Подбор и коррекция дозы
Источник:
Клиническая фармакология по Гудману и Гилману том 1.
Редактор: профессор А.Г. Гилман Изд.: Практика, 2006 год.
Содержание
Подбор и коррекция дозы
На рис. 1.6 представлена временная динамика терапевтического эффекта при однократном введении препарата. Терапевтический эффект проявляется спустя некоторое время после введения, постепенно достигает максимума, затем ослабевает и в конце концов исчезает. Динамика терапевтического эффекта соответствует изменениям сывороточной концентрации препарата, которые определяются его фармакокинетическими особенностями (всасывание, распределение, элиминация). Терапевтический эффект появляется по достижении терапевтической концентрации и возрастает по мере ее увеличения. Длительность эффекта зависит от времени, в течение которого сывороточная концентрация превышает терапевтическую. Аналогичным образом побочные эффекты зависят от токсической концентрации препарата. В диапазоне между этими концентрациями (терапевтический диапазон) лекарственное средство эффективно, но не оказывает побочного действия. При многократном введении препарата дозу и интервал между введениями подбирают таким образом, чтобы достигнуть максимального терапевтического эффекта при минимальном побочном действии. За нижнюю границу терапевтического диапазона, как правило, принимают сывороточную концентрацию, в которой терапевтический эффект составляет примерно половину от максимального. Верхняя же граница соответствует концентрации, в которой побочные эффекты возникают не более чем у 5—10% больных. Токсическая концентрация некоторых лекарственных средств превышает терапевтическую менее чем в 2 раза. Нужно помнить и об индивидуальных особенностях больных: одни хорошо переносят сывороточную концентрацию, превышающую токсическую, а у других выраженные побочные эффекты возникают, когда сывороточная концентрация остается в пределах терапевтического диапазона.
Если фармакологические эффекты лекарственного средства оценить легко (например, по изменению АД или уровня глюкозы плазмы), то дозу можно подбирать методом проб и ошибок. Чтобы определить, в каких пределах и насколько часто можно менять дозу, пользуются эмпирическими правилами, учитывающими приведенные выше фармакокинетические закономерности (например, дозу меняют не более чем на 50% и не чаще чем через 3—4Т1/2). Если дозозависимой токсичности нет, для обеспечения максимальной эффективности и увеличения времени действия препарата можно давать дозу значительно выше средней терапевтической. Так, например, поступают с пенициллинами и большинством β-адреноблокаторов.
Если фармакологические эффекты оценить трудно, лекарственное средство обладает узким терапевтическим диапазоном, высок риск побочного действия и неэффективности лечения или препарат применяют с профилактической целью, дозу меняют незначительно, тщательно наблюдая за больным для выявления побочных эффектов. Так или иначе, средняя концентрация лекарственного средства в стационарном состоянии должна находиться в пределах терапевтического диапазона. В большинстве случаев определять фактическую сывороточную концентрацию препарата нет необходимости: достаточно лишь примерно знать, как она зависит от дозы и частоты введения. Однако для небольшого числа препаратов терапевтическая концентрация отличается от токсической всего в 2—3 раза (дигоксин, теофиллин, лидокаин, аминогликозиды, циклоспорин, противосудорожные средства). В этом случае при расчете дозы исходят из требуемой средней концентрации препарата (обычно в плазме) в стационарном состоянии, в которой он эффективен, но дает минимум побочных эффектов. Затем измеряют фактическую концентрацию препарата и при необходимости корректируют дозу так, чтобы фактическая концентрация была как можно ближе к требуемой (см. также гл. 3).
