24 300
правок
Изменения
Новая страница: «{{Клинфарм4}} == Подбор схемы лечения. Основные фармакокинетические параметры == В этом при…»
{{Клинфарм4}}
== Подбор схемы лечения. Основные фармакокинетические параметры ==
В этом приложении приведены основные фармакокинетические параметры наиболее распространенных лекарственных средств для системного применения. Препараты для местного применения, включая офтальмологические и дерматологические средства, здесь не представлены. Табл. П-П.1 охватывает менее половины из рассмотренных в настоящем издании книги лекарственных средств (всего их около 750), иначе она заняла бы слишком много места. Часть препаратов, включенных в 9-е издание, пришлось изъять, чтобы освободить место для новых лекарственных средств, появившихся с 1995 г. Фармакокинетические параметры многих препаратов, не вошедших в таблицу, можно найти в предыдущих изданиях этой книги.
Табл. П-Н.1 содержит параметры, количественно харастеризующие всасывание, распределение и элиминацию лекарственных средств, изменение этих параметров при различных заболеваниях, а также взаимосвязь между концентрацией препарата (в плазме или в цельной крови) и его эффектами, как терапевтическими, так и побочными. Данные представлены в таком виде, чтобы врач мог оценить индивидуальные колебания фармакокинетических параметров и выбрать наилучшую схему лечения. Общие принципы определения насыщающей и поддерживающей дозы, а также интервала между введениями обсуждаются в гл. 1. Здесь же мы рассмотрим индивидуальный подбор схемы лечения.
Чтобы правильно использовать представленную в таблице информацию, нужно быть знакомым с понятием клиренса и основанными на этом понятии методами расчета дозы и частоты введения. При подборе дозы необходимо знать среднюю величину клиренса, а также параметры, характеризующие распределение препарата, скорость и степень его всасывания. Ниже рассмотрены восемь основных фармакокинетических параметров, приведенных в табл. П-П.1, а также факторы, влияющие на эти параметры при разных физиологических и патологических состояниях. К сожалению, общепринятые стандартные значения фармакокинетических параметров определены лишь для немногих лекарственных средств; в остальных случаях оценки сильно разнятся.
Значения параметров выбраны нами из литературы на основании собственного опыта. В большинстве случаев данные представлены в таблице в следующем виде: выборочное среднее ± стандартное отклонение. Иногда приведено среднее значение и справа, в скобках, — диапазон колебаний (минимальное и максимальное значения параметра, найденные в литературе), иногда — только диапазон значений или только выборочное среднее. В некоторых случаях указано среднее геометрическое и 95% доверительный интервал (что оговорено в соответствующей сноске). По возможности приводится также разброс средних значений, полученных в методически сходных исследованиях (в скобках, под средним значением параметра).
Указанные в таблице значения фармакокинетических параметров определены у здоровых взрослых (если в сноске не оговорено иное). Стрелками отмечено направление изменений того или иного параметра при различных физиологических и патологических состояниях. Для каждого препарата дается хотя бы одна литературная ссылка (как правило, недавняя статья или обзор, посвященные его клинической фармакокинетике), по которой при необходимости можно найти ссылки на другие источники. Для недавно одобренных лекарственных средств приводятся несколько ссылок, в том числе, по возможности, обзорные статьи.
Рядом с названием каждого препарата в скобках указана глава, в которой можно найти более подробные сведения о нем.
== Основные фармакокинетические параметры ==
Все фармакокинетические параметры, включенные в табл. П-П.1, подробно обсуждаются в гл. 1. Здесь мы остановимся лишь на факторах, влияющих на эти параметры, и форме представления данных в таблице.
=== Биодоступность ===
Это доля введенного вещества, поступающая в системный кровоток (например, доля принятого внутрь препарата, попавшего в артериальную кровь) в активной форме или в виде предшественника. Биодоступность выражается в процентах или в долях единицы. Кроме того, в табл. П-П.1 представлен параметр, характеризующий скорость поступления вещества в системный кровоток, — время достижения максимальной концентрации (Тмакс) см. ниже). Знание биодоступности необходимо для расчета дозы и частоты введения, обеспечивающих требуемую сывороточную концентрацию препарата (гл. 1). Как правило, в таблице приводится биодоступность препарата при приеме внутрь, но по возможности указаны и значения биодоступности для других способов введения. За 100% обычно принимается биодоступность препарата при в/в введении в стандартной дозе. Если в/в способ введения невозможен, приводится косвенная оценка биодоступности при приеме внутрь (например, по экскреции препарата с мочой) либо в соответствующей клетке таблицы стоит прочерк.
Биодоступность может уменьшаться, если неправильно выбрана лекарственная форма и препарат не растворяется в ЖКТ или же он взаимодействует там с другими лекарственными средствами, метаболизируется в просвете кишечника или энтероцитах, активно выводится из энтероцитов в просвет кишечника, метаболизируется или выводится с желчью при первом прохождении через печень (гл. 1). В последнем случае при заболеваниях печени биодоступность может возрастать вследствие замедления метаболизма препарата и портокавального шунтирования. Важно помнить, что за снижение биодоступности можно ошибочно принять невыполнение больным предписаний врача.
=== Почечная экскреция ===
Второй фармакокинетический параметр, приведенный в табл. П-П.1, представляет собой долю препарата, которая выводится с мочой в неизмененном виде. Почечная экскреция выражается в процентах от введенной дозы. Представленные в таблице значения этого параметра рассчитаны для здоровых взрослых (СКФ не менее 100 мл/мин), по возможности — после в/в струйного введения (при этом биодоступность равна 100%)- При приеме внутрь величина почечной экскреции может оказаться заниженной из-за неполного всасывания в ЖКТ (о чем указано в соответствующей сноске). Значение, рассчитанное после в/в введения, не зависит от биодоступности и поэтому позволяет точнее оценить вклад почек в элиминацию препарата.
Основной фактор, влияющий на почечную экскрецию, — заболевания почек. Если в элиминации участвуют не только почки, по мере нарастания почечной недостаточности все большее количество препарата элиминируется другими органами. То же самое происходит и у пожилых, так как с возрастом функция почек снижается. Кроме того, почечная экскреция кислых и оснбвных веществ с рКа, близким к pH мочи, может меняться при изменении последнего (гл. 1).
=== Степень связывания с белками плазмы ===
Это доля препарата (в процентах), связанного с белками плазмы. В таблице приведены значения этого параметра при терапевтических концентрациях лекарственных средств. В большинстве случаев эти значения определяли in vitro, а не in vivo (в последнем случае лекарственное средство вводят больному и затем берут пробу крови). Если при терапевтических концентрациях степень связывания с белками плазмы не меняется, в таблице приведено только ее среднее значение. Если же в пределах терапевтического диапазона происходит насыщение участков связывания на белках, то указаны также значения степени связывания препарата с белками при сывороточных концентрациях, соответствующих нижнему и верхнему уровню терапевтического диапазона. В тех случаях, когда данные разных авторов сильно колеблются, представлен диапазон значений.
Степень связывания с белками плазмы меняется при заболеваниях, влияющих на концентрацию альбумина, кислого а1-гликопротеида и других транспортных белков (например, при поражении печени, воспалительных заболеваниях). Кроме того, при некоторых метаболических нарушениях (например, при уремии) может меняться сродство альбумина к лекарственным средствам. Изменения степени связывания с белками плазмы могут существенно влиять на объем распределения, клиренс и Т1/2.
