Альфа-адреностимуляторы
Источник:
Клиническая фармакология по Гудману и Гилману том 1.
Редактор: профессор А.Г. Гилман Изд.: Практика, 2006 год.
Содержание
Альфа1-адреностимуляторы
Основные физиологические эффекты многих адренергических средств обусловлены активацией α-адренорецепторов гладких мышц сосудов. В результате повышается ОПСС, что способствует поддержанию АД или приводит к его повышению. В клинике такие средства применяют нечасто — в основном при тяжелой артериальной гипотонии и при шоке. Фенилэфрин и метоксамин оказывают прямое сосудосуживающее действие, обусловленное стимуляцией α-адренорецепторов. Мефентермин и метараминол кроме прямого эффекта вызывают еще и высвобождение норадреналина из симпатических окончаний.
Метоксамин
Это относительно избирательный α1-адреностимулятор, вызывающий дозозависимое повышение ОПСС. В разных органах его а,-адреностимулирующая активность может быть разной (Garcia-Sainz et al., 1985). Метоксамин не активирует бета-адренорецепторы (а в больших концентрациях может даже оказывать некоторое β-адреноблокирующее действие) и не оказывает стимулирующего эффекта на ЦНС. Основное влияние метоксамина на гемодинамику сводится к повышению АД. Одновременно в связи с рефлекторным повышением парасимпатического тонуса снижается ЧСС; этот эффект в значительной степени подавляется атропином. Метоксамин вводят в/в при тяжелой артериальной гипотонии.
Фенилэфрин
Это избирательный α1-адреностимулятор, действующий на бета-адренорецепторы лишь в очень высоких концентрациях. От адреналина он отличается только отсутствием гидроксильной группы в положении 4 бензольного кольца (табл. 10.1). По своим фармакологическим свойствам он сходен с метоксамином, и также вызывает резкое сужение сосудов при в/в введении. Кроме того, он входит в состав глазных и носовых капель.
Мефентермин
Этот препарат оказывает как прямое, так и непрямое симпатомиметическое действие и по своим свойствам во многом сходен с эфедрином (см. ниже). После в/м введения его эффект развивается быстро (через 5—15 мин) и может длиться несколько часов. Поскольку мефентермин вызывает высвобождение норадреналина, его действие сопровождается повышением сократимости сердца, сердечного выброса, систолического и диастолического АД. Изменения ЧСС зависят от парасимпатического тонуса. К побочным эффектам относятся возбуждение ЦНС, чрезмерное повышение АД и нарушения ритма сердца. Мефентермин применяют для предупреждения артериальной гипотонии при спинномозговой анестезии.
Метараминол
Этот препарат (табл. 10.1) оказывает мощное прямое действие на сосудистые α-адренорецепторы и, кроме того, вызывает высвобождение норадреналина. Его применяют при артериальной гипотонии и при приступах пароксизмальной предсердной тахикардии, особенно со сниженным АД.
Мидодрин
Этот α1 -адреносгимулятор эффективен при приеме внутрь (Fou-ad-Tarazi et al., 1995). Сам по себе мидодрин неактивен — его действие обусловлено образованием активного метаболита де-глимидодрина, максимальная сывороточная концентрация которого достигается через 1 ч после приема мидодрина. Т1/2 десг-лимидодрина равен примерно 3 ч; таким образом, продолжительность действия составляет 4—6 ч. Мидодрин вызывает повышение АД, что обусловлено сужением как артерий, так и вен, — это позволяет использовать его при вегетативной недостаточности с ортостатической гипотонией (McClellan et al., 1998). Частый побочный эффект у таких больных — это клиностатическая гипертония (резкий подъем АД при переходе в положение лежа). Для уменьшения этого эффекта мидодрин не принимают вечером, рекомендуют спать с приподнятым головным концом, а некоторым больных с большой осторожностью на ночь назначают гипотензивный препарат короткого действия. Доза мидодрина подбирается индивидуально на основании изменений АД; обычно назначают 2,5—10 мг внутрь 3 раза в сутки с интервалами в 4 ч.
Альфа2-адреностимуляторы
Препараты этой группы применяют главным образом при артериальной гипертонии. Их гипотензивное действие в какой-то степени парадоксально: во многих сосудах имеются α2-адренорецепторы, активация которых сопровождается вазоконстрикцией. Клонидин, в частности, был вначале разработан как средство от насморка (сужающее сосуды слизистой носа). Его гипотензивный эффект обусловлен стимуляцией центральных α2-адренорецепторов сердечно-сосудистого центра продолговатого мозга, сопровождающейся снижением симпатического тонуса.