Описание к рис. 1.6. Временная динамика терапевтического эффекта при однократном введении лекарственного средства. Терапевтический эффект проявляется только после того, как концентрация препарата превысит терапевтическую. Затем эффект нарастает (по мере дальнейшего всасывания и распределения препарата) и достигает максимума, после чего постепенно ослабевает в результате элиминации препарата и исчезает, как только сывороточная концентрация вновь опускается ниже терапевтической. Продолжительность терапевтического эффекта зависит от времени, в течение которого сывороточная концентрация препарата остается выше терапевтической. Если концентрация превысит токсическую, повышается вероятность побочных эффектов. Следовательно, сывороточную концентрацию необходимо поддерживать в пределах между терапевтической и токсической, то есть в пределах терапевтического диапазона. В таких концентрациях лекарственное средство эффективно, но почти не дает побочных эффектов. При увеличении или снижении дозы терапевтический эффект соответственно усиливается или ослабевает (кривая зависимости терапевтического эффекта от времени смещается вниз или вверх). При увеличении дозы увеличивается также продолжительность действия препарата. Однако удлинять действие таким способом можно только в тех случаях, когда терапевтический диапазон достаточно широк (например, у пенициллинов), поскольку при увеличении дозы возрастает и риск побочных эффектов. Для поддержания сывороточной концентрации в пределах терапевтического диапазона и обеспечения непрерывного действия препарата используют многократное введение.
Поддерживающая доза
В большинстве случаев лекарственное средство вводят дробно или в виде инфузии так, чтобы стационарная концентрация находилась в пределах терапевтического диапазона. В стационарном состоянии скорость поступления препарата равна скорости его элиминации (уравнения 1.1, 1.14). Подставив в уравнение 1.14 требуемую сывороточную концентрацию препарата, получим:
Скорость поступления = Ссредн х Cl/F (1.16)
Зная требуемую сывороточную концентрацию препарата, его клиренс и биодоступность, можно рассчитать дозу и частоту введения.
Пример. Больной с сердечной недостаточностью весом 69 кг принимает дигоксин в поддерживающих дозах. Требуемая средняя сывороточная концентрация дигоксина в стационарном состоянии составляет 1,5 нг/мл. СКФ равна 100 мл/мин. Используя уравнение, приведенное в Приложении II, можно рассчитать клиренс дигоксина:
Сl = 0,88 х СКФ + 0,33 мл/мин/кг = 0,88 х 100/69 + 0,33 мл/мин/кг — 1,6 мл/мин/кг =110 мл/мин = 6,6 л/ч.
Дозу и частоту приема (то есть скорость поступления препарата) можно рассчитать на основании уравнения 1.16. Биодоступность дигоксина равна 0,7.
Скорость поступления = Ссредн х Cl/F = 1,5 нг/мл х х 1,6/0,7 мл/мин/кг = 3,43 нг/кг/мин = 236 нг/мин = 236 х 60 х 24 мкг/сут = 340 мкг/сут = 0,34 мг/сут.
На практике дозу округляют до ближайшей стандартной, например до 375 мг/сут или до 0,25 мг/сут. В первом случае средняя концентрация в плазме в стационарном состоянии составит 1,5x375/340= 1,65 нг/мл, во втором — 1,5 х 250/340= 1,1 нг/мл.
Интервал между введениями
Желательно, чтобы в промежутке между введениями не было резких колебаний сывороточной концентрации препарата. Если бы всасывание и распределение препарата происходили мгновенно, размах этих колебаний зависел бы только от Т1/2- Когда интервал между введениями равен Т1/2, минимальная и максимальная концентрации различаются в 2 раза, что вполне допустимо.
Если терапевтический диапазон лекарственного средства достаточно широк, то есть в концентрациях, значительно превышающих терапевтическую, оно переносится хорошо, можно назначать максимальные дозы. В таком случае интервал между введениями может быть намного больше Т 1/2, что очень удобно для больного. Т1/2 амоксициллина, например, составляет примерно 2 ч, но препарат обычно назначают в высоких дозах с интервалом в 8—12 ч.
Для лекарственных средств с узким терапевтическим диапазоном нередко приходится измерять максимальную и минимальную сывороточные концентрации. Минимальную концентрацию в стационарном состоянии рассчитывают по следующему уравнению:
Cмин=(F х Доза/Vс)/ (1-е-kT) x e-kT (1.17)
где k = 0,693/Т1/2, а Т — интервал между введениями. Величина е-kT представляет собой долю предыдущей дозы, оставшуюся в организме к моменту введения следующей дозы (с учетом биодоступности).
Если динамика концентрации лекарственного средства для приема внутрь описывается несколькими экспоненциальными функциями, для вычисления максимальной концентрации в стационарном состоянии необходимо знать ряд констант, характеризующих всасывание и распределение препарата. Если величиной е-kT в числителе уравнения 1.17 и этими константами пренебречь, при многократном приеме максимальную концентрацию в стационарном состоянии можно рассчитать по уравнению 1.18 (см. ниже). Однако из-за указанных допущений расчетная концентрация будет выше реальной.
