Источник:
Клиническая фармакология по Гудману и Гилману том 1.
Редактор: профессор А.Г. Гилман Изд.: Практика, 2006 год.
Содержание
Средства, применяемые при мании
Литий
В качестве средства для лечения мании карбонат лития был внедрен в клиническую практику в 1949 г. (Cade, 1949; Mitchell etal., 1999). Однако в США он не использовался с этой целью до 1970 г. Отчасти это было связано с обеспокоенностью американских врачей относительно безопасности лития, хлорид которого бесконтрольно применялся кардиологическими больными в качестве заместителя поваренной соли и вызвал ряд случаев тяжелого отравления. Сейчас убедительно доказано, что литий эффективен и безопасен в качестве средства лечения и профилактики маниакальных приступов (Davis et al., 1999; Mitchell et al., 1999). В то же время не менее хорошо известны и ограничения к применению лития, а также его довольно многочисленные побочные эффекты, в связи с чем предпринимаются попытки найти другие нормотимики (Davis etal., 1999; Goodwin and Jamison, 1990). Наиболее перспективны в этом отношении противосудорожные средства — карбамазепин и вальпроевая кислота (Post, 2000).
Историческая справка
Урат лития растворим в воде, в связи с чем литий использовался в XIX веке для лечения подагры. Бромид лития также применялся в это время как успокаивающий препарат (в том числе у больных манией) и как предполагаемое противосудорожное средство. В последующем литий почти не использовался до конца 1940-х гг., когда он начал применяться в качестве заменителя поваренной соли при кардиологических и других хронических заболеваниях. Эта порочная практика привела к ряду отравлений, в том числе и со смертельным исходом, что спровоцировало недоверие к литию со стороны врачей. Открытие нормотимических свойств лития было во многом случайным. Изучая действие гипотетических азотистых токсичных веществ, якобы содержащихся в моче психически больных, австралийский исследователь Кейд вводил ее морским свинкам. Чтобы повысить растворимость уратов, Кейд одновременно вводил животным литий. Неожиданно он обнаружил, что под действием лития морские свинки становились сонливыми и вялыми. Это побудило Кейда к следующему шагу: в 1948 г. он назначил карбонат лития нескольким возбужденным психически больным (Mitchell et al., 1999). В 1949 г. он сообщил, что литий, видимо, обладает специфическим антиманиакальным действием (Cade, 1949).
Химические свойства
Литий — самый легкий из щелочных металлов; соли этого одновалентного катиона по ряду характеристик напоминают соли натрия и калия. Содержание лития в биологических жидкостях легко оценивается методами пламенной фотометрии и атомно-абсорбционной спектрофотометрии, а в мозговой ткани он может быть выявлен с помощью магнитно-резонансной спектроскопии (Riedletal., 1997). Следы лития встречаются в норме в тканях животных, однако его физиолопиеское значение не известно. В США в настоящее время используются два препарата лития — карбонат и цитрат.
Фармакологические свойства
В терапевтических концентрациях литий почти не оказывает психотропного действия на здоровых людей. Литий не вызывает седативного эффекта, эйфории или депрессии, что отличает его от других психотропных препаратов. Фармакологические свойства лития подробно обсуждаются, например, в обзоре Jefferson et al. (1983). Хотя были описаны многие внутриклеточные эффекты лития, точный механизм его нормотимического действия остается неизвестным (Manji et al., 1999b).
Важная особенность лития — его довольно низкий по сравнению с натрием и калием концентрационный градиент по обе стороны мембран. Замена натрия на литий не предупреждает развития в нейроне единичного потенциала действия, однако литий не переносится №+,К+-АТФазой и, следовательно, не способен участвовать в поддержании потенциала покоя. Не известно, существуют ли значимые взаимодействия между литием (в терапевтических концентрациях около 1 мэкв/л) и транспортом других одновалентных и двухвалентных катионов в нервных клетках.
Влияние на ЦНС. Помимо способности изменять распределение катионов в ЦНС особый интерес вызывает влияние низких концентраций лития на метаболизм моноаминов, играющих роль в патогенезе аффективных расстройств, а также на системы вторых посредников и другие системы, участвующие во внутриклеточной передаче сигнала и в регуляции экспрессии генов (Jope, 1999; Lenox and Manji, 1998; Manji et al., 1999a, b).
В мозговой ткани животных литий в концентрации 1—10 мэкв/л подавляет возникающее при деполяризации в присутствии ионов кальция высвобождение норадреналина и дофамина из нервных окончаний, однако не влияет на выброс серотонина (Baldessarini and Vogt, 1988). Литий может даже увеличивать последний (по крайней мере, кратковременно), особенно в лимбической системе (Baldessarini and Vogt, 1988). Этот ион слабо влияет на активность сопряженной с рецепторами катехоламинов аденилатциклазы, а также на связывание рецепторов моноаминов с лигандами в мозговой ткани (Manji et al., 1999b; Turkka et al., 1992). В то же время, согласно некоторым данным, литий способен снижать сенсибилизацию дофаминовых рецепторов, возникающую на фоне длительного введения галоперидола (Bloom et al., 1983). В других тканях литий может видоизменять некоторые из опосредованных аденилатциклазой или фосфолипазой С гормональных эффектов, включая действие АДГ иТТГ (Manji etal., 1999b; Urabeetal., 1991). Отчасти эти эффекты лития могут отражать его способность подавлять активность как стимулирующих, так и ингибирующих G-белков (Gs и Gj) посредством поддержания их в неактивной тримерной (аβу) форме (Jope, 1999; Manji et al., 1999b).