=== Клиренс ===
В таблице представлен суммарный клиренс для плазмы или цельной крови (см. уравнения 1.4 и 1.5 в гл. 1). Клиренс зависит от размеров тела, поэтому в большинстве случаев он выражен в миллилитрах в минуту на килограмм веса (мл/мин/кг). Для оценки размеров тела удобнее всего использовать вес, даже ценой небольшого снижения точности расчета. Исключение составляют противоопухолевые средства, дозу которых рассчитывают на единицу площади поверхности тела. При пересчете клиренса из одних единиц в другие мы использовали указанные в цитируемых статьях показатели веса и площади поверхности тела (индивидуальные или средние) либо средние показатели веса и площади поверхности тела для здорового взрослого человека — соответственно 70 кг и 1,73 м2.
Иногда в таблице указаны также значения почечного и внепочечного клиренса. Для некоторых лекарственных средств (в частности, тех, которые выводятся преимущественно в неизмененном виде с мочой) приведены уравнения, связы вающие их суммарный клиренс с СКФ. При этом СКФ также выражена в миллилитрах в минуту на килограмм веса. Для лекарственных средств, элиминация которых нелинейна, указаны значения Кm и Vm.
Кm — это концентрация препарата, при которой скорость элиминации составляет половину от максимальной (выражается в единицах массы на объем), a Vra — это максимальная скорость элиминации (выражается в единицах массы на единицу времени и рассчитывается на килограмм веса). Сывороточная концентрация препарата должна быть, разумеется, выражена в тех же единицах, что и Кт.
Как уже говорилось в гл. 1, способность какого-либо органа элиминировать лекарственное средство из крови, не зависящая от скорости доставки препарата в этот орган (то есть от кровотока), называется внутренним клиренсом. Это максимально возможный клиренс для данного органа. Внутренний клиренс свободного препарата отражает скорость очищения от данного вещества внутриклеточной жидкости. Внутренний клиренс приведен лишь для немногих лекарственных средств. Если препарат элиминируется путем метаболизма, внутренний клиренс можно рассчитать по данным, полученным in vitro (с использованием гомогената ткани, микросом или очищенного фермента), на основании уравнения Михаэлиса—Ментен: Vm/(Km + С). Определив Vm и Кm, рассчитав Vm/(Кm + С) для каждой реакции метаболизма (с учетом массы субклеточной фракции или общего количества фермента в органе) и суммировав полученные значения, получим суммарный внутренний клиренс для данного органа. Если ферментные и транспортные системы, отвечающие за элиминацию препарата, насыщаются, внутренний клиренс зависит от концентрации лекарственного средства в крови. Когда насыщения не происходит, эта концентрация намного меньше Кm и внутренний клиренс — величина постоянная, которую можно рассчитать как отношение Vm/Km. В таком случае суммарный клиренс тоже не зависит от концентрации.
Как правило, в таблице приводится клиренс для плазмы, поскольку при подборе дозы ориентируются на терапевтическую и токсическую концентрацию препарата в плазме. Если же надо оценить влияние тех или иных патологических состояний на элиминацию лекарственного средства (патология самого органа или нарушение его кровоснабжения), следует рассчитать клиренс для цельной крови. Для этого определяют концентрацию лекарственного средства в цельной крови или распределение препарата между плазмой и эритроцитами (гл. 1). Такие данные на сегодняшний день немногочисленны; в тех случаях, когда указан клиренс для цельной крови, это оговорено в соответствующей сноске.
Клиренс можно рассчитать, только зная биодоступность (F). Поэтому для получения точной оценки клиренса необходимо вводить препарат в/в. Если это невозможно, в таблице приведено отношение C1/F (что оговорено в соответствующей сноске). В сносках указаны также изоферменты цитохрома Р450, участвующие в метаболизме лекарственных средств, и транспортные белки, участвующие в выведении препаратов из клеток. На основании этих данных легко понять и предсказать возможные лекарственные взаимодействия. Более подробные сведения можно найти в книге Metabolic Drug Interactions, Levy, R.H., Thummel, K.E., Trager, W.F., Hans-ten, P.D., and Eichelbaum, М., eds., Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2000.
=== Объем распределения ===
В таблице представлен объем распределения в стационарном состоянии (Vc), выраженный в литрах на килограмм веса, а для некоторых противоопухолевых средств — в литрах на квадратный метр площади поверхности тела. При пересчете из одних единиц в другие мы использовали указанные в цитируемых статьях показатели веса и площади поверхности тела (индивидуальные или средние) либо средние показатели веса и площади поверхности тела для здорового взрослого человека — соответственно 70 кг и 1,73 м2.
В отсутствие данных о Vc в таблице приводится значение УПФК (гл. 1). VnoK представляет собой объем распределения на стадии элиминации. Его легко рассчитать, разделив клиренс на константу скорости элиминации. УПФК меняется при изменении константы скорости элиминации, хотя на самом деле объем распределения может оставаться прежним. Vc, в отличие от Vn0K, не зависит от скорости элиминации, поэтому для оценки влияния различных патологических состояний на клиренс и объем распределения препарата лучше использовать именно Vc.
Представленные в таблице значения Vc, как и значения клиренса, рассчитаны для концентрации лекарственного средства в плазме, а не в цельной крови. При невозможности в/в введения вместо Vc приводится отношение Vc/F (о чем указано в соответствующей сноске).
Этот параметр представляет собой время, за которое сывороточная концентрация вещества снижается вдвое (при условии, что элиминация подчиняется кинетике первого порядка). Т1/2 позволяет рассчитать время достижения стационарного состояния и накопление препарата в крови при многократном введении или длительной инфузии (гл. 1). Например, при введении препарата через одинаковые промежутки времени через время, равное Т1/2, сывороточная концентрация препарата составит 50% стационарной, через время, равное 2Т1/2, — 75%, через время, равное 4Т1/2, — 93,75%. В рамках однокамерной модели определить Т1/2 просто. Однако для некоторых лекарственных средств приходится использовать многокамерную модель, так как динамика их сывороточной концентрации описывается несколькими экспоненциальными функциями. Средние значения Т1/2, приведенные в таблице, рассчитаны для периода, в течение которого удаляется большая часть всосавшейся дозы. Во многих случаях этот период соответствует участку фармакокинетической кривой, описывающему стадию элиминации. Иногда при очень низких сывороточных концентрациях, которые можно измерить только с помощью высокочувствительных методов, препарат выводится гораздо медленнее, то есть его истинный конечный Т1/2 намного больше. Если на долю этого участка фармакокинетической кривой приходится менее 10% ПФК, конечным Т1/2 можно пренебречь, даже если он очень велик: погрешность в оценке степени накопления препарата при многократном введении или длительной инфузии не превышает 10%. В таблице представлены значения Т1/2, имеющие наибольшее практическое значение, то есть те, по которым можно рассчитать время достижения стационарного состояния, константу скорости элиминации, а затем — минимальную и максимальную сывороточную концентрацию препарата в стационарном состоянии (уравнения 1.18 и 1.19 в гл. 1).
Т1/2 обычно не зависит от размеров тела, поскольку представляет собой отношение двух параметров: клиренса и объема распределения, каждый из которых пропорционален весу (или площади поверхности тела). Время достижения максимальной концентрации (Тмакс). Понятие клиренса используют чаще всего при подборе схемы многократного введения препарата. В этом случае ориентируются на среднюю концентрацию в стационарном состоянии, которая зависит не от скорости, а от степени всасывания препарата. Однако в некоторых случаях (например, при назначении препаратов длительного действия) скорость всасывания существенно влияет на разницу между максимальной и минимальной концентрациями (а следовательно, на терапевтические и побочные эффекты). Препараты длительного действия позволяют уменьшить интервал между введениями с 3—4 раз в сутки до 1 раза в сутки. Кроме того, скорость всасывания важна при однократном введении, когда необходим быстрый эффект (например, при обострении боли, бессоннице). В таких случаях важно знать время достижения максимальной концентрации — Тмакс. В таблице указаны средние значения этого параметра и размах индивидуальных колебаний.
