Открыть главное меню

SportWiki энциклопедия β

Изменения

Антибиотики (антимикробные средства)

2390 байт убрано, 11 лет назад
Устойчивость к антимикробным средствам
=== Устойчивость к антимикробным средствам ===
Чтобы лечение было эффективным, препарат должен достигнуть своей мишени, связаться с ней и изменить ее функцию. Соответственно, в основе устойчивости к антимикробным средствам лежат три главных механизма: 1) препятствие на пути к мишени, 2) инактивация препарата или нарушение его превращения в активную форму, 3) изменение самой мишени (Davies, 1994; Nikaido, 1994; Spratt, 1994). Различные механизмы устойчивости к бета-лактамным антибиотикам представлены на рис. 43.1.[[Image:Gm43_1.jpg|250px|thumb|right|Рисунок 43.1. Механизмы устойчивости Pseudomonas aeruginosa к р-лактамным антибиотикам ]]
Наружная мембрана грамотрицательных бактерий не пропускает в клетку крупные полярные молекулы. Небольшие полярные молекулы проходят через поры наружной мембраны, образованные белками поринами. Отсутствие либо утрата поринов, а также их изменение вследствие мутаций ограничивают или полностью блокируют поступление антимикробного средства в клетку. Таким образом, концентрация препарата в области мишени снижается. Если лекарственное средство достигает внутриклеточной мишени путем активного транспорта, устойчивость может быть обусловлена изменением условий, необходимых для активного транспорта, или мутациями. Например, источником энергии для активного транспорта гентамицина служит трансмембранный электрохимический градиент. Этот градиент формируется за счет ферментов дыхательной цепи, осуществляющих перенос электронов и окислительное фосфорилирование. Мутации генов, кодирующих эти ферменты, или отсутствие кислорода — конечного звена в дыхательной цепи приводят к значительному снижению трансмембранного электрохимического градиента, затруднению входа гентамицина в клетку и возникновению устойчивости. Кроме того, бактерии способны выводить лекарственные средства из клетки путем активного транспорта. Таким образом обеспечивается устойчивость к тетрациклинам и β-лактамным антибиотикам (Li, 1995; Okusu, 1996).
Устойчивость может возникать в результате мутаций, которые передаются потомству и закрепляются естественным отбором. Отбор мутаций, обеспечивающих лекарственную устойчивость, происходит в том случае, если эти мутации не детальны и не снижают вирулентность. Кроме того, для распространения устойчивости за пределы макроорганизма необходима прямая передача мутантного возбудителя. В противном случае микроорганизмам придется каждый раз «изобретать» устойчивость заново.
 
Рисунок 43.1. Механизмы устойчивости Pseudomonas aeruginosa к р-лактамным антибиотикам (публикуется с разрешения доктора Hiroshi Nikaido). Большинство β-лактамныхантибиотиков гидрофильны и проходят через наружную мембрану бактерий только через специальные поры, образованные белками поринами. Эти поры избирательно пропускают молекулы определенного размера и заряда, поэтому некоторые препараты проходят через наружную мембрану слишком медленно или не проходят вовсе. Если порины изменяются в результате мутаций или вообще отсутствуют, проницаемость наружной мембраны для антибиотиков снижается. Антибиотик, преодолевший наружную мембрану, может разрушаться β-лактамазой, которая находится в периплазматическом пространстве (между наружной и цитоплазматической мембранами). Препараты, легко проникающие в бактериальную клетку, быстро инактивируются только высокоактивными β-лактамазами. Если же проникновение препарата в клетку замедлено, то с его разрушением справятся даже ферменты с низкой активностью. Еще один механизм устойчивости — снижение сродства пенициллинсвязывающих белков к препарату, в результате чего для инактивации этих белков требуются более высокие концентрации антибиотика. И наконец, β-лактамные и некоторые другие антибиотики могут выводиться из цитоплазмы и периплазматического пространства транспортными системами (например, системой, состоящей из белков МехА, МехВ и ОргМ).
Однако чаще лекарственная устойчивость распространяется путем горизонтального переноса генов в ходе трансдукции, трансформации или конъюгации, причем обмен генами может происходить даже между бактериями разных видов. Приобретенная таким образом устойчивость распространяется очень быстро за счет размножения устойчивых штаммов или дальнейшей горизонтальной передачи генов. Считается, что расположенный на плазмиде (нехромосомный генетический элемент, способный к самостоятельной репликации) ген β-лактамазы стафилококков широко распространился как раз таким путем, поскольку он встречается у неродственных штаммов и найден даже у энтерококков (Murray, 1992). Плазмидные гены р-лактамаз класса А часто встречаются у Escherichia coli, Neisseria gonorrhoeae и Haemophilus spp.

SportWiki энциклопедия

Партнёр магазин спортивного питания Спортфуд, где представлена сертифицированная продукция