Пример. В рассмотренном выше примере была рассчитана поддерживающая доза дигоксина для больного с сердечной недостаточностью. При приеме 0,375 мг/сут средняя сывороточная концентрация дигоксина в стационарном состоянии составит 1,65 нг/мл. Поскольку терапевтический диапазон дигоксина узок (0,8—2 нг/мл), необходимо рассчитать минимальную и максимальную сывороточные концентрации препарата в промежутках между приемами. Сначала по уравнению, приведенному в Приложении II, рассчитаем объем распределения дигоксина в стационарном состоянии:
Vc = 3,12 x СКФ+3,84л/кг = 3,12 x (100/69) + 3,84 л/кг = 8,4 л/кг = 580 л при весе 69 кг.
Зная Vc и клиренс дигоксина, можно рассчитать Т1/2 (уравнения 1.1—1.12):
T1/2=0,693 хVc/Cl = 0,693 х 580л/6.6 л/ч = 61 ч
Константа скорости элиминации равна 0,693/61, то есть 0,01136 ч'. Максимальная и минимальная концентрации дигоксина зависят от интервала между приемами. Ниже приведен расчет этих концентраций при приеме препарата каждые 2 сут.
Смакс=(FхДоза/Vс)/(1-e-kT) = (0,7 х 0,375 х2 мг/580л)/0.42=2,15 нг/мл (1.18)
Смин= Смак х е-kT = 2,15 нг/мл х 0,58 = 1,25 нг/мл. (1.19)
Итак, при приеме дигоксина каждые 2 сут минимальная и максимальная концентрации различаются примерно в 2 раза (так и должно быть, поскольку интервал между приемами приблизительно соответствует Т1/2). Но максимальная сывороточная концентрация превышает верхнюю границу терапевтического диапазона, что увеличивает риск побочных эффектов, а минимальная лишь незначительно выше нижней границы. Если при той же дозе сократить интервал между приемами, колебания сывороточной концентрации будут существенно меньше, а средняя концентрация не изменится (1,65 нг/мл). При приеме дигоксина каждый день (0,375 мг/сут) расчетные максимальная и минимальная сывороточные концентрации составят соответственно 1,9 и 1,44 нг/мл. Оба этих значения находятся в верхней части терапевтического диапазона. При приеме меньшей дозы (0,25 мг/сут) максимальная и минимальная концентрации равны 1,26 и 0,96 нг/мл, а средняя — 1,1 нг/мл. Выбирая схему лечения, следует сопоставить вероятность несоблюдения врачебных предписаний (при частом приеме) и риск побочных эффектов или неэффективности лечения (при приеме с длительными интервалами).
Насыщающая доза
Чтобы быстрее достичь стационарного состояния, вводят насыщающую дозу (однократно или дробно). Ее можно рассчитать следующим образом: Насыщающая доза = Ссредн х Vc/F (1.20)
Насыщающую дозу используют в том случае, если стационарное состояние (и терапевтический эффект) должно быть достигнуто быстрее, чем при введении с постоянной скоростью, то есть быстрее чем через 4Т1/2. Для лидокаина, например, Т 1/2 составляет 1—2 ч. Стационарное состояние, соответственно, достигается через 4—8 ч. При угрожающих жизни аритмиях на фоне инфаркта миокарда ждать так долго нельзя, поэтому в блоке интенсивной терапии обычно вводят насыщающую дозу лидокаина. Введение насыщающей дозы имеет свои недостатки.