Во многих исследованиях сообщается о специфическом ингибирующем действии лития на инозитолмонофосфатазу (Вег-ridge et al., 1989), посредством которого он подавляет фосфоинозитидную систему (рис. 20.1). Это действие приводит к снижению концентрации инозитола в головном мозге, что можно выявить с помощью магнитно-резонансной спектроскопии в мозговой ткани человека (Manji et al., 1999а, b). Однако физиологические последствия этого эффекта, включая его влияние на межнейронную передачу сигналов, остаются неизвестными (Lenox and Manji, 1998; Manji et al., 1999b).
В мозговой ткани литий устойчиво снижает активность протеинкиназ, включая протеинкиназу С (активируемую кальцием и ДАГ) (Jope, 1999; Lenox and Manji, 1998), особенно ее подтипов а и I (Manji et al., 1999b). Среди других нормотимиков подобным действием обладает вальпроевая кислота (особенно в отношении протеинкиназы С0), но не карбамазепин (Manji et al., 1993). Это, в свою очередь, может влиять на высвобождение медиаторов-моноаминов и гормонов (Wang and Friedman, 1989; Zatz and Reisine, 1985), а также на активность тирозингидроксилазы (Chen et al., 1998). Главный субстрат мозговой протеинкиназы С — белок MARCKS (myristolated alanine-rich PKC-kinase substrate — связанный с миристиновой кислотой, богатый аланином субстрат протеинкиназы С), видимо, регулирующий рост нейронов и образование синапсов. Его синтез подавляется литием и вальпроевой кислотой, но не меняется под действием карбамазепина, нейролептиков, антидепрессантов и транквилизаторов (Watson and Lenox, 1996; Watson et al., 1998). Другой важный фермент, ингибируемый литием и вальпроевой кислотой, — киназа гликогенсинтетазы 3. Он участвует в регуляции ряда процессов в нейронах, в том числе — на уровне экспрессии генов. В частности, он подавляет синтез регуляторного белка β-катенина (Chen et al., 1999b; Manji et al., 1999b).
Литий и вальпроевая кислота взаимодействуют с рядом факторов транскрипции. Так, они способствуют связыванию ДНК с фактором транскрипции АР-1, а также влияют на синтез других регуляторов, включая AMI- 1β и РЕВР-2β (Chen et al., 1999а,с).
Наконец, литий и вальпроевая кислота увеличивают синтез белка bcl-2, препятствующего апоптозу нейронов (Chen et al., 1999с; Manji et al., 1999c). Клиническое значение взаимодействий нормотимиков с регуляторными белками пока не ясно.
Фармакокинетика
Литий легко и почти полностью всасывается из ЖКТ. Полное всасывание происходит примерно за 8 ч, а максимальная сывороточная концентрация достигается через 2—4 ч после приема внутрь. Существуют препараты карбоната лития длительного действия; они медленнее всасываются, в связи с чем удается избежать резких подъемов сывороточной концентрации. Однако такие препараты отличаются плохо предсказуемым всасыванием и большей частотой развития побочных эффектов со стороны дистальных отделов кишечника. Первоначально литий распределяется во внеклеточной жидкости, а затем постепенно накапливается в различных тканях. В противоположность натрию и калию, литий относительно равномерно распределяется по обе стороны клеточной мембраны. Конечный объем распределения лития (0,7—0,9 л/кг) приближается к общему объему жидкости в организме и значительно ниже, чем у большинства других психотропных препаратов, легко растворимых в жирах и активно связывающихся с белками. Литий медленно проходит через гематоэнцефалический барьер; его средняя концентрация в СМЖ составляет примерно 40—50% сывороточной концентрации. Литий почти не связывается с белками плазмы. Его распределение в головном мозге человека может быть оценено с помощью магнитно-резонансной спектроскопии (Plenge et al., 1994).
Примерно 95% разовой дозы лития выводится с мочой. От одной до двух третей дозы выводится в течение первых 6—12 ч, после чего следует фаза медленного выведения, продолжающаяся 10— 14 сут. Т1/2 составляет примерно 20—24 ч. При повторных приемах выведение лития увеличивается в течение первых 5—6 сут, после чего между приемом и выведением достигается равновесие. После прекращения приема лития следует фаза быстрой почечной экскреции, а за ней — фаза медленной экскреции, продолжающаяся 10—14 сут. Поскольку 80% отфильтрованного лития реабсорбируется в проксимальных канальцах, почечный клиренс лития составляет примерно 20% СКФ (15—30 мл/мин). Он несколько снижается у пожилых (10—15 мл/мин). Введение натрия лишь немного усиливает экскрецию лития, однако недостаток натрия может вызывать клинически значимое накопление лития в организме.
