Источник:
Клиническая фармакология по Гудману и Гилману, том 4.
Редактор: профессор А.Г. Гилман Изд.: Практика, 2006 год.
Содержание
Щитовидная железа и тиреоидные гормоны
Щитовидная железа — источник двух совершенно разных типов гормонов. Во-первых, это собственно тиреоидные гормоны, к которым относятся Т4 (3,5,3',5'-тетрайодтиронин, тироксин) и Т3 (3,5,3'-трийодтиронин), необходимые для нормального роста и развития, а также для регуляции энергетического обмена. Во-вторых — это кальцитонин, синтезируемый парафолликулярными клетками, или С-клетками.
Историческая справка
Щитовидная железа впервые была описана Галеном; Вартон в 1656 г. предложил ее современное название — glandula thyroidea. Раньше существовали различные мнения относительно функции щитовидной железы (Harington, 1935). Вартон считал, что вязкое содержимое фолликулов служит для увлажнения трахеи. Он также полагал, что у женщин щитовидная железа крупнее, поскольку она несет косметическую функцию — придает изящество шее. Более поздние исследователи на основании обильного кровоснабжения щитовидной железы делали вывод, что она отводит лишнюю кровь от мозга. Так, в 1820 г. Раш писал, что щитовидная железа большего размера «необходима для защиты женского организма от многочисленных раздражений и тревог ума, которым женщины подвержены более, нежели мужчины». Однако в этом же году Хофрихтер отверг эту теорию на том основании, что «если бы кровенаполнение щитовидной железы действительно могло увеличиваться или уменьшаться в зависимости от обстоятельств, это было бы видно невооруженным глазом; и в таком случае, женщины давно отказались бы от привычки появляться с открытой шеей, поскольку это давало бы их мужьям возможность по набуханию железы предвидеть опасность, исходящую от их лучших половин».
Важность шитовидной железы была осознана после того, как было замечено, что при ее увеличении нарушается работа сердца и изменяются глаза — появляются симптомы того, что мы сейчас называем тиреотоксикозом. Несмотря на то что тиреотоксикоз подчас проявляется ярче многих других заболеваний, его впервые распознал Парри лишь в 1786 г. (опубликовано в 1825 г.). Затем в 1835 г. Грейвс и в 1840 г. Базедов дали классическое описание этой болезни, которую до сих пор иногда называют их именами. В 1874 г. Галл впервые связал атрофию щитовидной железы с симптомами того, что сегодня называют гипотиреозом (болезнью Галла раньше называли гипотиреоз у взрослых). Орд в 1878 г. применил к гипотиреозу термин микседема, поскольку он считал, что характерное для гипотиреоза утолщение подкожной клетчатки связано с избыточным образованием слизи.
Первые эксперименты с удалением щитовидной железы были неправильно интерпретированы из-за того, что вместе с щитовидной железой удаляли и паращитовидные железы. Благодаря работам Глея в конце XIX века стало ясно, что функции этих эндокринных желез различны. Роль самой щитовидной железы в регуляции обмена кальция оставалась неизвестной до открытия в 1961 г. кальцитонина. В 1891 г. Марри впервые предложил лечить гипотиреоз введением экстракта щитовидной железы. Год спустя Говитц, Макензи и Фокс независимо друг от друга обнаружили, что ткань щитовидной железы эффективна при приеме внутрь.
Магнус-Леви в 1895 г. обратил внимание на участие щитовидной железы в регуляции основного обмена; он обнаружил, что при гипотиреозе уровень основного обмена снижен, а прием ткани щитовидной железы повышает потребление кислорода, причем не только при гипотиреозе, но и у здоровых людей.
Структура тиреоидных гормонов
Тиреоидные гормоны Т3 и Т4 — йодированные производные аминокислоты тиронина (рис. 57.1).
Т4 был получен в чистом виде Кендаллом в 1915 г. из гидролизата щитовидной железы. Оказалось, что полученное вещество обладает таким же физиологическим действием, что и экстракт щитовидной железы. Через 11 лет Харингтон выяснил химическую структуру Т4, а в 1927 г. вместе с Барджером синтезировал этот гормон.
После выделения Т4 и определения его химической структуры считалось, что это вещество полностью определяет гормональную активность щитовидной железы. Однако тщательные расчеты показали, что препараты ткани щитовидной железы увеличивают теплопродукцию сильнее, чем следовало ожидать исходя из содержания в них Т4. Эта загадка была решена после открытия, получения в чистом виде, а затем и синтеза Т3 (Gross and Pitt-Rivers, 1952; Roche et al., 1952a, b). В дальнейшем было показано, что Т3 оказывает примерно такое же физиологическое действие, что и Т4, но активность Т3 намного выше (Gross and Pitt-Rivers, 1953а, b).
Структурно-функциональная зависимость
Активность тиреоидных гормонов и их аналогов в значительной мере определяется пространственной структурой молекул. Для выяснения структурно-функциональной зависимости, а также в поисках антагонистов и препаратов с избирательным действием было синтезировано множество аналогов Т4. Успех был достигнут только в создании препаратов, снижающих уровень холестерина, но слабо влияющих на основной обмен и на работу сердца. Так, производные Т3 с арилметильными заместителями в положении 3' избирательно действуют на печень и не влияют на сердце (Leeson et al., 1989). Для снижения уровня холестерина в плазме пытались использовать tf-тироксин, но из-за влияния на работу сердца от применения этого препарата пришлось отказаться. Тем не менее можно надеяться, что в будущем удастся получить аналоги или метаболиты тиреоидных гормонов с более избирательным действием. Например, тиратрикол (3,5,3'-трийодти-роуксусная кислота) на сердце действует слабее, чем на другие ткани — мишени тиреоидных гормонов (Liang et al., 1997; Sherman and Ladenson, 1992).
Основные структурные предпосылки активности тиреоидных гормонов в настоящее время известны (Jorgensen, 1964; Cody, 2000; Wagner et al., 1995). Производные с заместителями только в положении 3’ активнее производных с двумя заместителями в положениях 3' и 5'. Так, Т3 в пять раз активнее Т4, а 3'-изопропил-3,5-дийодтиронин — в 7 раз.
Хотя сама по себе структура заместителей в положениях 3,5, 3' и 5' имеет некоторое значение для проявления активности, гораздо важнее влияние заместителей на конформацию молекулы. В тиронине два ароматических кольца соединены эфирной связью под углом 120* друг к другу, при этом они свободно вращаются вокруг своих осей. На рис. 57.2
схематично показано, что йодирование в положениях 3 и 5 ограничивает подвижность колец и плоскости колец оказываются в перпендикулярном положении друг к другу. Даже негалогеновые производные тиронина обладают некоторой активностью, если они имеют такую конформацию. В целом биологическая активность йодтирони нов коррелирует с их сродством к рецептору тиреоидных гормонов (Chin and Yen, 1997; Anderson et al., 2000), однако на клиническую эффективность этих препаратов влияют и такие факторы, как сродство к белкам плазмы, легкость проникновения в клеточное ядро и скорость метаболизма.
Недавние результаты изучения структурно-функциональной зависимости тиреоидных гормонов свидетельствуют о возможном антитиреоидном действии некоторых растительных флаво-ноидов, использующихся в народной медицине. В частности, эти флавоноиды ингибируют фермент, катализирующий превращение Т4 в Т3, — 5'-дейодиназу типа I (Cody, 2000), а также конкурируют с Т4 за связывание с транстиретином. Методами компьютерного моделирования было показано, что сходство флавоноидов с тиреоидными гормонами обусловлено расположением ароматических колец.