D-аланина — является конкурентным ингибитором какаланинрацемазы, таки D-аланил-D-аланинлигазы (гл. 48).
На третьей, последней, стадии формируются пептидные мостики. Это происходит за пределами цитоплазматической мембраны путем транспептидирования; катализатором служит фермент транспептидаза, связанный с цитоплазматической мембраной. Концевой глициновый остаток пентаглицинового мостика соединяется с четвертым остатком пентапептида (D-аланином) с освобождением пятого остатка (также D-аланина) (рис. 45.2). Именно на этой стадии действуют β-лактамные и гликопептидные (например, ванкомицин) антибиотики, препятствуя синтезу пептидогликана (конкретные механизмы действия гликопептидных и β-лактамных антибиотиков отличаются; см. гл. 46). Пенициллины и D-Ала—D-Ала обладают пространственным сходством (Waxman et al., 1980; Kelly et al., 1982). Предположительно, пенициллины образуют ацильную связь с активным центром транспептидазы и тем самым необратимо ингибируют ее. При этом связь —СО—N— в р-лактамном кольце разрывается, и образуется пенициллоиновая группа.
Транспептидазы — это только один вид белков, на которые действуют β-лактамные антибиотики. В совокупности все эти белки называются пенициллинсвязывающими белками (Spratt, 1980; Ghuysen, 1991). Они есть у всех бактерий — например, у Staphylococcus aureus их четыре, а у Escherichia coli — по крайней мере семь. Со всеми этими белками β-лактамные антибиотики связываются ковалентно, хотя и с разной скоростью. Под действием антибиотика происходит инактивация пенициллинсвязывающих белков, что так или иначе приводит к повреждению бактерии. Самые крупные пенициллинсвязывающие белки Escherichia coli (la и lb) — уже упоминавшиеся транспептидазы — завершают синтез пептидогликана. При их инактивации бактерии принимают форму шариков и разрываются. Пенициллинсвязываюший белок 2 также участвует в поддержании формы бактерии, однако при его инактивации бактерия разрушается медленнее, чем при инактивации транспептидаз. Пенициллинсвязывающий белок 3 необходим для образования клеточной перегородки при делении. При его инактивации неразделившиеся бактерии принимают вид длинных тонких нитей. Есть и другие механизмы гибели бактерий. Так, пенициллины нарушают равновесие между синтезом пептидогликана и его разрушением эндогенными пептидогликангидролазами (ауто-лизинами), при этом наступает аутолиз бактерий. Кроме того, пенициллины взаимодействуют с белками цитоплазматической мембраны бактерий, напоминающими белки-холины, — в результате бактериальная клетка деполяризуется (Bayles, 2000).
=== Механизмы устойчивости бактерий к пенициллинам и цефалоспоринам ===