Поскольку литий обладает низким терапевтическим индексом (всего 2—3), для безопасности лечения очень важно следить за его сывороточной концентрацией. При выраженной мании иногда бывает целесообразно отсрочить назначение лития до тех пор, пока психическое и соматическое состояние больного не стабилизируется на фоне лечения нейролептиками, транквилизаторами и противосудорожными средствами. Обычно измеряют минимальную сывороточную концентрацию лития (в момент ее наибольшего снижения между приемами); при этом максимальная концентрация может быть в 2—3 раза выше. Поэтому, даже если утренние пробы выявляют допустимую (около 1 мэкв/л) сывороточную концентрацию, у больного могут появляться симптомы отравления. Прием лития один раз в сутки приводит к достаточно выраженным колебаниям его сывороточной концентрации, однако позволяет уменьшить (хотя и весьма незначительно) полиурию, иногда развивающуюся на фоне лечения (Baldessarini et al., 1996b; Hetmaretal., 1991). Поскольку литий обладает узким терапевтическим диапазоном и коротким начальным Т1/2, дробные дозы обычно считаются предпочтительными и даже препараты длительного действия назначаются два раза в сутки. Тем не менее некоторые врачи предпочитают назначать литий один раз в сутки и добиваются хороших терапевтических результатов без вреда для больного.
У разных больных фармакокинетика лития существенно различается, но у каждого отдельного больного объем распределения и клиренс достаточно постоянны. В то же время даже при установившемся, неизменном режиме приема лития возможны неожиданные подъемы его сывороточной концентрации, связанные с потерей натрия, например при соматическом заболевании, при потерях или ограничении жидкости и электролитов. Усиленное потоотделение в данном смысле безопасно, так как литий выделяется с потом в больших количествах, чем натрий (Jefferson et al., 1982). Таким образом, больному, принимающему литий, всегда следует хотя бы эпизодически измерять его сывороточную концентрацию.
Литий реабсорбируется в основном в проксимальных канальцах. Тем не менее любой диуретик, приводящий к потерям натрия, в особенности тиазидный, может вызвать задержку лития (Siegel et al., 1998). Выведение лития почками может быть увеличено назначением осмотических средств, ацетазоламида и аминофиллина, хотя при отравлении литием эти препараты практически бесполезны. Триамтерен также способен увеличивать выведение лития (что говорит о том, что литий частично реабсорбируется и в дистальных отделах нефрона); спиронолактон, однако, не обладает таким действием. Некоторые НПВС могут повышать реабсорбцию лития в проксимальных канальцах и приводить к подъему его сывороточной концентрации до токсического уровня. Особенно часто этот эффект вызывает индометацин, несколько реже — ибупрофен и напроксен и еще реже — сулиндак и аспирин (Siegel et al., 1998). Литий может также взаимодействовать с ингибиторами АПФ (гл. 31).
С калом выделяется менее 1% принятого внутрь лития, ас потом — 4—5%. Концентрация лития в слюне примерно в два раза выше, чем в сыворотке, а в слезах она примерно равна сывороточной. Поскольку литий выделяется с молоком, женщины, принимающие этот препарат, не должны кормить детей грудью.
Побочные эффекты
Риск отравления зависит от сывороточной концентрации лития и скорости ее увеличения после приема препарата. Нередко даже при приеме терапевтических доз возникают тошнота, понос, сонливость, полиурия, полидипсия, прибавка в весе, мелкий тремор кистей и дерматологические расстройства, включая угри (Baldessarini et al., 1996b). Для тяжелого острого отравления характерны рвота, профузный понос, грубый тремор, атаксия, гиперрефлексия, дизартрия, спутанность сознания, кома и эпилептические припадки. Возможны поражения черепно-мозговых нервов и другие признаки очагового поражения ЦНС; после выздоровления иногда сохраняется необратимый неврологический дефект. Менее выраженные симптомы (тошнота, рвота, боль в животе, понос, сонливость и мелкий тремор) могут наблюдаться в момент достижения максимальной сывороточной концентрации лития. Другие побочные эффекты — аритмии, артериальная гипотония и альбуминурия.
В начале лечения литием кратковременно увеличивается экскреция 17-гидроксикортикостероидов, натрия, калия и воды. Обычно это действие продолжается не более 24 ч. В последующие 4—5 сут экскреция калия возвращается к норме, а натрий начинает задерживаться, что иногда приводит к отекам голеней. Задержка натрия, вероятно, связана с усилением секреции альдостерона и поддается лечению спиронолактоном; при этом, однако, возрастает риск задержки лития и увеличения его сывороточной концентрации. Нередко задержка натрия и отеки самопроизвольно исчезают спустя несколько дней.
Изредка при лечении литием развивается диффузное безболезненное увеличение щитовидной железы, указывающее на нарушение ее функции. По-видимому, этот побочный эффект чаще развивается у больных, в прошлом перенесших тиреоидит, особенно у женщин среднего возраста. На фоне лечения литием поглощение радиоактивного йода щитовидной железой увеличивается, уровни связанного с сывороточными белками йода и свободного Т4 немного снижаются, а секреция ТГТ может умеренно повышаться. По-видимому, эти явления связаны с нарушением йодирования тирозина и, следовательно, синтеза Т4. Несмотря на это, клинические признаки гипотиреоза отмечаются редко. Если развивается зоб, отмена лития или лечение тиреоидными гормонами приводит к уменьшению размеров щитовидной железы. Иногда при депрессивном приступе маниакально-депрессивного психоза в схему лечения при нормальном или сниженном уровне тиреоидных гормонов включают лиотиронин (натриевая соль L-трийодтиронина). Однако данных о пользе предлагавшегося некоторыми авторами использования высоких доз левотироксина (натриевая соль L-тироксина) для лечения маниакально-депрессивного психоза с частыми приступами пока нет (Bauer and Whybrow, 1990; Baumgartner etal., 1994; Lasserand Baldessarini, 1997).