Клонидин
Клонидин — производное имидазолина — был синтезирован в начале 1960-х гг. Было показано, что он вызывает сужение сосудов, обусловленное стимуляцией а-адренорецепторов. При его испытаниях в качестве местного средства против насморка оказалось, что он оказывает гипотензивный и седативный эффекты и вызывает брадикардию. Структурная формула клонидина следующая:
Фармакологические свойства. Основные, хотя и не единственные, физиологические эффекты клонидина — это изменения АД и ЧСС. При в/в введении клонидин вызывает кратковременное повышение АД, видимо — вследствие активации постсинаптических а2-адренорецепторов сосудов (Kobinger, 1978). Сродство клонидина к этим рецепторам довольно высокое, однако он является их частичным агонистом, и поэтому их активация под действием клонидина выражена умеренно. При приеме клонидина внутрь повышение АД обычно не наблюдается. После в/в введения первоначальное повышение АД сменяется длительным его понижением вследствие уменьшения симпатического тонуса. Окончательно механизм гипотензивного действия клонидина не выяснен. Видимо, оно по меньшей мере частично обусловлено активацией α2-адренорецепторов нижних отделов ствола мозга: это было показано, в частности, путем введения небольших количеств клонидина в позвоночные артерии или в мозжечково-мозговую цистерну.
В исследованиях связывания с рецепторами меченного 3Н клонидина было показано, что в адренергических структурах головного мозга имеются имидазолиновые рецепторы. Накапливаются данные о том, что они могут представлять собой новое семейство рецепторов, опосредующих гипотензивное действие клонидина и других производных имидазолина (van Zwie-ten, 1999). В то же время у мышей с инактивированным геном α2А-адренорецептора ни клонидин, ни другие стимуляторы центральных имидазолиновых рецепторов (например, моксонидин и рилменидин) гипотензивного эффекта не оказывают; значит, для этого эффекта α2А-адренорецепторы все же важны (MacMillan et al., 1996; Zhu et al., 1999).
Клонидин вызывает снижение частоты разрядов в симпатических преганглионарных волокнах внутренностных нервов и в симпатических постганглионарных волокнах сердечных нервов (Langer et al., 1980). Этот эффект устраняется α2-адреноблока-торами (например, йохимбином). Кроме того, клонидин повышает частоту разрядов в парасимпатических нервах; таким образом, вызываемая им брадикардия может быть обусловлена как снижением симпатического тонуса, так и повышением — парасимпатического. Наконец, в гипотензивное действие клонидина может вносить вклад активация пресинаптических α2-адренорецепторов, приводящая к снижению высвобождения норадреналина из симпатических окончаний. Йод действием клонидина снижаются концентрация норадреналина в плазме и его выделение с мочой.
Фармакокинетика. При приеме внутрь клонидин очень хорошо всасывается (биодоступность около 100%); Максимальная сывороточная концентрация и максимальный эффект достигаются через 1—3 ч. Т 1/2 клонидина со. ставляет 6—24 ч (в среднем —12 ч) (Lowenthal etal.) Примерно на 50% клонидин выводится в неизмененной виде с мочой, и поэтому при почечной недостаточности его Т1/2 возрастает. Имеется достаточно четкое соответствие между сывороточной концентрацией клонидина и ей физиологическими эффектами. Вместо приема внутри можно использовать пластыри с клонидином, обеспечивающие вполне равномерное его выделение в течение недели (для достижения стационарной сывороточной концентрации необходимы 3—4 сут). После удаления пластыря сывороточная концентрация клонидина поддерживается на постоянном уровне около 8 ч. Затем на протяжении нескольких суток она постепенно снижается, а АД повышается (Langley and Heel, 1988; Lowenthal etal., 1988) Побочные эффекты. Основные побочные эффекты клонидина — это седативное действие и сухость во рту. Они наблюдаются не менее чем у 50% больных и нередко приводят к отказу от приема препарата. Через несколько недель приема эти эффекты могут уменьшиться. Возможно нарушение половой функции. У некоторых больных наблюдается выраженная брадикардия. Эти и некоторые другие побочные эффекты часто зависят от дозы. Воз. можно, их частота снижается при применении пластырей с клонидином (при таком пути введения максимальная сывороточная концентрация не достигает таких высоких значений, как при приеме внутрь); впрочем, этот вопрос требует дальнейшего изучения (Langley and Heel, 1988). В 15—20% случаев пластыри с клонидином вызывают контактный дерматит. Иногда после внезапной отмены клонидина после длительного его приема наблюдается рикошетная гипертония (Parker and Atkinson, 1982; см. также гл. 32).
