Гиперкальциемия - лечение
Гиперкальциемия - причины
Источник:
Клиническая фармакология по Гудману и Гилману, том 4.
Редактор: профессор А.Г. Гилман Изд.: Практика, 2006 год.
Гиперкальциемия сопутствует разнообразным клиническим состояниям, поэтому очень важны дифференциальная диагностика и правильный выбор лечения. Само по себе потребление больших количеств солей кальция, как правило, не приводит к гиперкальциемия, если только (как при гипотиреозе) не повышено всасывание кальция (Benker et al., 1988). Изредка гиперкальциемия возникает при потреблении больших количеств молока одновременно со щелочными средствами, что приводит к нарушению почечной экскреции кальция (синдром Бернетта).
В У амбулаторных больных самой частой причиной гиперкальциемии служит первичный гиперпаратиреоз, нередко сопровождающийся выраженной гипофосфатемией, которая обусловлена снижением реабсорбции фосфата в почечных канальцах из-за гиперсекреции ПТГ. Иногда обнаруживают мочекаменную и язвенную болезни и лишь у небольшого числа больных — свойственные гиперпаратиреозу классические признаки поражения костей. Однако сейчас в большинстве случаев симптомы первичного гиперпаратиреоза почти отсутствуют, а если и имеются, то весьма неопределенные. Современный метод иммунорадиометрического определения зрелого ПТГ позволяет избежать многих погрешностей, возникавших при использовании старых методов, а диагностическая точность этого метода превышает 90% (Endres et al., 1991).
Семейная доброкачественная гиперкальциемия (семейная гипокальциурическая гиперкальциемия) — наследственное заболевание, обычно сопровождающееся крайне низкой экскрецией кальция с мочой. Гиперкальциемия, как правило, выражена слабо, а уровень ПТГ в крови нормальный или слегка повышенный. Важно правильно поставить диагноз, поскольку это заболевание можно ошибочно принять за первичный гиперпаратиреоз и направить больного на бесполезную и небезопасную операцию. Обычно семейная доброкачественная гиперкальциемия протекает легко. Исключение составляет гомозиготная форма заболевания, при которой у грудных детей возможна очень тяжелая, даже смертельная гиперкальциемия. Это состояние диагностируют путем выявления гиперкальциемии у родственников первой степени. Молекулярная основа семейной доброкачественной гиперкальциемии - дефект кальциевых рецепто-ров (Poliak etal., 1993).
Большинство случаев гиперкальциемии, выявляемых в больницах, связано со злокачественными новообразованиями (как с метастазами в кости, так и без них). Опухолевые клетки (особенно клетки плоскоклеточного и других видов рака) часто экспрессируют примитивный, высококонсервативный ПТГ-подобный пептид. Вследствие сходства аминокислотных последовательностей N-концевых участков ПТГ-подобного пептида и ПТГ этот пептид взаимодействует с рецепторами ПТГ в тканях-мишенях и вызывает гиперкальциемию (гуморальная паранеопластическая гиперкальциемия) и гипофосфатемию (Grill and Martin, 1994). Другие опухоли могут секретировать цитокины или простагландины, стимулирующие резорбцию костной ткани. Гуморальная паранеопластическая гиперкальциемия выражена, как правило, сильнее, чем гиперкальциемия при гиперпаратиреозе (концентрация общего кальция в сыворотке часто превышает 13 мг%), и может сопровождаться сонливостью, слабостью, тошнотой, рвотой, полидипсией и полиурией. Постановке диагноза помогает выявление ПТГ-подобного пептида. При лимфомах возможна гиперкальциемия, связанная с повышенным образованием кальцитриола опухолевыми клетками. Аналогичный механизм лежит в основе гиперкальциемии, развивающейся иногда при саркоидозе и других гранулематозах.