При лечении литием иногда отмечаются полиурия и полидипсия, порой довольно тягостные для больного. На фоне терапевтических сывороточных концентраций лития может развиваться нефрогенный несахарный диабет (Siegel et al., 1998). Обычно легкая полиурия появляется в начале лечения и затем исчезает. При поздней полиурии следует оценить функцию почек, снизить дозу лития либо дополнить лечение тиазидным или калийсберегающим диуретиком (например, амилоридом), подавляющим полиурию (Batlle et al., 1985; Kosten and Forrest,1986). Полиурия исчезает после прекращения лечения литием.
Ее патогенез связывают с тем, что литий подавляет действие АДГна аденилатциклазу, что проявляется повышением уровня АДГ в крови и неэффективностью экзогенных аналогов АДГ (Boton et al., 1987; Siegel etal., 1998). He исключено, что существуют и другие механизмы действия лития на функцию почек. Влияние лития на водный обмен плохо предсказуемо и потому не может использоваться для лечения синдрома гиперсекреции АДГ. У отдельных больных, длительно принимавших литий, при биопсии почки обнаруживались признаки хронического воспаления. Поскольку прогрессирующая, клинически значимая почечная недостаточность на фоне лечения литием отмечается крайне редко, большинство специалистов считают эти находки случайными. Тем не менее при длительном приеме лития следует следить за уровнем креатинина в плазме и диурезом.
Литий оказывает также слабое инсулиноподобное действие на углеводный обмен. У крыс литий повышает накопление гликогена в мышцах и значительно снижает его запасы в печени.
Длительный прием лития вызывает обратимое снижение амплитуды зубца Т на ЭКГ, не сопровождающееся какими-либо последствиями. Этот эффект не связан со снижением концентрации натрия или калия.
Литий очень часто вызывает изменения ЭЭГ: генерализованное замедление ритмов, расширение частотного спектра, усиление и дезорганизацию фонового ритма. Изредка даже на фоне терапевтических концентраций лития у больных, не страдающих эпилепсией, развиваются припадки. Литий может вызвать ухудшение у больных миастенией (Neil et al., 1976).
При длительном приеме лития развивается доброкачественный стойкий нейтрофильный лейкоцитоз. Он проходит в течение 1 нед после отмены препарата.
Литий может вызвать аллергические реакции, такие, как дерматит и васкулит. Он нередко ухудшает течение обыкновенных угрей, а у некоторых больных вызывает умеренное выпадение волос.
При беременности сочетание повышающих экскрецию натрия диуретиков и бедной натрием диеты может приводить к отравлению литием как у матери, так и у плода. Послеродовая полиурия также способна вызвать подъем сывороточной концентрации лития у матери до токсического уровня. У новорожденных, матери которых принимали литий во время беременности, чаще отмечаются зоб, угнетение ЦНС, снижение мышечного тонуса и шумы в сердце. Все эти симптомы обратимы. Прием лития в I триместре беременности, возможно, увеличивает вероятность врожденных пороков сердца, особенно аномалии Эбштейна — порока трехстворчатого клапана, часто сочетающегося с дефектом межпредсердной перегородки (Cohen et al., 1994). Риск аномалии Эбштейна среди населения в целом составляет примерно 1 на 20 ООО живорожденных; под действием лития он может увеличиваться многократно но, вероятно, не превышает 1 на 5000. Кроме того, этот порок обычно может быть распознан во внутриутробном периоде с помощью УЗИ и хирургически скорректирован после рождения. При приеме же противосудорожных нормотимических средств (вальпроевой кислоты и, возможно, карбамазепина) риск некорригируемой позвоночной расщелины превышает 1:100; поэтому эти средства не могут использоваться вместо лития при беременности (Viguera et al., 2000). Принимая решение о назначении лития беременной, следует учитывать риск осложнений нелеченного маниакально-депрессивного психоза, возможность щадящих режимов (например, отсрочки вмешательства до появления симптомов) и более безопасных способов лечения, таких, как электросудорожная терапия или назначение нейролептиков (Cohen etal., 1994; Viguera et al., 2000).
Лечение отравления литием
У лития нет специфического антидота, в связи с чем лечение исключительно симптоматическое. Быстрый рост сывороточной концентрации лития вызывает рвоту, ограничивающую его дальнейшее всасывание, но тем не менее не всегда предотвращающую смертельный исход. Обязательно следует проверить, нет ли у больного дефицита натрия и обезвоживания. Гемодиализ — самый эффективный метод удаления лития из организма — используется при тяжелых отравлениях (выраженной симптоматике; остром отравлении с сывороточной концентрацией лития свыше 4 мэкв/л; хроническом отравлении с сывороточной концентрацией лития свыше 1,5 мэкв/л).
