Открытие и разработка антидепрессантов
Источник:
Клиническая фармакология по Гудману и Гилману том 1.
Редактор: профессор А.Г. Гилман Изд.: Практика, 2006 год.
Открытие и разработка антидепрессантов
Имипрамин, амитриптилин, их N-деметилированные производные и другие сходные соединения были первыми эффективными антидепрессантами. С начала 1960-х гг. они широко используются для лечения депрессии. В соответствии с их структурой (табл. 19.1) эти препараты часто называют трициклическими антидепрессантами (Frazer, 1997). Их эффективность при депрессии полностью доказана; кроме того, они используются при ряде других психических расстройств. В конце 1950-х гг., незадолго до открытия антидепрессивных свойств имипрамина, было обнаружено, что ингибиторы МАО могут вызывать манию. В начале 1960-х гг. оба класса препаратов были всесторонне изучены и испытаны при депрессии. Первые ингибиторы МАО в терапевтических дозах были малоэффективны. Кроме того, они обладали опасными побочными эффектами и были несовместимы со многими другими препаратами. В связи с этим ингибиторы МАО представлялись менее предпочтительными по сравнению с трициклическими антидепрессантами.
Спустя несколько десятилетий, отмеченных лишь незначительным прогрессом, появился ряд совершенно новых антидепрессантов. Большинство из них — например, циталопрам, флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, сертралин и венлафаксин — это ингибиторы активного обратного захвата серотонина (5-гидрокситриптамина, 5-НТ) нервными окончаниями. Другие — включая амфебутамон, нефазодон и миртазапин — обладают не совсем понятным механизмом действия; их иногда называют атипичными антидепрессантами. Хотя по эффективности новые антидепрессанты не превосходят классические, относительная безопасность и хорошая переносимость быстро сделали их наиболее часто назначаемыми препаратами данного класса.
Историческая справка
Ингибиторы МАО. В 1951 г. были созданы новые противотуберкулезные средства — изониазид и его изопропиловое производное ипрониазид. У больных туберкулезом ипрониазид повышал настроение. В 1952 г. Зеллер и сотр. обнаружили, что ипрониазид ингибирует МАО (изониазид таким действием не обладает). В середине 1950-х гг., после исследований Клайна и Крейна, ипрониазид был применен для лечения депрессии. Таким образом, он стал первым современным антидепрессантом (Healy, 1997).
Трициклические антидепрессанты. В конце 1940-х гг. Хафлигер и Шиндлер синтезировали более 40 производных дифениламина. Предполагалось, что они могут использоваться в качестве Н1блокаторов, транквилизаторов, обезболивающих и антипаркинсонических средств. Одним из этих веществ был имипрамин — дибензазепин, отличающийся от фенотиазинов лишь заменой атома серы на этиленовый мостик с образованием семичленного центрального кольца, аналогичного таковому нейролептиков-дибензазепинов. После исследований на животных несколько соединений, включая имипрамин, были отобраны для клинических испытаний. Предполагалось, что они могут использоваться в качестве снотворных и транквилизаторов. При изучении этих, как тогда предполагалось, аналогов фенотиазина было случайно обнаружено, что, в противоположность фенотиазинам, имипрамин был малоэффективен при психотическом возбуждении, но хорошо помогал больным депрессией (Kuhn, 1958). В последующем эффективность имипрамина при депрессии была бесспорно доказана (Baldessarini, 1989; Hollister, 1978; Potter et al., 1998; Thase and Nolen, 2000).
Первые из примененных трициклических антидепрессантов (включая амитриптилин, доксепин и имипрамин) по структуре боковой цепи представляют собой третичные амины. Они блокируют обратный захват как серотонина, так и норадреналина; лишь кпомипрамин относительно избирателен в отношении серотонина (табл. 19.2). Кроме того, Карлсоном было показано, что антигистаминные препараты, включая хлорфенамин и дифенгидрамин, также блокируют транспорт серотонина и норадреналина. На этом основании в начале 1970-х гг. были созданы еще более избирательные ингибиторы обратного захвата серотонина. Первым появился зимелидин, вскоре вслед за ним — флуоксетин и флувоксамин (Carlsson and Wong, 1997; Fuller, 1992; Masand and Gupta, 1999; Tollefson and Rosenbaum, 1998; Wong and Bymaster, 1995). Зимелидин вскоре был снят с производства, поскольку вызывал лихорадку и синдром Гийена—Барре Таким образом, флуоксетин и флувоксамин стали первыми ингибиторами обратного захвата серотонина, нашедшими широкое применение. Разработка этих препаратов шла параллельно с разработкой избирательных ингибиторов обратного захвата норадреналина и средств, одновременно подавляющих обратный захват обоих медиаторов.
Читайте также
- Новые антидепрессанты
- Химические свойства и структура антидепрессантов
- Механизмы действия антидепрессантов
- Экспериментальные исследования новых антидепрессантов
- Фармакокинетика антидепрессантов
- Толерантность и физическая зависимость к антидепрессантам
- Побочные эффекты антидепрессантов
- Передозировка антидепрессантами
- Антидепрессанты: лекарственные взаимодействия
- Применение антидепрессантов
- Препараты для лечения тревожных состояний