Во-первых, возрастает риск побочных эффектов, поскольку сывороточная концентрация препарата может превысить токсическую. Если Т1/2 достаточно велик, слишком высокая концентрация сохраняется довольно долго. Во-вторых, насыщающая доза обычно большая и вводится в/в в течение короткого времени. Это может быть особенно опасным, если препарат оказывает побочное действие на интенсивно кровоснабжаемые ткани, в которых быстро устанавливается равновесие между концентрациями вещества в плазме и тканях. Дело в том, что насыщающую дозу рассчитывают по объему распределения в стационарном состоянии Vc, но первое время после введения эта доза может быть распределена в значительно меньшем объеме. Поэтому насыщающую дозу лучше вводить дробно, за достаточно большой промежуток времени, либо путем медленной инфузии. В последнем случае желательно, чтобы скорость введения экспоненциально снижалась в соответствии с динамикой накопления препарата при введении поддерживающих доз. Сейчас это вполне возможно благодаря появлению программируемых инфузионных насосов. Пример. В рассмотренном выше примере (прием дигоксина в поддерживающих дозах) для достижения стационарного состояния потребуется не менее 10 сут (Т)/2 = = 61 ч). Если необходимо, чтобы стационарное состояние установилось быстрее (гл. 34), назначают насыщающую дозу. Рассчитать ее можно по уравнению 1.20:
Насыщающая доза = 1,5 нг/мл х 580 л / 0.7 = 1243 мкг» 1 мг.
Насыщающую дозу можно принимать внутрь или вводить в/в. Чтобы снизить риск побочных эффектов, ее дробят. Вначале вводят 0,5 мг, через 6—8 ч — еще 0,25 мг, тщательно наблюдая за больным. Последние 0,25 мг при необходимости тоже можно разделить на 2 дозы по 0,125 мг и вводить их с интервалом в 6—8 ч, особенно если на прием дигоксина в поддерживающей дозе планируется перейти в течение 24 ч с момента начала лечения.
Индивидуальный подбор дозы
Схему лечения определяют на основании закономерностей всасывания, распределения и элиминации препарата и фармакокинетических параметров (F, Cl, Vc и Т1/2). Рекомендуемые схемы обычно рассчитаны на «среднего» больного. Нормальные значения важнейших фармакокинетических параметров отдельных лекарственных средств и их изменение при разных патологических и физиологических состояниях приведены в Приложении II. Однако эти величины подвержены значительным непредсказуемым индивидуальным колебаниям. Для многих лекарственных средств стандартное отклонение таких параметров, как F, С1 и Vc, составляет соответственно 20, 50 и 30%. Иными словами, в 95% случаев сывороточная концентрация в стационарном состоянии находится в пределах от 35 до 270% требуемой, что неприемлемо для препаратов с узким терапевтическим диапазоном. Поэтому индивидуальный подбор дозы и частоты введения — важнейшее условие эффективности лечения. Основываясь на описанных выше фармакокинетических закономерностях, схему лечения подбирают таким образом, чтобы обеспечить нужный терапевтический эффект и свести к минимуму побочное действие. По возможности измеряют сывороточную концентрацию лекарственного средства. На основании полученных данных корректируют дозу препаратов с узким терапевтическим диапазоном (например, сердечных гликозидов, антиаритмических и противосудорожных средств, теофиллина).
Рисунок 1.6. Временная динамика терапевтического эффекта при однократном введении лекарственного средства. Терапевтический эффект проявляется только после того, как концентрация препарата превысит терапевтическую. Затем эффект нарастает (по мере дальнейшего всасывания и распределения препарата) и достигает максимума, после чего постепенно ослабевает в результате элиминации препарата и исчезает, как только сывороточная концентрация вновь опускается ниже терапевтической. Продолжительность терапевтического эффекта зависит от времени, в течение которого сывороточная концентрация препарата остается выше терапевтической. Если концентрация превысит токсическую, повышается вероятность побочных эффектов. Следовательно, сывороточную концентрацию необходимо поддерживать в пределах между терапевтической и токсической, то есть в пределах терапевтического диапазона. В таких концентрациях лекарственное средство эффективно, но почти не дает побочных эффектов. При увеличении или снижении дозы терапевтический эффект соответственно усиливается или ослабевает (кривая зависимости терапевтического эффекта от времени смещается вниз или вверх). При увеличении дозы увеличивается также продолжительность действия препарата. Однако удлинять действие таким способом можно только в тех случаях, когда терапевтический диапазон достаточно широк (например, у пенициллинов), поскольку при увеличении дозы возрастает и риск побочных эффектов. Для поддержания сывороточной концентрации в пределах терапевтического диапазона и обеспечения непрерывного действия препарата используют многократное введение.