Лекарственные взаимодействия
Взаимодействия лития с НПВС и диуретиками были описаны выше (см. также Siegel et al., 1998). Тиазидные диуретики и амилорид успешно используются (иногда одновременно со снижением доз лития) для коррекции вызванного литием нефрогенного несахарного диабета (Batlle et al., 1985; Boton etal., 1987; см. гл. 29). Амилорид, лишь незначительно повышающий экскрецию натрия, а также фуросемид, в противоположность тиазидам, вызывают лишь небольшую задержку лития. Амилорид, кроме того, снижает опасность гипокалиемии на фоне повышенной сывороточной концентрации лития. Литий нередко используют в сочетании с нейролептиками, транквилизаторами, антидепрессантами и противосудорожными средствами. Существуют единичные наблюдения, согласно которым нейротоксичность лития усиливается при сочетании его с галоперидолом; однако эти данные противоречат многолетнему опыту использования такой комбинации. Нейролептики могут подавлять тошноту — ранний симптом отравления литием. Однако абсолютных противопоказаний к совместному назначению лития и нейролептиков не существует. Наконец, М-холиноблокаторы и другие препараты, влияющие на моторику ЖКТ, при продолжительном применении могут изменять сывороточную концентрацию лития.
Применение
Ниже обсуждается использование лития при маниакально-депрессивном психозе. Наиболее успешно лечение литием в тех случаях, когда больной готов выполнять врачебные предписания, не страдает почечной или сердечной недостаточностью и потребляет натрий в достаточных количествах. Иногда, при наличии строгих показаний, допустимо назначать литий при тяжелых соматических заболеваниях. ФДА одобрило применение лития только для лечения и профилактики маниакальных приступов у соматически здоровых взрослых и подростков, хотя главное показание к лечению литием — это долгосрочная профилактика как маниакальных, так и депрессивных приступов маниакально-депрессивного психоза (Baldessarini et al., 1996b; Goodwin and Jamison, 1990; Shulman et al., 1996; Tondo et al., 1998a). На основе убедительных доказательств его эффективности литий используется как альтернатива или дополнение к антидепрессантам при тяжелой рецидивирующей депрессии. Кроме того, он применяется как дополнение к антидепрессантам при единичном депрессивном приступе, прежде всего в случае, если реакция на лечение одними антидепрессантами неудовлетворительна (Austin et al., 1991; Bauer and Dopfmer, 1999).
Эффективность лития при монополярной депрессии, вероятно, обусловлена ее близостью к маниакально-депрессивному психозу (Goodwin and Jamison, 1990; Baldessarini et al., 1996b). Все больше данных накапливается в пользу того, что литий может успешно использоваться при аффективных расстройствах у детей. Это касается случаев, напоминающих маниакально-депрессивный психоз у взрослых или отмеченных резкими аффективными и поведенческими сдвигами. Такие случаи являются, по-видимому, предвестниками классической «взрослой» формы маниакально-депрессивного психоза (Baldessarini et al., 1996b; Faeddaetal., 1995).
Большинство препаратов лития, использующихся в США, — это капсулы или таблетки карбоната лития. Существуют препараты карбоната лития длительного действия, а также выпускаемый в виде сиропа цитрат лития (содержит 8 мэкв лития, что соответствует 300 мг карбоната лития, в 5 мл или 1 чайной ложке). В прошлом использовались и другие соли, однако для изготовления таблеток и капсул предпочтителен именно карбонат, обладающий относительно низкой гигроскопичностью и меньшим раздражающим действием на кишечник по сравнению с другими солями, особенно хлоридом.
Нельзя прописывать литий, учитывая лишь дозу. Поскольку литий обладает узким терапевтическим диапазоном, определение его сывороточной концентрации имеет принципиальное значение. Если больной не может или не хочет проходить такой анализ, лечение литием небезопасно. Эффективными и достаточно безопасными считаются концентрации в диапазоне 0,6—1,25 мэкв/л; диапазон 0,9— 1,1 мэкв/л предпочтителен для лечения острых маниакальных и гипоманиакальных приступов. Для долговременной профилактики обострений маниакально-депрессивного психоза желательно использовать несколько более низкие концентрации, считающиеся более безопасными (0,6— 0,75 мэкв/л). У некоторых больных не возникает рецидива даже при концентрациях 0,5—0,6 мэкв/л; такие низкие концентрации обычно лучше переносятся (Maj et al., 1986; Tondo et al., 1998a). Указанные концентрации относятся к образцам сыворотки, полученным спустя 10—12 ч после приема последней дозы. Обычно для достижения терапевтической концентрации госпитализированным больным в остром состоянии требуется доза лития 1200—2400 мг/сут, а амбулаторным — 900— 1500 мг/сут. Дозы несколько выше у молодых и улиц с избыточным весом. При повышении сывороточных концентраций лития в диапазоне от 0,4 до 0,9 мэкв/л одновременно повышается вероятность развития побочных эффектов — полиурии и тремора; в то же время терапевтический эффект при концентрациях свыше 0,75 мэкв/л почти перестает нарастать (Maj et al., 1986). Для того чтобы достичь наилучшего соотношения риска и эффективности, желаемую сывороточную концентрацию в каждом отдельном случае следует выбирать индивидуально.