ТМакс отчасти зависит от скорости всасывания, то есть скорости поступления препарата из места введения в системный кровоток. Вначале скорость всасывания превышает скорость элиминации, и концентрация препарата в крови возрастает. По закону сохранения массы, максимальная концентрация достигается в тот момент, когда скорость поступления вещества сравнивается со скоростью его элиминации. Затем скорость элиминации становится больше скорости всасывания и, наконец, начинает полностью определять скорость снижения сывороточной концентрации препарата (стадия элиминации). Если препарат вводится с постоянной скоростью, его сывороточная концентрация нарастает до тех пор, пока не будет достигнуто стационарное состояние, в котором скорость поступления вещества равна скорости элиминации. Это справедливо не только для в/в инфузии с постоянной скоростью, но и для равномерного поступления препарата при введении иным способом.
Скорость всасывания зависит, с одной стороны, от лекарственной формы и физико-химических свойств препарата, а с другой — от анатомических барьеров и кровотока в месте введения. При приеме внутрь одни препараты частично всасываются уже через слизистую рта, пищевода и желудка; всасывание других происходит только в тонкой кишке, причем некоторые лекарственные формы растворяются только при определенном pH кишечного содержимого. Ряд препаратов длительного действия по мере своего прохождения по ЖКТ обеспечивают медленное, равномерное высвобождение действующего вещества. В некоторых случаях более длительный И обусловлен не медленной элиминацией, а медленным всасыванием.
Если существует несколько лекарственных форм, отличающихся скоростью высвобождения действующего вещества, в таблице приводятся фармакокинетические параметры для препаратов короткого и длительного действия. Скорость и степень всасывания лекарственных средств в ЖКТ могут меняться в зависимости от того, принимают препарат до, после или во время еды. В тех случаях, когда прием пищи существенно влияет на биодоступность препарата (о чем указано в инструкции изготовителя), имеется соответствующая сноска.
=== Максимальная сывороточная концентрация (Смакс) ===
Единого мнения о том, как лучше всего описать взаимосвязь между сывороточной концентрацией препарата и его фармакологическими эффектами, не существует. В литературе можно найти множество данных по этому вопросу. Для характеристики такой взаимосвязи одного эффекта или одного значения терапевтической концентрации обычно недостаточно. Например, один и тот же антибиотик действует на разные микроорганизмы в разных концентрациях. Важно отметить, что взаимосвязь между сывороточной концентрацией препарата и его фармакологическими эффектами легче всего установить в стационарном состоянии, когда скорость поступления вещества сравнивается со скоростью его элиминации, или по участку фармакокинетической кривой, отражающему стадию равновесия (стадию элиминации), когда концентрации лекарственного вещества в плазме и в тканях снижаются с одинаковой скоростью. Поэтому необходимо обязательно учитывать динамику распределения лекарственного средства.
Несмотря на все эти трудности, для многих распространенных лекарственных средств определены токсические и терапевтические концентрации (см. предыдущие издания этой книги). Однако для препаратов, разрешенных к применению в последние 5 лет, терапевтическую концентрацию не всегда четко указывает даже изготовитель. Поэтому ее приходится оценивать по фармакокинетической кривой, полученной после введения терапевтической дозы. Лучше всего, пожалуй, использовать среднюю концентрацию препарата в плазме или цельной крови в стационарном состоянии (с учетом диапазона индивидуальных колебаний). Однако такие данные не всегда есть даже в оригинальных статьях. Среднюю концентрацию препарата в стационарном состоянии можно рассчитать, разделив среднюю ПФК за время между введениями на интервал между введениями. Но этот способ неприменим для однократного введения и к тому же не позволяет оценить диапазон колебаний стационарной концентрации. Более того, в некоторых случаях фармакологические эффекты зависят в первую очередь от максимальной, а не от средней или минимальной концентрации. Увеличением максимальной концентрации препарата может объясняться и повышение риска побочного действия (например, у пожилых).
По ряду причин (как практических, так и теоретических) в таблице в большинстве случаев приводится не терапевтический диапазон, а максимальная сывороточная концентрация препарата при данном интервале между введениями — Смакс. Она точнее характеризует фармакологические эффекты и позволяет при необходимости оценить терапевтическую и токсическую концентрации. Зная Смакс, с помощью соответствующих формул можно рассчитать минимальную и среднюю концентрации (гл. 1). Максимальная концентрация препарата зависит от дозы, поэтому в таблице представлены значения этого параметра, полученные при использовании стандартных доз, эффективных у большинства больных. Если фармакокинетика препарата линейна, максимальная концентрация пропорциональна дозе. Если данных о многократном введении нет, в таблице указана Смакс для однократного введения. По возможности в сносках приведены сведения о терапевтическом диапазоне (терапевтической и токсической концентрациях).
Следует помнить, что при одинаковой суточной дозе для препаратов короткого действия Смакс больше, чем для препаратов длительного действия. Последние иногда назначают специально, чтобы избежать резких перепадов сывороточной концентрации препарата, провоцирующих побочные эффекты или снижающих эффективность препарата. По возможности в таблице указаны значения Смакс Для препаратов короткого и длительного действия. Помимо концентраций самих препаратов в таблице часто указаны концентрации активных метаболитов, которые присутствуют в крови в достаточных концентрациях, особенно если при многократном введении эти метаболиты накапливаются.
В таблице указаны общие концентрации препаратов и их активных метаболитов (свободных и связанных с белками плазмы). Однако выраженность терапевтических и токсических эффектов зависит от свободной фракции. При патологических состояниях, влияющих на связывание препарата с белками плазмы, концентрация свободной фракции, а следовательно, и выраженность фармакологических эффектов могут меняться. Но это справедливо далеко не всегда. Для веществ с низким коэффициентом экстракции увеличение свободной фракции приводит к повышению клиренса, и средняя сывороточная концентрация свободного препарата в стационарном состоянии не меняется, несмотря на значительные изменения общей сывороточной концентрации.
== Коррекция фармакокинетических параметров ==
Если фармакокинетика лекарственного средства в значительной степени зависит от возраста и расы или сильно меняется при тех или иных патологических состояниях, в инструкции изготовителя обычно приводятся сведения, позволяющие индивидуально подобрать дозу (в особенности это касается лекарственных средств, появившихся в последние 10 лет). Если таких сведений нет или, несмотря на значительные отличия от «среднего» больного, коррекция дозы может и не потребоваться благодаря широкому терапевтическому диапазону, определить подходящую схему лечения помогут фармакокинетические закономерности, изложенные в гл. 1.
Как уже говорилось выше, в таблице приведены значения фармакокинетических параметров у здоровых взрослых (если в сноске не оговорено иное). Поэтому при подборе схемы лечения для конкретного больного может потребоваться коррекция этих параметров. Биодоступность и клиренс позволяют рассчитать поддерживающую дозу, обеспечивающую желаемую среднюю стационарную концентрацию препарата, объем распределения — насыщающую дозу. С помощью Т1/2 подбирают интервал между введениями так, чтобы колебания сывороточной концентрации препарата были минимальны. Все значения, представленные в таблице, а также способы коррекции дозы применимы только ко взрослым (если в сноске не оговорено иное). Иногда эти данные можно использовать у детей весом более 30 кг (естественно, с учетом веса — см. ниже), но за более точной информацией все же лучше обращаться к руководству по педиатрии.
