Симпатомиметики
Зависимость действия симпатомиметиков от их химического строения
Источник: «Наглядная фармакология».
Автор: X. Люльман. Пер. с нем. Изд.: М.: Мир, 2008 г.
С помощью адреналина нельзя целенаправленно воздействовать на определенный тип рецептора, так как он имеет высокое сродство ко всем а- и β-рецепторам. Адреналин не применяют перорально, поскольку он плохо всасывается и подвержен пресистемному выведению.
Катехоламин норадреналин (катехол — тривиальное название a-гидроксифенола) в отличие от адреналина имеет более высокое сродство к а-адренорецепторам и ограниченное сродство к β2-адренорецепторам. Синтетический препарат изопреналин оказывает обратное действие (А):
норадреналин -> а1, β1
адреналин -» а1,β1,β2
изопреналин -»β1,β2
Целенаправленно синтезировать адреномиметики с повышенным сродством к определенному типу рецепторов можно, располагая знаниями о связи строения химического соединения с его фармакологическим действием (т. е. надо изучать взаимосвязи структура-действие).
В химической структуре всех прямых симпатомиметиков (агонистов адренорецепторов) имеется фенилэтиламиногруппа. Гидроксильная группа в боковой цепи играет важную роль при связывании как с а-, так и с β-рецепторами. Замещение по азоту уменьшает сродство к а-рецепторам, тогда как наличие изопропильного остатка обеспечивает более высокое сродство к β-рецепторам (изопреналин = изопропил-норадреналин). Дальнейшее увеличение размера заместителя усиливает сродство к β2-рецепторам (например, фенотерол и сальбутамол). Для проявления сродства необходимы обе гидроксильные группы в ароматическом кольце. Высокое сродство к а-рецепторам связано с наличием гидроксильных групп в 3,4-положениях. Сродство к β-рецепторам характерно для производных с гидроксильными группами в 3,5-положениях (орципреналин, фенотерол, тербуталин).
Гидроксигруппы в молекуле катехоламинов значительно повышают липофильность. При физиологическом значении pH полярность молекулы усиливается благодаря наличию протонированного азота. Сокращение числа гидроксильных групп приводит к улучшению мембранотропных свойств (кишечный барьер: всасываемость при пероральном приеме; гематоэнцефалический барьер: реакции центральной нервной системы), однако одновременно с этим уменьшается сродство к рецепторам.
Отсутствие одного или обоих гидроксилов связано с повышением непрямой симпатомиметической активности. Это означает, что вещество может вытеснять норадреналин из везикул, при этом не являясь агонистом.
Изменение положения гидроксильной группы в ароматическом кольце (орципреналин, фенотерол, тербутапин) или ее замещение (сальбутамол) защищает препарат от разрушения под действием КОМТ. Ослабление инактивации под действием МАО Достигается при присоединении алкильной группы к соседнему с азотом атому углерода (эфедрин, метамфетамин). Замещение у атома азота более крупным остатком, чем метильная группа (например, этил- в этилэфрине), также препятствует разрушению под действием МАО.
При выборе лекарственного вещества следует искать компромиссное решение, поскольку для достижения высокого сродства к рецептору и возможности перорального приема предъявляются разные требования к химической структуре вещества. Для препаратов с высоким сродством к рецепторам адреналина характерно плохое всасывание из кишечника (адреналин, изопреналин); хорошо всасываемые после перорального приема лекарственные вещества характеризуются низким сродством к этим рецепторам (этилэфрин).