Литий пытались применять и при других психических расстройствах, характеризующихся четко очерченными фазами, включая предменструальную дисфорию, запойное пьянство и эпизодические вспышки агрессии (Baldessarini et al., 1996b), однако убедительных доказательств его эффективности при этих состояниях получено не было. Предпринимались попытки использовать в терапевтических целях побочные эффекты лития, в частности при тиреотоксикозе, синдроме гиперсекреции АДГ, идиопатической и лекарственной лейкопении; эти попытки также в большинстве случаев не увенчались успехом.
Медикаментозное лечение мании
Внедрение лития в медицинскую практику в 1949 г. и его последующее широкое распространение в 1970-х гг. кардинально изменили лечение и профилактику маниакальных, депрессивных и смешанных приступов маниакально-депрессивного психоза. Литий эффективен при острых маниакальных приступах, однако редко используется в качестве монотерапии в связи с медленным развитием терапевтического действия и опасностью применения у возбужденного, дезорганизованного маниакального больного. Вначале для снятия острого возбуждения обычно назначают нейролептик или бензодиазепин с мощным седативным действием (например, лоразепам или клоназепам) (Licht, 1998; Tohen and Zarate, 1998). Кроме того, острое маниакальное возбуждение можно быстро подавить с помощью вальпроевой кислоты (Pope et al., 1991; Bowden et al., 1994), особенно используя высокие дозы: 30 мг/кг/сут, а затем 20 мг/кг/сут, с достижением сывороточной концентрации 90— 120 мкг/мл (Grun-ze et al., 1999; Hirschfeld et al., 1999).
После начальной стабилизации включение лития в схему поддерживающего лечения становится более безопасным; некоторые врачи, однако, предпочитают продолжать лечение только противосудорожными нормотимическими средствами. Для того чтобы предотвратить рецидив мании или развитие депрессивного приступа, чаше всего возникающие в течение года после маниакального приступа, лечение литием или другим нормотими-ком продолжают по крайней мере несколько месяцев после достижения полной ремиссии (Goodwin and Jamison, 1990). Решение продолжать поддерживающую терапию еще дольше принимается с учетом ряда факторов: частоты и тяжести предшествующих обострений маниакально-депрессивного психоза, возраста больного, его готовности следовать врачебным рекомендациям, а также риска побочных эффектов (Baldessarini et al., 1996b; Zarin and Pass, 1987). До настоящего времени литий остается наиболее изученным и самым надежным препаратом для профилактики депрессивных и маниакальных приступов при маниакально-депрессивном психозе (Baldessarini and Tondo, 2000; Davis et al., 1999; Goodwin and Jamison, 1990). Убедительно доказано, что он значительно снижает риск самоубийства (Tondo and Baldessarini, 2000). Другие показания к назначению лития обсуждались выше. Они включают вспомогательное назначение лития при тяжелой монополярной депрессии с меланхолическими чертами, а также при маниакально-депрессивном психозе с гипоманиакальными приступами (биполярном расстройстве второго типа).
Поскольку литий не всегда хорошо переносится и не обеспечивает абсолютной защиты от рецидивов маниакально-депрессивного психоза, предпринимаются эмпирические попытки использования для профилактики таких рецидивов противосудорожных нормотимических средств, в первую очередь карбамазепина и вальпроевой кислоты. Однако отдаленные результаты их применения изучены недостаточно (Calabrese et al., 1992, 1995; Daviset al., 1999; Bowden et al., 2000; Davis et al., 2000). Накапливается все больше доказательств того, что карбамазепин уступает литию по эффективности (Dardennes et al., 1995; Davis et al., 1999; Denicoff et al., 1997; Greil et al., 1997; Post et al., 1998; Post, 2000). Фармакологические особенности противосудорожных нормотимических средств и их дозы, применяемые при эпилепсии, рассматриваются в гл. 21. Предполагается, что для лечения маниакально-депрессивного психоза можно использовать те же дозы, что и при эпилепсии, хотя этот вопрос также недостаточно изучен. Обычно назначают дозы, позволяющие достичь сывороточной концентрации карбамазепина 6—12 мкг/мл, а вальпроевой кислоты — 60—120 мкг/мл. Если монотерапия не обеспечивает надежную профилактику рецидивов, используют комбинации лития с противосудорожными средствами, прежде всего с вальпроевой кислотой (Freeman and Stoll, 1998).
При психотической мании, а также при недостаточной эффективности профилактического лечения нормо-тимиками нередко эмпирически назначают нейролептики (Semyak et al., 1994). Известно, что они оказывают краткосрочное антиманиакальное действие (Segal et al., 1998; Tohen and Zarate, 1998; Tohen et al., 1999). Однако нет надежных доказательств того, что нейролептики эффективны для длительной поддерживающей терапии аффективных расстройств. Более того, риск поздних нейролептических гиперкинезов при этих расстройствах, по-видимому, даже выше, чем при шизофрении (Капе,1999). Несмотря на то что долгосрочная эффективность нейролептиков при маниакально-депрессивном психозе не доказана, эмпирически их широко применяют при этом заболевании (особенно при психотической мании). Растет число доводов в пользу назначения при маниакально-депрессивном психозе атипичных нейролептиков.