Колебания фармакокинетических параметров при разных физиологических и патологических состояниях, как правило, отмечены стрелкой, указывающей направление изменений: например, «4- Гепатит» означает, что указанный параметр значительно снижается при гепатите. Чтобы получить примерную количественную оценку, соответствующий параметр можно умножить на 0,5 (для обозначения «4-») или на 2 (для обозначения «Т »). Более точные данные можно найти в специальной литературе. Однако они немногочисленны, поэтому часто приходится довольствоваться приблизительными оценками. Связывание с белками плазмы. Кислые препараты, как правило, связываются с альбумином, а основные, липо-фильные (например, пропранолол) — с другими белками плазмы (кислым аггликопротеидом, апопротеинами ли-попротеидов). При патологических состояниях, сопровождающихся изменением концентрации белков плазмы, степень связывания лекарственных веществ с этими белками меняется. К сожалению, на практике обычно измеряют только концентрацию альбумина в плазме. Изменение свободной фракции препарата, связывающегося с альбумином, можно оценить с помощью следующей формулы:
аб=1/[Альбб/Альбн х (1-ан)/ан +1] (II.1)
где ан — свободная фракция препарата в норме; аб — свободная фракция препарата у данного больного; Альбн — концентрация альбумина в норме; Альбб — концентрация альбумина у данного больного.
Полученная оценка весьма приблизительна, поскольку расчет основан на следующих допущениях: 1) молярная концентрация препарата намного меньше молярной концентрации альбумина, 2) отсутствуют участки связывания для других препаратов, 3) отсутствует конкуренция за участки связывания. Поэтому по возможности свободную фракцию препарата в плазме лучше измерять непосредственно.
Клиренс. Для лекарственных веществ, которые частично или полностью выводятся с мочой, этот показатель зависит от функции почек. Поэтому при почечной недостаточности может потребоваться коррекция дозы. Степень коррекции зависит от остаточной функции почек и доли вещества, которая в норме выводится почками в неизмененном виде (почечной экскреции). Величина почечной экскреции приведена в табл. П-Н.1. Остаточную функцию почек можно рассчитать как отношение СКФ больного к примерному значению СКФ в норме (100 мл/мин для человека весом 70 кг). СКФ измеряют непосредственно (она равна клиренсу креатинина) либо рассчитывают по концентрации креатинина в плазме. Для мужчин используют следующую формулу:
СКФ (мл/мин) = [140-возраст (годы)] х [вес (кг)] /72 х [Скр (мг%)]
где Скр — концентрации креатинина в плазме.
У женщин мышечная масса меньше, поэтому расчетное значение СКФ нужно умножить на 0,85. Коэффициент почечной функции вычисляют по следующей формуле:
КПФ =СКФб/100 мл/мин
где КПФ — коэффициент почечной функции; СКФ6 — СКФ у данного больного.
Такая оценка приблизительна, но большая точность обычно и не требуется по причине значительных индивидуальных колебаний внепочечного клиренса. На основании остаточной функции почек рассчитывается коэффициент коррекции клиренса (КК):
КК = 1 - [ПЭн х (1 - КПФ)],
где ПЭн — почечная экскреция (доля препарата, которая выводится с мочой в неизмененном виде) в норме (табл. П-Н.1).
Умножив суммарный клиренс препарата, взятого из таблицы, на КК, получим значение клиренса у данного больного.
Пример. У больного с почечной недостаточностью (СКФ=25 мл/мин при весе 70 кг) клиренс ванкомицина (С1МН) рассчитывают следующим образом:
КПФ=25 мл/мин/ 100 мл/мин= 0,25,
ПЭн= 0,79 (табл. П-II.1),
КК =1 - [0,79 х (1 - 0,25)] = 0,41,
С1ван= (1,4 мл/мин/кг) х 0,41 = 0,57 мл/мин/кг.
Важно отметить, что это лишь первый этап подбора дозы: дальнейшую коррекцию осуществляют в зависимости от реакции больного на препарат.
Если в таблице указано, что клиренс препарата снижен вследствие выраженного цирроза печени (1 ЦП), соответствующее значение клиренса можно умножить на 0,5, а дозу уменьшить на 50%. Разумеется, эти рекомендации приблизительны; за более точной информацией следует обращаться к специальной литературе и инструкциям изготовителей лекарственных средств.
Традиционно клиренс рассчитывают с учетом размеров тела, так как он зависит от массы органов, отвечающих за элиминацию. Но, даже рассчитав дозу, подобрать соответствующую форму выпуска удается не всегда, так как диапазон выпускаемых дозировок ограничен. Существуют специальные разделители таблеток. Однако не все лекарственные формы можно делить на части без ущерба для биодоступности препарата; об этом обязательно должно быть указано в инструкции изготовителя.
За исключением некоторых противоопухолевых средств, приведенные в таблице значения клиренса рассчитаны на килограмм веса. При таком способе расчета индивидуальные колебания клиренса отражают не разницу в массе органов, отвечающих за элиминацию, а различия во внутреннем клиренсе. Последние могут быть обусловлены разной экспрессией или функцией ферментов и транспортных систем. Важно также отметить, что при ожирении или истощении масса печени и общее содержание в ней ферментов и транспортных белков не всегда изменяются пропорционально весу. В таких случаях дозу лучше рассчитывать по площади поверхности тела (так поступают при назначении многих противоопухолевых средств) или пользоваться специальными номограммами. Если в литературе преобладает расчет клиренса в соответствии с площадью поверхности тела, приведенные в таблице значения выражены в тех же единицах. При необходимости мы пересчитывали клиренс в миллилитрах в минуту на квадратный метр площади поверхности тела, используя приведенные в цитируемой статье показатели площади поверхности тела или ее среднее значение для взрослого — 1,73 м .
Объем распределения. Помимо факторов, указанных в табл. П-II.1, объем распределения зависит от размеров тела. Как уже было отмечено, в большинстве случаев он выражен в литрах на килограмм веса. В отличие от клиренса, объем распределения чаще всего пропорционален весу. Так ли это на самом деле, зависит от тканей, в которых распределяется препарат.
Нужно ли корректировать объем распределения при изменении связывания лекарственного средства с белками плазмы, зависит от того, меняется ли одновременно связывание препарата с компонентами тканей. Соответствующее направление изменений объема распределения указано в таблице стрелками. Все факторы, влияющие на объем распределения, нужно оценивать независимо друг от друга.
Т,п. Этот параметр рассчитывают на основании объема распределения (Vp) и клиренса (С1):
Т1/2=0.693xVp/Cl (II.5)
Из всех фармакокинетических параметров чаще всего измеряют именно Т1/2, поэтому его изменения указаны в таблице почти всегда.
== Коррекция дозы ==
На основании скорректированных для конкретного больного фармакокинетических параметров (см. выше) можно подобрать индивидуальную схему лечения. Поддерживающую дозу рассчитывают по клиренсу, биодоступности и требуемой средней сывороточной концентрации препарата в стационарном состоянии (уравнение 1.16, гл. 1). При изменении связывания препарата с белками плазмы (см. выше) эта концентрация может меняться. Насыщающую дозу определяют с помощью объема распределения в стационарном состоянии и биодоступности (уравнение 1.20, гл. 1). Выбрав интервал между введениями, можно рассчитать максимальную и минимальную сывороточную концентрацию препарата в стационарном состоянии (уравнения 1.18 и 1.19, гл. 1) и сравнить полученный результат с терапевтическим диапазоном. При изменении связывания препарата с белками плазмы эти концентрации, как и требуемую среднюю сывороточную концентрацию в стационарном состоянии, возможно, необходимо корректировать. В уравнения 1.18 и 1.19 входят также такие параметры, как F, Vc, и к (константа скорости элиминации, к = 0,693 Т1/2).
Еще раз отметим, что приведенные расчеты — лишь первый этап индивидуального подбора дозы. В дальнейшем дозу меняют, ориентируясь на измерения сывороточной концентрации препарата. Однако в итоге при подборе дозы обязательно учитывают фармакологические эффекты препарата.