Гиперкальциемия может быть вызвана избыточным потреблением витамина D. В этом случае образуется большое количество кальцидиола, стимулирующее всасывание кальция в кишечнике, что приводит не только к гиперкальциемии, но и к подавлению образования ПТГ и кальцитриола. Поэтому уровень кальцидиола имеет диагностическое значение. Иногда легкая гиперкальциемия обнаруживается у больных тиреотоксикозом; это связано, вероятно, с непосредственным влиянием тиреоидных гормонов на обновление костной ткани. У детей и молодых людей в период роста гиперкальциемия может быть следствием длительной неподвижности, но у взрослых при нормальной интенсивности обновления костной ткани (эта интенсивность повышается, например, при болезни Педжета или тиреотоксикозе) ограничение подвижности редко приводит к гиперкальциемии. Гиперкальциемия иногда отмечается у больных с надпочечниковой недостаточностью (при первичной надпочечниковой недостаточности или после удаления кортикостеромы), а также после трансплантации почки, поскольку в этом случае сохраняется гиперфункция паращитовидных желез, развившаяся вследствие предшествующей ХПН.
Выяснение причин гиперкальциемии сопряжено с немалыми трудностями, но недавно разработанные методы определения в сыворотке ПТГ, ПТГ-подобного пептида, кальцидиолаи кальцитриола в подавляющем большинстве случаев позволяют установить точный диагноз. Гиперкальциемия любой этиологии чревата тяжелейшими осложнениями, особенно часто нарушается функция почек и развивается нефрокальциноз. Лечение гиперкальциемии. Гиперкальциемия подчас угрожает жизни, поскольку она приводит к нарушению концентрирующей способности почек и резкому обезвоживанию. Необходимо срочно начать инфузионную терапию (физиологический раствор, 6—8 л/сут). Во избежание гиперволемии при этом назначают средства, усиливающие экскрецию кальция, например петлевые диуретики. Однако сами по себе они противопоказаны, так как способствуют обезвоживанию и усугубляют гиперкальциемию.
Лечение
В тех случаях, когда причиной гиперкальциемии служат, например, саркоидоз, лимфома или гипервитаминоз D, можно использовать большие дозы глюкокортикоидов (например, преднизон 40—80 мг/сут). Глюкокортикоиды действуют медленно — уровень кальция в плазме начинает снижаться лишь через 1 —2 нед.
Для лечения гиперкальциемии можно использовать кальцитонин, прицельно влияющий на остеокласты и подавляющий резорбцию костной ткани. Уровень кальция при этом снижается довольно быстро, но через несколько суток гормон обычно перестает действовать. Рекомендуемая начальная доза — 4 М Е/кг каждые 12 ч. Если в первые 1—2 сут эффект отсутствует, to дозу можно увеличить до 8 М Е/кг каждые 12 ч. Если еще через 2 сут эффект все же оказывается недостаточным, дозу увеличивают до максимума — 8 МЕ/кг каждые 6 ч.
Цитотоксический антибиотик пликамицин также снижает концентрацию кальция в плазме, тормозя резорбцию костной ткани. Введение относительно малых доз этого антибиотика (15—25 мкг/кг), при которых его побочные эффекты минимальны, приводит к снижению концентрации кальция в плазме через 24—48 ч.
При гиперкальциемии доказана высокая эффективность в/в введения дифосфонатов (этидроната натрия, памидроната натрия). Эти средства сильно подавляют активность остеокластов. При приеме внутрь дифосфонаты действуют слабее. Памидронат натрия вводят путем в/в инфузии в дозе 60—90 мг в течение 4—24 ч. При использовании дифосфонатов гиперкальциемия исчезает через несколько суток, и эффект обычно сохраняется несколько недель.
Мощным ингибитором резорбции костной ткани, который был рекомендован для лечения паранеопластической гиперкальциемии, является галлия нитрат, но его широкому использованию препятствует нефротоксичность. В США галлия нитрат не применяют.
Прием натрия фосфата внутрь снижает концентрацию ионизированного кальция в плазме и позволяет кратковременно устранить гиперкальциемию у некоторых больных с гиперпаратиреозом, ожидающих операцию. Однако при этом необходимо учитывать риск отложения фосфатных солей кальция в мягких тканях. Поскольку существуют другие надежные средства, в/в введение натрия фосфата нельзя рекомендовать для лечения гиперкальциемии.
ЭДТА (динатриевая соль) образует с Са2+ растворимые хелатные комплексы. Этот препарат представляет лишь исторический интерес, так как сейчас при гиперкальциемии он не применяется. Образование хелатных комплексов сопровождается быстрым снижением концентрации ионизированного кальция в плазме, что сопряжено с высоким риском поражения сердца, почек и ЦНС. Однако ЭДТА (в виде кальциево-динатриевой соли) все еще назначают при отравлении тяжелыми металлами.