К этим доводам в первую очередь относится безопасность атипичных нейролептиков, редко вызывающих поздние нейролептические гиперкинезы и другие неврологические побочные эффекты, а также свидетельства о наличии антиманиакальных, а возможно, и нормотимических свойств у клозапина, оланзапина и рисперидона (Tohen et al., 1999; Keck and Licht, 2000). Другие возможные альтернативы литию и противосудорожным нормогимическим средствам изучены хуже.
Даже если поддерживающая терапия литием была эффективна на протяжении ряда лет, ее отмена повышает риск раннего рецидива и самоубийства. При этом рецидив происходит гораздо быстрее, чем можно было бы ожидать, учитывая течение нелеченного маниакально-депрессивного психоза, при котором межприступные промежутки составляют в среднем 1 год (Baldessarini et al., 1996b, 1999; Tondo et al., 1998b). Этот риск, по-видимому, можно снизить путем постепенной отмены лития (Faedda et al., 1993). Вероятно, значительный риск существует и при внезапной отмене (а возможно, и при резком снижении дозы) других препаратов, использующихся для поддерживающей терапии, включая нейролептики, антидепрессанты и транквилизаторы (Baldessarini et al., 1996b, 1999). Эго явление сказывается на результатах многих исследований, в которых поддерживающая терапия прерывается, чтобы сравнить более высокие и более низкие дозы одного препарата, два разных препарата или препарат и плацебо.
Перспективы
Новые подходы к лечению психозов
Внедрение в клиническую практику клозапина возродило интерес к поиску новых высокоэффективных нейролептиков, редко вызывающих экстрапирамидные нарушения и лишенных присущих клозапину опасных побочных эффектов (Baldessarini and Frankenburg, 1991). В США были одобрены к применению несколько нейролептиков из группы дибензазепинов, включая оланзапин и кветиапин. Эти препараты не вызывают эпилептических припадков и почти лишены гематологических побочных эффектов, свойственных клозапину. В то же время оланзапин чаще, чем клозапин, вызывает экстрапирамидные симптомы, а также способен вызывать ожирение. Разрабатывается ряд других подобных препаратов, включая замещенные бензамиды (аналоги сульпирида), производные индола сертиндол и ципразидон и дибенз-тиепиновый аналог клозапина зотепин (Daniel et al., 1999; Waddington and Casey, 2000). Большинство этих соединений, подобно клозапину взаимодействуют с несколькими типами рецепторов головного мозга.
Изучение механизмов действия клозапина стимулировало поиск нейролептиков, блокирующих не только дофаминовые, но и другие центральные рецепторы, в особенности 5-НТ2А. Первым соединением такого типа стал препарат из группы бензизоксазолов рисперидон. Другие экспериментальные нейролептики со сходными свойствами — это ципразидон (Daniel et al., 1999), сертиндол (недавно снят с испытаний в связи с выраженной кардиотоксичностью; см. Waddington and Casey, 2000), илоперидон (Sainati et al., 1995) и ORG-5222 (Andree et al., 1997).
Существуют блокаторы дофаминовых рецепторов, не относящихся к типу D2, однако у этих веществ пока не обнаружено сколько-нибудь значительной антипсихотической активности. Экспериментальные d-изомеры замещенных дибензазепинов, такие, как SKF-83566 и SCH-23390, высокоизбирательны в отношении D1-peцепторов (Kebabian et al., 1997). Экопипам (SCH-39166), тетрациклическое соединение длительного действия, проходил клинические испытания в качестве потенциального атипичного нейролептика, но оказался неэффективным (Karlsson et al., 1995).
Обнаружение нескольких генов и их продуктов, предположительно соответствующих ранее неизвестным типам дофаминовых рецепторов, стимулировало поиск веществ, избирательно взаимодействующих с этими рецепторами. Соединения, относительно избирательные в отношении D3-peцeптopoв, включают гидроксиаминотетралины (вчастности, К(+)-7-гидрокси-N,N-дипропиламинотетралин и трициклическое соединение PD-128907), гексагидробензофенантридины, нафадотрид и ВР-897, а также некоторые другие (Baldessarini et al., 1993; Watts et al., 1993; Sautel et al., 1995; Kebabian et al., 1997; Pilla et al.,1999). Функции Dj-рецепторов сложны и необычны; в силу этого предполагают, что полезными психотропными свойствами могут обладать стимуляторы, а не блокаторы этих рецепторов (Shafer and Levant, 1998; Pilla etal., 1999).
D4-рецепторы также представляют интерес, поскольку, с одной стороны, их плотность низка в базальных ядрах, а с другой, они относительно избирательно связываются с клозапином (Van Tol et al., 1991). Избирательные блокаторы D4-peцeптopoв, равно как и смешанные блокаторы D4- и 5-НТ2-рецепторов, оказались неэффективными при шизофрении (Krameretal., 1997; Truffinet etal.,1999). Тем не менее предполагается, что эти препараты могут успешно использоваться при других психических расстройствах, при которых имеются нарушения D4-peцепторов, включая синдром дефицита внимания с гипер-активностью (Tarazi and Baldessarini, 1999).