== Подбор схемы лечения. Основные фармакокинетические параметры ==
В этом приложении приведены основные фармакокинетические параметры наиболее распространенных лекарственных средств для системного применения. Препараты для местного применения, включая офтальмологические и дерматологические средства, здесь не представлены. Табл. П-П.1 охватывает менее половины из рассмотренных в настоящем издании книги лекарственных средств (всего их около 750), иначе она заняла бы слишком много места. Часть препаратов, включенных в 9-е издание, пришлось изъять, чтобы освободить место для новых лекарственных средств, появившихся с 1995 г. Фармакокинетические параметры многих препаратов, не вошедших в таблицу, можно найти в предыдущих изданиях этой книги.
Табл. П-Н.1 содержит параметры, количественно харастеризующие всасывание, распределение и элиминацию лекарственных средств, изменение этих параметров при различных заболеваниях, а также взаимосвязь между концентрацией препарата (в плазме или в цельной крови) и его эффектами, как терапевтическими, так и побочными. Данные представлены в таком виде, чтобы врач мог оценить индивидуальные колебания фармакокинетических параметров и выбрать наилучшую схему лечения. Общие принципы определения насыщающей и поддерживающей дозы, а также интервала между введениями обсуждаются в гл. 1. Здесь же мы рассмотрим индивидуальный подбор схемы лечения.
Чтобы правильно использовать представленную в таблице информацию, нужно быть знакомым с понятием клиренса и основанными на этом понятии методами расчета дозы и частоты введения. При подборе дозы необходимо знать среднюю величину клиренса, а также параметры, характеризующие распределение препарата, скорость и степень его всасывания. Ниже рассмотрены восемь основных фармакокинетических параметров, приведенных в табл. П-П.1, а также факторы, влияющие на эти параметры при разных физиологических и патологических состояниях. К сожалению, общепринятые стандартные значения фармакокинетических параметров определены лишь для немногих лекарственных средств; в остальных случаях оценки сильно разнятся.
Значения параметров выбраны нами из литературы на основании собственного опыта. В большинстве случаев данные представлены в таблице в следующем виде: выборочное среднее ± стандартное отклонение. Иногда приведено среднее значение и справа, в скобках, — диапазон колебаний (минимальное и максимальное значения параметра, найденные в литературе), иногда — только диапазон значений или только выборочное среднее. В некоторых случаях указано среднее геометрическое и 95% доверительный интервал (что оговорено в соответствующей сноске). По возможности приводится также разброс средних значений, полученных в методически сходных исследованиях (в скобках, под средним значением параметра).
Указанные в таблице значения фармакокинетических параметров определены у здоровых взрослых (если в сноске не оговорено иное). Стрелками отмечено направление изменений того или иного параметра при различных физиологических и патологических состояниях. Для каждого препарата дается хотя бы одна литературная ссылка (как правило, недавняя статья или обзор, посвященные его клинической фармакокинетике), по которой при необходимости можно найти ссылки на другие источники. Для недавно одобренных лекарственных средств приводятся несколько ссылок, в том числе, по возможности, обзорные статьи.
Рядом с названием каждого препарата в скобках указана глава, в которой можно найти более подробные сведения о нем.
== Основные фармакокинетические параметры ==
Все фармакокинетические параметры, включенные в табл. П-П.1, подробно обсуждаются в гл. 1. Здесь мы остановимся лишь на факторах, влияющих на эти параметры, и форме представления данных в таблице.
=== Биодоступность ===
Это доля введенного вещества, поступающая в системный кровоток (например, доля принятого внутрь препарата, попавшего в артериальную кровь) в активной форме или в виде предшественника. Биодоступность выражается в процентах или в долях единицы. Кроме того, в табл. П-П.1 представлен параметр, характеризующий скорость поступления вещества в системный кровоток, — время достижения максимальной концентрации (Тмакс) см. ниже). Знание биодоступности необходимо для расчета дозы и частоты введения, обеспечивающих требуемую сывороточную концентрацию препарата (гл. 1). Как правило, в таблице приводится биодоступность препарата при приеме внутрь, но по возможности указаны и значения биодоступности для других способов введения. За 100% обычно принимается биодоступность препарата при в/в введении в стандартной дозе. Если в/в способ введения невозможен, приводится косвенная оценка биодоступности при приеме внутрь (например, по экскреции препарата с мочой) либо в соответствующей клетке таблицы стоит прочерк.
Биодоступность может уменьшаться, если неправильно выбрана лекарственная форма и препарат не растворяется в ЖКТ или же он взаимодействует там с другими лекарственными средствами, метаболизируется в просвете кишечника или энтероцитах, активно выводится из энтероцитов в просвет кишечника, метаболизируется или выводится с желчью при первом прохождении через печень (гл. 1). В последнем случае при заболеваниях печени биодоступность может возрастать вследствие замедления метаболизма препарата и портокавального шунтирования. Важно помнить, что за снижение биодоступности можно ошибочно принять невыполнение больным предписаний врача.
=== Почечная экскреция ===
Второй фармакокинетический параметр, приведенный в табл. П-П.1, представляет собой долю препарата, которая выводится с мочой в неизмененном виде. Почечная экскреция выражается в процентах от введенной дозы. Представленные в таблице значения этого параметра рассчитаны для здоровых взрослых (СКФ не менее 100 мл/мин), по возможности — после в/в струйного введения (при этом биодоступность равна 100%)- При приеме внутрь величина почечной экскреции может оказаться заниженной из-за неполного всасывания в ЖКТ (о чем указано в соответствующей сноске). Значение, рассчитанное после в/в введения, не зависит от биодоступности и поэтому позволяет точнее оценить вклад почек в элиминацию препарата.
Основной фактор, влияющий на почечную экскрецию, — заболевания почек. Если в элиминации участвуют не только почки, по мере нарастания почечной недостаточности все большее количество препарата элиминируется другими органами. То же самое происходит и у пожилых, так как с возрастом функция почек снижается. Кроме того, почечная экскреция кислых и оснбвных веществ с рКа, близким к pH мочи, может меняться при изменении последнего (гл. 1).
=== Степень связывания с белками плазмы ===
Это доля препарата (в процентах), связанного с белками плазмы. В таблице приведены значения этого параметра при терапевтических концентрациях лекарственных средств. В большинстве случаев эти значения определяли in vitro, а не in vivo (в последнем случае лекарственное средство вводят больному и затем берут пробу крови). Если при терапевтических концентрациях степень связывания с белками плазмы не меняется, в таблице приведено только ее среднее значение. Если же в пределах терапевтического диапазона происходит насыщение участков связывания на белках, то указаны также значения степени связывания препарата с белками при сывороточных концентрациях, соответствующих нижнему и верхнему уровню терапевтического диапазона. В тех случаях, когда данные разных авторов сильно колеблются, представлен диапазон значений.
Степень связывания с белками плазмы меняется при заболеваниях, влияющих на концентрацию альбумина, кислого а1-гликопротеида и других транспортных белков (например, при поражении печени, воспалительных заболеваниях). Кроме того, при некоторых метаболических нарушениях (например, при уремии) может меняться сродство альбумина к лекарственным средствам. Изменения степени связывания с белками плазмы могут существенно влиять на объем распределения, клиренс и Т1/2.
