Регуляция рецепторов
Регуляция рецепторов
Источник:
Клиническая фармакология по Гудману и Гилману том 1.
Редактор: профессор А.Г. Гилман Изд.: Практика, 2006 год.
Рецепторы не только управляют физиологическими и биохимическими функциями, но и сами служат объектами регуляции. Эта регуляция осуществляется на уровне синтеза и распада их макромолекул, посредством образования ковалентной связи с другими молекулами, взаимодействия с регуляторными белками, перемещения рецептора. Регуляции подвержены также белки-преобразователи и эффекторные белки. Регулирующие сигналы могут поступать от путей внутриклеточной передачи, активируемых при стимуляции самого рецептора (по механизму обратной связи), а также от других рецепторов (напрямую или опосредованно).
Длительная стимуляция рецепторов лекарственным средством обычно приводит к снижению реакции на него — в той же концентрации препарат вызывает менее выраженный эффект (рис. 2.3). Это явление, называемое десенситизацией, рефрактерностью, привыканием, играет важную роль в клинической практике: например, при длительном использовании β-адреностимуляторов для лечения бронхиальной астмы реакция на эти препараты снижается (гл. 10).
Гомологичная десенситизация касается только стимулированных рецепторов и специфична по отношению к лиганду. При гетерологичной десенситизации снижается реакция и на другие лиганды, рецепторы которых действуют через тот же путь внутриклеточной передачи сигнала (рис. 2.3). В первом случае отрицательная обратная связь обеспечивается воздействием на сам рецептор (фосфорилирование, протеолиз, снижение синтеза), во втором случае помимо рецептора она может затрагивать и другие белки, участвующие во внутриклеточной передаче сигнала. Механизмы гомологичной и гетерологичной десенситизации более подробно рассмотрены в главах, посвященных отдельным типам рецепторов.
Напротив, если в течение продолжительного времени рецепторы не стимулируются, их чувствительность к агонистам возрастает (например, при продолжительном лечении β-адреноблокатором пропранололом повышается чувствительность β-адренорецепторов к β-адреностимуляторам — см. гл. 10). Заболевания, обусловленные нарушениями функции рецепторов. Помимо индивидуальных различий в чувствительности к лекарственным средствам (гл. 3) существуют заболевания, обусловленные нарушением функции тех или иных компонентов механизма внутриклеточной передачи сигнала от рецептора к эффектору. При выпадении функции высокоспециализированных рецепторов фенотипические проявления заболевания могут быть ограниченными (например, при тестикулярной феминизации, связанной с генетически обусловленным отсутствием или структурными дефектами андрогеновых рецепторов; Griffin et al., 1995). Если нарушен более универсальный механизм внутриклеточной передачи сигнала, симптомы болезни разнообразнее, как, например, при миастении и некоторых формах инсулинорезистентного сахарного диабета, вызванных соответственно аутоиммунным нарушением функции N-холинорецепторов (гл. 9) и рецепторов инсулина (гл. 61). Дефекты какого-либо компонента, участвующего в передаче сигнала от многих рецепторов, приводят к множественным эндокринным нарушениям. Примером может служить гетерозиготная форма дефицита белка Gs, активирующего аденилатциклазу во всех клетках (Spiegel and Weinstein, 1995). Гомозиготная форма дефицита этого белка, вероятно, приводит к смерти.
Описание к рис. 2.3. Десенситизация рецепторов под действием агониста. А. Эффект, возникающий под действием агониста, обычно достигает максимума и затем снижается до определенного уровня. При повторном добавлении препарата через короткий промежуток времени эффект окажется менее выраженным вследствие десенситизации рецепторов. Если повторную дозу дать спустя более продолжительное время, способность клетки реагировать на препарат восстанавливается и наблюдаемый эффект вновь становится максимальным. Б. Гомологичная десенситизация затрагивает только рецепторы, стимулированные определенным лигандом (снижается реакция только на данный лиганд). В. Гетерологичная десенситизация затрагивает и другие рецепторы либо общие для разных лигандов пути внутриклеточной передачи сигнала (снижается реакция и на другие лиганды). При гомологичной десенситизации отрицательная обратная связь обеспечивается за счет эффекторного белка (X,), специфичного для механизма внутриклеточной передачи сигнала от рецептора Р,, либо за счет иного клеточного компонента (К), не участвующего в передаче сигнала, но взаимодействующего с активированным рецептором. Гетерологичная десенситизация обусловлена влиянием эффекторного белка (Y или Z), общего для механизмов внутриклеточной передачи сигнала от рецепторов Р, и Р2.
Нарушения в структуре или локализации рецепторов могут проявляться ослабленной или усиленной реакцией на лекарственное средство, а также другими нежелательными эффектами. Один из наиболее интересных и клинически важных примеров — синтез дефектных рецепторов под действием онкогенов, вызывающих злокачественную трансформацию клеток. Опухолевой трансформации может способствовать дефект почти любого механизма внутриклеточной передачи сигнала. Так, продукт онкогена ERBA2 представляет собой дефектный рецептор тиреоидных гормонов, который постоянно активирован из-за отсутствия рецепторного домена (Mangelsdorfet al., 1994), а продукты онкогенов ROS1 и ERBB2 — постоянно активированные рецепторы, которые стимулируют пролиферацию клеток. Онкоген ERBB2 кодирует рецептор, сходный с рецептором эпидермального фактора роста, а онкоген ROS1 — рецептор, сходный с рецептором инсулина. Продукт онкогена MAS1 (Young et al., 1986) — это сопряженный с G-белком рецептор, который, вероятно, взаимодействует с пептидным гормоном. Постоянная активация рецепторов, сопряженных с G-белком, которая обусловлена незначительными изменениями в их структуре, приводит к пигментной дегенерации сетчатки, преждевременному половому развитию и тиреотоксикозу (Clapham, 1993). Избыточный синтез или постоянная активация G-белков в результате мутаций тоже могут способствовать опухолевой трансформации клеток (Lyons et al., 1990).
Мутации кодирующих рецепторы генов способны изменять как реакцию на однократное применение препарата, так и эффективность длительного лечения. Например, дефект β-адренорецепторов, отвечающих за расслабление гладких мышц бронхов и регулирующих сопротивление дыхательных путей, усугубляет снижение чувствительности этих рецепторов к β-адреностимуляторам при длительном лечении бронхиальной астмы (Turki et al., 1995; см. также гл. 28). По мере выявления мутаций, ответственных за нарушение функции рецепторов, и клонирования соответствующих генов появится возможность разработать методы лечения таких заболеваний.