В целом после создания ряда новых препаратов, используемых в настоящее время в клинике или проходящих клинические испытания, темпы разработки нейролептиков вновь замедлились. Для прорыва в этой области необходимы новые подходы, и прежде всего — выявление терапевтических мишеней помимо дофаминовых рецепторов, с которыми на протяжении полувека почти целиком связывалось создание нейролептиков.
Новые подходы к лечению мании
Открытие нормотимических свойств вальпроевой кислоты и карбамазепина побудило исследователей к поиску новых нормотимиков среди противосудорожных средств. С этой целью испытывались, в частности, старые препараты, такие, как примидон, а также средства, усиливающие действие ГАМК — основного центрального тормозного медиатора (Keck and McElroy, 1998; Manji et al.,2000; Post et al., 1998; Post, 2000). В неврологической практике используется все больше и больше таких соединений (гл. 21), например, габапентин, ламотригин, окскарбазепин, тиагабин и топирамат (Ferrier and Calabrese, 2000; Post, 2000). При маниакально-депрессивном психозе необходимы, с одной стороны, мощные антидепрессанты, не способствующие развитию маниакального приступа, с другой — нормотимики, превосходящие литий как по эффективности, так и по безопасности (Baldessarini et al., 1996b; Stoll et al., 1994). Большие надежды возлагаются на ламотригин, эффективный при депрессивных приступах маниакально-депрессивного психоза и почти не вызывающий развития маниакального приступа (Calabrese et al., 1999).
Бензодиазепиновые транквилизаторы с выраженным седативным и противосудорожным действием клоназепам и лоразепам успешно используются для быстрого прекращения острого маниакального возбуждения (Baldessarini et al., 1996b). Вместе с тем не ясно, действительно ли клоназепам превосходит по своим противосудорожным свойствам другие мощные бензодиазепины, и обладают ли он и другие подобные препараты долгосрочным нормотимическим действием (гл. 21; Bradwejnetal., 1990).
Несмотря на то что центральные антиадренергические средства теоретически могут быть полезны для лечения мании, они никогда не рассматривались в подобном контексте, вероятно, в связи с их чрезмерным седативным эффектом и способностью вызывать артериальную гипотонию. Помимо препаратов, действующих на адренергическую передачу, в качестве потенциальных нормотимиков могут рассматриваться и другие гипотензивные средства — в первую очередь некоторые липофильные, легко проходящие через гематоэнцефалический барьер антагонисты кальция, включая нимодипин и другие дигидропиридины (Dubovsky, 1998; Pazzaglia etal., 1998).
Принимая во внимание некоторые общие механизмы действия лития и вальпроевой кислоты, представляется возможным создать новые нормотимики, влияющие на системы внутриклеточной передачи сигнала от адренорецепторов и других рецепторов (Manji et al., 1999b). Сюда относятся препараты, воздействующие на протеинкиназу С, в частности антиэстроген тамоксифен (Bebchuk et al., 2000), а также некоторые экспериментальные соединения.
Длинноцепочечные полиненасыщенные w-3 жирные кислоты (включая линолевую и докозогексаеновую), присутствующие в растительном масле и, в особенно высоких концентрациях, в рыбьем жире, видимо, обладают умеренным нормотимическим действием и весьма эффективны при депрессивных приступах маниакально-депрессивного психоза. Это предположение было подтверждено по крайней мере в одном контролируемом испытании (Stoll et al., 1999).
Литература
- Addonizio, G., Susman, V.L., and Roth, S.D. Neuroleptic malignant syndrome: review and analysis of 115 cases. Biol. Psychiatry, 1987, 22: 1004-1020.
- Adler, L.A., Rotrosen, J., Edson, R., Lavori, P., Lohr, J., Hitzemann, R., Raisch, D., Caligiuri, М., and Tracy, K. Vitamin E treatment for tardive dyskinesia. Arch. Gen. Psychiatry, 1999, 56:836—841.
- Allison, D.B., Mentore, J.L., Нео, М., Chandler, L.P., Cappelleri, J.C., Infante, M.C., and Weiden, P.J. Antipsychotic-induced weight gain: a comprehensive research synthesis. Am. J. Psychiatry, 1999, 156:1686-1696.
- Alvir, J.M., Lieberman, J.A., Safferman, A.Z., Schwimmer, J.L., and Schaaf, J.A. Clozapine-induced agranulocytosis. Incidence and risk factors in the United States. N. Engl. J. Med., 1993, 329:162—167.
- Andree, B., Halldin, C., Vrijmoed-de Vries, М., and Farde, L. Central S-HT^ and D2 dopamine receptor occupancy after sublingual administration of ORG-5222 in healthy men. Psychopharmacology (Berl.), 1997, 131:339-345.
- Austin, М.-P., Souza, EG., and Goodwin, G.M. Lithium augmentation in andepressant-resistant patients. A quantitative analysis. Br. J. Psychiatry, 1991,159:510-514.
- Baldessarini, R.J., Cohen, B.M., andTeicher, M.H. Significance of neuroleptic dose and plasma level in the pharmacological treatment of psychoses. Arch. Gen. Psychiatry, 1988,45:79—91.
- Baldessarini, R.J., Huston-Lyons, D., Campbell, A., Marsh, E., and Cohen, B.M. Do central antiadrenergic actions contribute to the atypical properties of clozapine? Br. J. Psychiatry Suppl., 1992,12—16.