=== Клиренс ===
В таблице представлен суммарный клиренс для плазмы или цельной крови (см. уравнения 1.4 и 1.5 в гл. 1). Клиренс зависит от размеров тела, поэтому в большинстве случаев он выражен в миллилитрах в минуту на килограмм веса (мл/мин/кг). Для оценки размеров тела удобнее всего использовать вес, даже ценой небольшого снижения точности расчета. Исключение составляют противоопухолевые средства, дозу которых рассчитывают на единицу площади поверхности тела. При пересчете клиренса из одних единиц в другие мы использовали указанные в цитируемых статьях показатели веса и площади поверхности тела (индивидуальные или средние) либо средние показатели веса и площади поверхности тела для здорового взрослого человека — соответственно 70 кг и 1,73 м2.
Иногда в таблице указаны также значения почечного и внепочечного клиренса. Для некоторых лекарственных средств (в частности, тех, которые выводятся преимущественно в неизмененном виде с мочой) приведены уравнения, связы вающие их суммарный клиренс с СКФ. При этом СКФ также выражена в миллилитрах в минуту на килограмм веса. Для лекарственных средств, элиминация которых нелинейна, указаны значения Кm и Vm.
Кm — это концентрация препарата, при которой скорость элиминации составляет половину от максимальной (выражается в единицах массы на объем), a Vra — это максимальная скорость элиминации (выражается в единицах массы на единицу времени и рассчитывается на килограмм веса). Сывороточная концентрация препарата должна быть, разумеется, выражена в тех же единицах, что и Кт.
Как уже говорилось в гл. 1, способность какого-либо органа элиминировать лекарственное средство из крови, не зависящая от скорости доставки препарата в этот орган (то есть от кровотока), называется внутренним клиренсом. Это максимально возможный клиренс для данного органа. Внутренний клиренс свободного препарата отражает скорость очищения от данного вещества внутриклеточной жидкости. Внутренний клиренс приведен лишь для немногих лекарственных средств. Если препарат элиминируется путем метаболизма, внутренний клиренс можно рассчитать по данным, полученным in vitro (с использованием гомогената ткани, микросом или очищенного фермента), на основании уравнения Михаэлиса—Ментен: Vm/(Km + С). Определив Vm и Кm, рассчитав Vm/(Кm + С) для каждой реакции метаболизма (с учетом массы субклеточной фракции или общего количества фермента в органе) и суммировав полученные значения, получим суммарный внутренний клиренс для данного органа. Если ферментные и транспортные системы, отвечающие за элиминацию препарата, насыщаются, внутренний клиренс зависит от концентрации лекарственного средства в крови. Когда насыщения не происходит, эта концентрация намного меньше Кm и внутренний клиренс — величина постоянная, которую можно рассчитать как отношение Vm/Km. В таком случае суммарный клиренс тоже не зависит от концентрации.
Как правило, в таблице приводится клиренс для плазмы, поскольку при подборе дозы ориентируются на терапевтическую и токсическую концентрацию препарата в плазме. Если же надо оценить влияние тех или иных патологических состояний на элиминацию лекарственного средства (патология самого органа или нарушение его кровоснабжения), следует рассчитать клиренс для цельной крови. Для этого определяют концентрацию лекарственного средства в цельной крови или распределение препарата между плазмой и эритроцитами (гл. 1). Такие данные на сегодняшний день немногочисленны; в тех случаях, когда указан клиренс для цельной крови, это оговорено в соответствующей сноске.
Клиренс можно рассчитать, только зная биодоступность (F). Поэтому для получения точной оценки клиренса необходимо вводить препарат в/в. Если это невозможно, в таблице приведено отношение C1/F (что оговорено в соответствующей сноске). В сносках указаны также изоферменты цитохрома Р450, участвующие в метаболизме лекарственных средств, и транспортные белки, участвующие в выведении препаратов из клеток. На основании этих данных легко понять и предсказать возможные лекарственные взаимодействия. Более подробные сведения можно найти в книге Metabolic Drug Interactions, Levy, R.H., Thummel, K.E., Trager, W.F., Hans-ten, P.D., and Eichelbaum, М., eds., Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2000.
=== Объем распределения ===
В таблице представлен объем распределения в стационарном состоянии (Vc), выраженный в литрах на килограмм веса, а для некоторых противоопухолевых средств — в литрах на квадратный метр площади поверхности тела. При пересчете из одних единиц в другие мы использовали указанные в цитируемых статьях показатели веса и площади поверхности тела (индивидуальные или средние) либо средние показатели веса и площади поверхности тела для здорового взрослого человека — соответственно 70 кг и 1,73 м2.
В отсутствие данных о Vc в таблице приводится значение УПФК (гл. 1). VnoK представляет собой объем распределения на стадии элиминации. Его легко рассчитать, разделив клиренс на константу скорости элиминации. УПФК меняется при изменении константы скорости элиминации, хотя на самом деле объем распределения может оставаться прежним. Vc, в отличие от Vn0K, не зависит от скорости элиминации, поэтому для оценки влияния различных патологических состояний на клиренс и объем распределения препарата лучше использовать именно Vc.
Представленные в таблице значения Vc, как и значения клиренса, рассчитаны для концентрации лекарственного средства в плазме, а не в цельной крови. При невозможности в/в введения вместо Vc приводится отношение Vc/F (о чем указано в соответствующей сноске).
Этот параметр представляет собой время, за которое сывороточная концентрация вещества снижается вдвое (при условии, что элиминация подчиняется кинетике первого порядка). Т1/2 позволяет рассчитать время достижения стационарного состояния и накопление препарата в крови при многократном введении или длительной инфузии (гл. 1). Например, при введении препарата через одинаковые промежутки времени через время, равное Т1/2, сывороточная концентрация препарата составит 50% стационарной, через время, равное 2Т1/2, — 75%, через время, равное 4Т1/2, — 93,75%. В рамках однокамерной модели определить Т1/2 просто. Однако для некоторых лекарственных средств приходится использовать многокамерную модель, так как динамика их сывороточной концентрации описывается несколькими экспоненциальными функциями. Средние значения Т1/2, приведенные в таблице, рассчитаны для периода, в течение которого удаляется большая часть всосавшейся дозы. Во многих случаях этот период соответствует участку фармакокинетической кривой, описывающему стадию элиминации. Иногда при очень низких сывороточных концентрациях, которые можно измерить только с помощью высокочувствительных методов, препарат выводится гораздо медленнее, то есть его истинный конечный Т1/2 намного больше. Если на долю этого участка фармакокинетической кривой приходится менее 10% ПФК, конечным Т1/2 можно пренебречь, даже если он очень велик: погрешность в оценке степени накопления препарата при многократном введении или длительной инфузии не превышает 10%. В таблице представлены значения Т1/2, имеющие наибольшее практическое значение, то есть те, по которым можно рассчитать время достижения стационарного состояния, константу скорости элиминации, а затем — минимальную и максимальную сывороточную концентрацию препарата в стационарном состоянии (уравнения 1.18 и 1.19 в гл. 1).
Т1/2 обычно не зависит от размеров тела, поскольку представляет собой отношение двух параметров: клиренса и объема распределения, каждый из которых пропорционален весу (или площади поверхности тела). Время достижения максимальной концентрации (Тмакс). Понятие клиренса используют чаще всего при подборе схемы многократного введения препарата. В этом случае ориентируются на среднюю концентрацию в стационарном состоянии, которая зависит не от скорости, а от степени всасывания препарата. Однако в некоторых случаях (например, при назначении препаратов длительного действия) скорость всасывания существенно влияет на разницу между максимальной и минимальной концентрациями (а следовательно, на терапевтические и побочные эффекты). Препараты длительного действия позволяют уменьшить интервал между введениями с 3—4 раз в сутки до 1 раза в сутки. Кроме того, скорость всасывания важна при однократном введении, когда необходим быстрый эффект (например, при обострении боли, бессоннице). В таких случаях важно знать время достижения максимальной концентрации — Тмакс. В таблице указаны средние значения этого параметра и размах индивидуальных колебаний.