Применение. Клонидин применяется прежде всего при артериальной гипертонии (гл. 33). Кроме того, он может оказаться полезным и при некоторых других заболеваниях. Стимуляции α2-адренорецепторов ЖКТ может приводить к повышению всасывания NaCl и воды и снижению секреции бикарбоната (Chang et al., 1986). Возможно, именно поэтому клонидин иногда оказывает антидиарейное действие при диабетической вегетативной нейропатии (Fedorak et al., 1985). Клонидин облегает отмену наркотиков (Gold et al., 1978), воздержание оталкогаи (Bond, 1986) и никотина (Glassman et al., 1988) (гл. 24): он подавляет повышенную активность симпатической нервной системы, сопровождающую абстинентный синдром, и уменьшает гу ко всем этим веществам. Влияние клонидина на долгосрочный прогноз в таких случаях, а также при некоторых психических расстройствах пока не установлено (Bond, 1986). Инопи клонидин бывает полезен при общей анестезии — он позволяй уменьшить дозы средств для общей анестезии и способствует стабилизации гемодинамики (Flacke et al., 1987; Hayashi and Maze, 1993; см. также гл. 14). К другим преимуществам клонидина и близких к нему препаратов (например, дексмедетомидина) при общей анестезии относятся седативное и анксиолитически действие (важные при подготовке к операции), уменьшение секреции слюнных желез, анальгетический эффект. Применение пластырей с клонидином иногда позволяет уменьшить приливы при климактерическом синдроме (Nagamashi et al., 1987).
Супрессивная проба с клонидином используется при дифференциальной диагностике между эссенциальной гипертонией и феохромоцитомой: в первом случае однократный прием клонидина приводит к значительному снижению концентрации в плазме норадреналина, во втором — обычно нет (Bravo et al.. 1981). Наконец, действие клонидина на сосудистые α2-адре-норецепторы в отдельных случаях используется при тяжелой вегетативной недостаточности, когда симпатические рефлексы на переход в положение стоя полностью отсутствуют. Для таких состояний характерна тяжелая ортостатическая гипотония. Поскольку центральные влияния клонидина у этих больных не проявляются, действие его на сосудистые α2-адренорецепторы может привести к повышению АД и облегчению ортостатической гипотонии (Robertson et al., 1983а).
Апраклонидин
Это относительно избирательный α2-адреностимулятор, применяемый в виде глазных капель для снижения внутриглазного давления. Механизм его действия не известен; возможно, он заключается в снижении образования водянистой влаги (Офтальмологические средства (препараты)).
Гуанфацин
Это производное фенилацетилгуанидина. Его структурная формула следующая:
Гуанфацин обладает большей избирательностью по отношению к α2-адренорецепторам, чем клонидин. Он также вызывает снижение АД благодаря стимуляции α2-адренорецепто-ров ствола мозга и уменьшению симпатического тонуса (Sorkin and Heel, 1986). Гуанфацин хорошо всасывается при приеме внутрь и обладает большим объемом распределения (4—6 л/кг). Примерно на 50% он выводится в неизмененном виде с мочой, а остальные 50% метаболизируются. Т1/2 гуанфацина составляет 12—24 ч. Эффективность гуанфацина и клонидина при артериальной гипертонии, по-видимому, одинаковая. Сходны и побочные эффекты, хотя есть данные, что у гуанфацина они менее выражены и встречаются реже (Sorkin and Heel, 1986); это же касается и рикошетной гипертонии. Возможно, это частично обусловлено большим Т1/2 гуанфацина.
Гуанабенз
Гуанабенз сходен с гуанфацином как по фармакологическим свойствам, так и по структуре:
Это вещество представляет собой центральный α2-адреностимулятор, оказывающий гипотензивное действие по сходному с клонидином и гуанфацином механизму (Holmes et al., 1983). Т1/2 гуанабенза составляет 12—24 ч. Его элиминация осуществляется главным образом путем печеночного метаболизма, и поэтому при циррозе печени необходимо снижать его дозу. Побочные эффекты такие же, как у клонидина (сухость во рту и седативное действие).
Метилдофа
Это гипотензивное средство центрального действия. В головном мозге метилдофа превращается в а-метилнорадреналин; полагают, что последний действует подобно клонидину, то есть стимулирует α2-адренорецепторы ствола мозга. Подробнее см. гл. 33.
Тизанидин
Это центральный миорелаксант, применяемый при спастичности. Кроме того, он обладает α2-адреностимулирующим действием и поэтому по некоторым свойствам схолен с клонидином (WagstafTand Bryson, 1997).
Бримонидин
Это α2-адреностимулятор, применяемый в виде глазных капель для снижения внутриглазного давления, в частности при открытоугольной глаукоме (Офтальмологические средства (препараты)).