Гем, билирубин и порфирия
Содержание
Гем, билирубин и порфирия
Рис. 50.1. Гем, билирубин и порфирии
Биосинтез гема
Гем синтезируется из сукцинил-КоА и глицина. Синтез гема идет в большинстве клеток, особенно интенсивно в печени и кроветворных клетках костного мозга. Гем, синтезированный в печени, используется для образования некоторых гемсодержащих белков, в первую очередь белков семейства цитохрома Р450 и цитохромов дыхательной цепи. В эритроцитах гем связывается с глобином, образуя гемоглобин. Биосинтез гема в печени регулируется синтазой 5-аминолевулиновой кислоты, которая ингибируется гемом по принципу обратной связи. Когда же концентрация гема снижается, синтаза 5-аминолевулиновой кислоты активируется. Порфобилиноген — одно из промежуточных соединений в синтезе гема. При дезаминировании порфобилиногена образуется гидроксиметилбутилан, а при его циклизации — уропорфирино-ген III, предшественник гема (рис. 50.1).
Острая интермиттирующая порфирия
Острая интермиттирующая порфирия развивается из-за недостаточности порфобилиногендезаминазы и наследуется по аутосомно-доминантному типу. Это единственная порфирия, для которой не характерна светочувствительность. Накопление 5-аминолевулиновой кислоты и порфобилиногена вызывает острые желудочно-кишечные боли, неврологические и психиатрические приступы. Приступы провоцируются употреблением алкоголя и целого ряда лекарств, например барбитуратов и оральных контрацептивов. Дело в том, что в метаболизме этих веществ участвует система цитохрома Р450. Гем — необходимый компонент цитохрома Р450, поэтому при активации ферментов системы цитохрома Р45о используется весь свободный гем. Концентрация гема падает, синтаза 5-аминолевулиновой кислоты активируется и интенсивно синтезирует порфобилиноген. Но из-за недостаточности порфобилиногендезаминазы этот порфобилиноген накапливается, что вызывает приступ острой интермиттирующей порфирии. У таких больных при хранении моча принимает цвет портвейна. Диагностическое значение имеет повышенный уровень порфобилиногена в моче. Больным назначают внутривенные инъекции гематина, которые снижают активность синтазы 5-аминолевулиновой кислоты.
Порфирии со светочувствительностью
При недостаточности какого-либо фермента в пути синтеза гема из гидроксиметилбутилана и далее происходит накопление промежуточных соединений. Они подвергаются неферментативному окислению, и образуются порфирины, которые при воздействии света образуют синглетный кислород О2. Это вещество токсично для клеток, и его накопление определяет развитие светочувствительности к действию солнечного света.
Отравление свинцом
Свинец ингибирует порфобилиногенсинтазу и феррохелатазу, блокируя синтез гема. Это приводит к развитию микроцитарной гипохромной анемии и порфирии. При отравлении свинцом в моче повышается уровень 5-аминолевулиновой кислоты.
Катаболизм гема с образованием билирубина
В клетках ретикулоэндотелиальной системы гемоксигеназа превращает гем в билирубин. Билирубин — гидрофобная молекула, поэтому для транспорта в крови он связывается с альбумином. При желтухе билирубин образуется в избыточном количестве. Накопление липофильного билирубина в головном мозге вызывает энцефалопатию. В норме билирубин поступает в печень, где конъюгируется с глюкуроновой кислотой, образуется водорастворимый билирубиндиглюкуронид. Он поступает в желчь и попадает в тонкий кишечник, где под действием ферментов бактерий из него образуется уробилиноген. Уробилиноген может частично всасываться в кишечнике, снова поступать в печень и экскретироваться в желчь. Небольшое количество уробилиногена преобразуется в уробилин и выводится с мочой. Кроме того, часть уробилиногена в кишечнике превращается в стеркобилин и выводится с фекалиями.