ТМакс отчасти зависит от скорости всасывания, то есть скорости поступления препарата из места введения в системный кровоток. Вначале скорость всасывания превышает скорость элиминации, и концентрация препарата в крови возрастает. По закону сохранения массы, максимальная концентрация достигается в тот момент, когда скорость поступления вещества сравнивается со скоростью его элиминации. Затем скорость элиминации становится больше скорости всасывания и, наконец, начинает полностью определять скорость снижения сывороточной концентрации препарата (стадия элиминации). Если препарат вводится с постоянной скоростью, его сывороточная концентрация нарастает до тех пор, пока не будет достигнуто стационарное состояние, в котором скорость поступления вещества равна скорости элиминации. Это справедливо не только для в/в инфузии с постоянной скоростью, но и для равномерного поступления препарата при введении иным способом.
Скорость всасывания зависит, с одной стороны, от лекарственной формы и физико-химических свойств препарата, а с другой — от анатомических барьеров и кровотока в месте введения. При приеме внутрь одни препараты частично всасываются уже через слизистую рта, пищевода и желудка; всасывание других происходит только в тонкой кишке, причем некоторые лекарственные формы растворяются только при определенном pH кишечного содержимого. Ряд препаратов длительного действия по мере своего прохождения по ЖКТ обеспечивают медленное, равномерное высвобождение действующего вещества. В некоторых случаях более длительный И обусловлен не медленной элиминацией, а медленным всасыванием.
Если существует несколько лекарственных форм, отличающихся скоростью высвобождения действующего вещества, в таблице приводятся фармакокинетические параметры для препаратов короткого и длительного действия. Скорость и степень всасывания лекарственных средств в ЖКТ могут меняться в зависимости от того, принимают препарат до, после или во время еды. В тех случаях, когда прием пищи существенно влияет на биодоступность препарата (о чем указано в инструкции изготовителя), имеется соответствующая сноска.
=== Максимальная сывороточная концентрация (Смакс) ===
Единого мнения о том, как лучше всего описать взаимосвязь между сывороточной концентрацией препарата и его фармакологическими эффектами, не существует. В литературе можно найти множество данных по этому вопросу. Для характеристики такой взаимосвязи одного эффекта или одного значения терапевтической концентрации обычно недостаточно. Например, один и тот же антибиотик действует на разные микроорганизмы в разных концентрациях. Важно отметить, что взаимосвязь между сывороточной концентрацией препарата и его фармакологическими эффектами легче всего установить в стационарном состоянии, когда скорость поступления вещества сравнивается со скоростью его элиминации, или по участку фармакокинетической кривой, отражающему стадию равновесия (стадию элиминации), когда концентрации лекарственного вещества в плазме и в тканях снижаются с одинаковой скоростью. Поэтому необходимо обязательно учитывать динамику распределения лекарственного средства.
Несмотря на все эти трудности, для многих распространенных лекарственных средств определены токсические и терапевтические концентрации (см. предыдущие издания этой книги). Однако для препаратов, разрешенных к применению в последние 5 лет, терапевтическую концентрацию не всегда четко указывает даже изготовитель. Поэтому ее приходится оценивать по фармакокинетической кривой, полученной после введения терапевтической дозы. Лучше всего, пожалуй, использовать среднюю концентрацию препарата в плазме или цельной крови в стационарном состоянии (с учетом диапазона индивидуальных колебаний). Однако такие данные не всегда есть даже в оригинальных статьях. Среднюю концентрацию препарата в стационарном состоянии можно рассчитать, разделив среднюю ПФК за время между введениями на интервал между введениями. Но этот способ неприменим для однократного введения и к тому же не позволяет оценить диапазон колебаний стационарной концентрации. Более того, в некоторых случаях фармакологические эффекты зависят в первую очередь от максимальной, а не от средней или минимальной концентрации. Увеличением максимальной концентрации препарата может объясняться и повышение риска побочного действия (например, у пожилых).
По ряду причин (как практических, так и теоретических) в таблице в большинстве случаев приводится не терапевтический диапазон, а максимальная сывороточная концентрация препарата при данном интервале между введениями — Смакс. Она точнее характеризует фармакологические эффекты и позволяет при необходимости оценить терапевтическую и токсическую концентрации. Зная Смакс, с помощью соответствующих формул можно рассчитать минимальную и среднюю концентрации (гл. 1). Максимальная концентрация препарата зависит от дозы, поэтому в таблице представлены значения этого параметра, полученные при использовании стандартных доз, эффективных у большинства больных. Если фармакокинетика препарата линейна, максимальная концентрация пропорциональна дозе. Если данных о многократном введении нет, в таблице указана Смакс для однократного введения. По возможности в сносках приведены сведения о терапевтическом диапазоне (терапевтической и токсической концентрациях).
Следует помнить, что при одинаковой суточной дозе для препаратов короткого действия Смакс больше, чем для препаратов длительного действия. Последние иногда назначают специально, чтобы избежать резких перепадов сывороточной концентрации препарата, провоцирующих побочные эффекты или снижающих эффективность препарата. По возможности в таблице указаны значения Смакс Для препаратов короткого и длительного действия. Помимо концентраций самих препаратов в таблице часто указаны концентрации активных метаболитов, которые присутствуют в крови в достаточных концентрациях, особенно если при многократном введении эти метаболиты накапливаются.
В таблице указаны общие концентрации препаратов и их активных метаболитов (свободных и связанных с белками плазмы). Однако выраженность терапевтических и токсических эффектов зависит от свободной фракции. При патологических состояниях, влияющих на связывание препарата с белками плазмы, концентрация свободной фракции, а следовательно, и выраженность фармакологических эффектов могут меняться. Но это справедливо далеко не всегда. Для веществ с низким коэффициентом экстракции увеличение свободной фракции приводит к повышению клиренса, и средняя сывороточная концентрация свободного препарата в стационарном состоянии не меняется, несмотря на значительные изменения общей сывороточной концентрации.
== Коррекция фармакокинетических параметров ==
Если фармакокинетика лекарственного средства в значительной степени зависит от возраста и расы или сильно меняется при тех или иных патологических состояниях, в инструкции изготовителя обычно приводятся сведения, позволяющие индивидуально подобрать дозу (в особенности это касается лекарственных средств, появившихся в последние 10 лет). Если таких сведений нет или, несмотря на значительные отличия от «среднего» больного, коррекция дозы может и не потребоваться благодаря широкому терапевтическому диапазону, определить подходящую схему лечения помогут фармакокинетические закономерности, изложенные в гл. 1.
Как уже говорилось выше, в таблице приведены значения фармакокинетических параметров у здоровых взрослых (если в сноске не оговорено иное). Поэтому при подборе схемы лечения для конкретного больного может потребоваться коррекция этих параметров. Биодоступность и клиренс позволяют рассчитать поддерживающую дозу, обеспечивающую желаемую среднюю стационарную концентрацию препарата, объем распределения — насыщающую дозу. С помощью Т1/2 подбирают интервал между введениями так, чтобы колебания сывороточной концентрации препарата были минимальны. Все значения, представленные в таблице, а также способы коррекции дозы применимы только ко взрослым (если в сноске не оговорено иное). Иногда эти данные можно использовать у детей весом более 30 кг (естественно, с учетом веса — см. ниже), но за более точной информацией все же лучше обращаться к руководству по педиатрии.
Колебания фармакокинетических параметров при разных физиологических и патологических состояниях, как правило, отмечены стрелкой, указывающей направление изменений: например, «4- Гепатит» означает, что указанный параметр значительно снижается при гепатите. Чтобы получить примерную количественную оценку, соответствующий параметр можно умножить на 0,5 (для обозначения «4-») или на 2 (для обозначения «Т »). Более точные данные можно найти в специальной литературе. Однако они немногочисленны, поэтому часто приходится довольствоваться приблизительными оценками. Связывание с белками плазмы. Кислые препараты, как правило, связываются с альбумином, а основные, липо-фильные (например, пропранолол) — с другими белками плазмы (кислым аггликопротеидом, апопротеинами ли-попротеидов). При патологических состояниях, сопровождающихся изменением концентрации белков плазмы, степень связывания лекарственных веществ с этими белками меняется. К сожалению, на практике обычно измеряют только концентрацию альбумина в плазме. Изменение свободной фракции препарата, связывающегося с альбумином, можно оценить с помощью следующей формулы:
аб=1/[Альбб/Альбн х (1-ан)/ан +1] (II.1)
где ан — свободная фракция препарата в норме; аб — свободная фракция препарата у данного больного; Альбн — концентрация альбумина в норме; Альбб — концентрация альбумина у данного больного.
Полученная оценка весьма приблизительна, поскольку расчет основан на следующих допущениях: 1) молярная концентрация препарата намного меньше молярной концентрации альбумина, 2) отсутствуют участки связывания для других препаратов, 3) отсутствует конкуренция за участки связывания. Поэтому по возможности свободную фракцию препарата в плазме лучше измерять непосредственно.
Клиренс. Для лекарственных веществ, которые частично или полностью выводятся с мочой, этот показатель зависит от функции почек. Поэтому при почечной недостаточности может потребоваться коррекция дозы. Степень коррекции зависит от остаточной функции почек и доли вещества, которая в норме выводится почками в неизмененном виде (почечной экскреции). Величина почечной экскреции приведена в табл. П-Н.1. Остаточную функцию почек можно рассчитать как отношение СКФ больного к примерному значению СКФ в норме (100 мл/мин для человека весом 70 кг). СКФ измеряют непосредственно (она равна клиренсу креатинина) либо рассчитывают по концентрации креатинина в плазме. Для мужчин используют следующую формулу:
СКФ (мл/мин) = [140-возраст (годы)] х [вес (кг)] /72 х [Скр (мг%)]
где Скр — концентрации креатинина в плазме.
У женщин мышечная масса меньше, поэтому расчетное значение СКФ нужно умножить на 0,85. Коэффициент почечной функции вычисляют по следующей формуле:
КПФ =СКФб/100 мл/мин
где КПФ — коэффициент почечной функции; СКФ6 — СКФ у данного больного.
Такая оценка приблизительна, но большая точность обычно и не требуется по причине значительных индивидуальных колебаний внепочечного клиренса. На основании остаточной функции почек рассчитывается коэффициент коррекции клиренса (КК):
КК = 1 - [ПЭн х (1 - КПФ)],
где ПЭн — почечная экскреция (доля препарата, которая выводится с мочой в неизмененном виде) в норме (табл. П-Н.1).
Умножив суммарный клиренс препарата, взятого из таблицы, на КК, получим значение клиренса у данного больного.
Пример. У больного с почечной недостаточностью (СКФ=25 мл/мин при весе 70 кг) клиренс ванкомицина (С1МН) рассчитывают следующим образом:
КПФ=25 мл/мин/ 100 мл/мин= 0,25,
ПЭн= 0,79 (табл. П-II.1),
КК =1 - [0,79 х (1 - 0,25)] = 0,41,
С1ван= (1,4 мл/мин/кг) х 0,41 = 0,57 мл/мин/кг.
Важно отметить, что это лишь первый этап подбора дозы: дальнейшую коррекцию осуществляют в зависимости от реакции больного на препарат.
Если в таблице указано, что клиренс препарата снижен вследствие выраженного цирроза печени (1 ЦП), соответствующее значение клиренса можно умножить на 0,5, а дозу уменьшить на 50%. Разумеется, эти рекомендации приблизительны; за более точной информацией следует обращаться к специальной литературе и инструкциям изготовителей лекарственных средств.
Традиционно клиренс рассчитывают с учетом размеров тела, так как он зависит от массы органов, отвечающих за элиминацию. Но, даже рассчитав дозу, подобрать соответствующую форму выпуска удается не всегда, так как диапазон выпускаемых дозировок ограничен. Существуют специальные разделители таблеток. Однако не все лекарственные формы можно делить на части без ущерба для биодоступности препарата; об этом обязательно должно быть указано в инструкции изготовителя.
За исключением некоторых противоопухолевых средств, приведенные в таблице значения клиренса рассчитаны на килограмм веса. При таком способе расчета индивидуальные колебания клиренса отражают не разницу в массе органов, отвечающих за элиминацию, а различия во внутреннем клиренсе. Последние могут быть обусловлены разной экспрессией или функцией ферментов и транспортных систем. Важно также отметить, что при ожирении или истощении масса печени и общее содержание в ней ферментов и транспортных белков не всегда изменяются пропорционально весу. В таких случаях дозу лучше рассчитывать по площади поверхности тела (так поступают при назначении многих противоопухолевых средств) или пользоваться специальными номограммами. Если в литературе преобладает расчет клиренса в соответствии с площадью поверхности тела, приведенные в таблице значения выражены в тех же единицах. При необходимости мы пересчитывали клиренс в миллилитрах в минуту на квадратный метр площади поверхности тела, используя приведенные в цитируемой статье показатели площади поверхности тела или ее среднее значение для взрослого — 1,73 м .
Объем распределения. Помимо факторов, указанных в табл. П-II.1, объем распределения зависит от размеров тела. Как уже было отмечено, в большинстве случаев он выражен в литрах на килограмм веса. В отличие от клиренса, объем распределения чаще всего пропорционален весу. Так ли это на самом деле, зависит от тканей, в которых распределяется препарат.
Нужно ли корректировать объем распределения при изменении связывания лекарственного средства с белками плазмы, зависит от того, меняется ли одновременно связывание препарата с компонентами тканей. Соответствующее направление изменений объема распределения указано в таблице стрелками. Все факторы, влияющие на объем распределения, нужно оценивать независимо друг от друга.
Т,п. Этот параметр рассчитывают на основании объема распределения (Vp) и клиренса (С1):
Т1/2=0.693xVp/Cl (II.5)
Из всех фармакокинетических параметров чаще всего измеряют именно Т1/2, поэтому его изменения указаны в таблице почти всегда.
== Коррекция дозы ==
На основании скорректированных для конкретного больного фармакокинетических параметров (см. выше) можно подобрать индивидуальную схему лечения. Поддерживающую дозу рассчитывают по клиренсу, биодоступности и требуемой средней сывороточной концентрации препарата в стационарном состоянии (уравнение 1.16, гл. 1). При изменении связывания препарата с белками плазмы (см. выше) эта концентрация может меняться. Насыщающую дозу определяют с помощью объема распределения в стационарном состоянии и биодоступности (уравнение 1.20, гл. 1). Выбрав интервал между введениями, можно рассчитать максимальную и минимальную сывороточную концентрацию препарата в стационарном состоянии (уравнения 1.18 и 1.19, гл. 1) и сравнить полученный результат с терапевтическим диапазоном. При изменении связывания препарата с белками плазмы эти концентрации, как и требуемую среднюю сывороточную концентрацию в стационарном состоянии, возможно, необходимо корректировать. В уравнения 1.18 и 1.19 входят также такие параметры, как F, Vc, и к (константа скорости элиминации, к = 0,693 Т1/2).
Еще раз отметим, что приведенные расчеты — лишь первый этап индивидуального подбора дозы. В дальнейшем дозу меняют, ориентируясь на измерения сывороточной концентрации препарата. Однако в итоге при подборе дозы обязательно учитывают фармакологические эффекты препарата.