Нейромедиаторы

Функциональная нейрохимия нервной системы

Нейромедиаторы, перечисленные в табл. 8.3 и табл. 8.10, найдены в определенных областях нервной системы и вместе со сложным анатомическим устройством обеспечивают сложную функцию головного мозга человека.

Глутамат — главный возбуждающий нейромедиатор в ЦНС

Глутамат — аминокислота, действующая на NMDA-рецепторы и He-NMDA-рецепторы. Это первичный неиромедиатор в таламокортикальнои, пирамидальной клетке, кортикостриарных путях и важный нейромедиатор в гипоталамусе. Когда обнаружили, что некоторые лекарства, воздействующие на NMDA-рецепторы, вызывают психические симптомы, было высказано предположение, что в основе психических заболеваний могут лежать нарушения глутаматной системы.

Таблица 8.10 Классификация главных пептидных нейромедиаторов центральной нервной системы

Семейство	Примеры
Опиаты	Эндорфины, энкефалины, динорфины
Нейрогипофизарные	Вазопрессин, окситоцин
Тахикинины	Субстанция Р, нейрокинин
Гастрины	Гастрин, холецистокинин
Другие	Нейропептид Y, субстанция Р, нейротензин, галанин

Рис. 8.25 Кортикальное распределение ГАМКд-рецепторных комплексов. Изображение получено с помощью радиоактивно меченного аналога бензодиазепина ломазенила и однофотонной эмиссионной компьютерной томографии. Самые светлые области имеют наивысшую плотность рецепторов, (а) Изображение на уровне среднезатылочной коры, (б) Изображение на уровне мозжечка.

ГАМК — главный тормозной нейромедиатор в ЦНС

ГАМК — аминокислота, действующая прежде всего на ГАМКд- и ГАМКв-рецепторы. ГАМКА-рецепторы присутствуют на 40% нейронов. Кортикальное распределение ГАМКд изображено на рис. 8.25. С1'-канал зависит от ГАМКА-рецептора, в то время как ГАМКв-рецепторы соединены с G-белками.

Бензодиазепины и большинство антиконвульсантов действуют через ГАМК-рецепторы:

бензодиазепины связываются с определенными бензодиазепиновыми рецепторами, расположенными на соответствующем участке ГАМК-рецепторного комплекса, что увеличивает эффекты ГАМК;

некоторые антиконвульсанты имеют схожие эффекты с бензодиазепинами, но большинство действуют непосредственно на ГАМК-рецептор.

С нарушениями ГАМК-системы, как полагают,могут быть связаны невротические расстройства. По результатам недавних исследований было высказано предположение о роли ГАМК в этиологии шизофрении.

Глицин — необходимый нейромедиатор для действия глутамата

Глицин необходим для реализации эффектов глутамата. Кроме того, глицин действует на собственные рецепторы, связанные с С1"-каналом и ингибирующие нервные функции.

Ацетилхолин, болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера

Симптомы болезни Паркинсона — результат дисбаланса между ацетилхолиновой и дофаминовой активностями в базальных ганглиях

Антихолинергические средства используют для лечения паркинсоноподобных неблагоприятных эффектов, связанных с использованием антипсихотических средств, и в лечении идиопатической болезни Паркинсона

Никотиновые и мускариновые агонисты так же, как лекарственные средства, увеличивающие эндогенный ацетилхолин, оказывают благоприятное действие при лечении болезни Альцгеймера

Ацетилхолин — главный периферический нейромедиатор

АХ действует как нейромедиатор в ЦНС так же, как и на периферии.

Центральное первичное АХ-содержащее ядро -базальное ядро, которое расположено в переднем мозге и идет к коре головного мозга и лимбической системе. Холинергические волокна в ретикулярной системе поступают к коре головного мозга, лимбической системе, гипоталамусу и таламусу.

Идентифицировано девять различных 5-НТ-рецепторов

Наиболее изучены подтипы 5-НТ1А, 5-НТ2В, 5-НТ2с и 5-НТ3. Серотонинергические клеточные тельца в основном локализуются в области верхнего варолиевого моста и среднего мозга. Классические области для 5-НТ-содержащих нейронов — ядра медиального и дорсального шва. Нейроны от ядер шва идут к базальным ганглиям и различным частям лимбической системы и имеют широкое распределение по всей коре головного мозга в дополнение к связям с мозжечком (рис. 8.26).

Все 5-НТ-рецепторы идентифицированы как рецепторы, соединенные с G-белком, кроме подтипа 5-НТ3, который расположен на рецептор-опосредуемом №+/К+-канале.

5-НТ синтезируется из триптофана при участии триптофангидроксилазы, и поступление триптофана лимитирует его синтез. 5-НТ прежде всего метаболизируется моноаминоксидазой А в 5-гидроксииндолацетиловую кислоту (5-ГИАК) .

Норэпинефрин широко распространен в ЦНС

Норэпинефрин действует как нейромедиатор в ЦНС и ВНС (см. ранее). Норэпинефрин действует в нескольких типах адренорецепторов: a1, a2, β1-3. Большинство нейронов, содержащих норэпинефрин, в ЦНС расположены в голубоватом пятне в варолиевом мосту и среднем мозге. Их пути в других областях мозга показаны на рис. 8.27 (см. также рис. 8.206, 8.20в).

5-гидрокситриптамин, депрессия и тревожное состояние

Большинство антидепрессантов ингибируют обратный захват 5-НТ из синаптической щели

Буспирон — частичный агонист пресинаптических 5-НТ1д-рецепторов — эффективное средство для лечения беспокойства, тревожного состояния и депрессии

5-НТ2А- и 5-НТ2С-рецепторы играют определенную роль при депрессивных заболеваниях, негативных симптомах шизофрении и профилактике последствий длительного приема нейролептиков

Имеется относительное увеличение числа 5-НТ2А-рецепторов в лобной доле коры самоубийц

С некоторым успехом антагонисты 5-НТ2А-рецепторов применяют для лечения негативных симптомов шизофрении

Нейролептики, действующие как селективные антагонисты 5-НТ2А-рецепторов (атипичные нейролептики), более эффективны при лечении шизофрении, чем типичные нейролептики, и меньше вызывают неблагоприятные двигательные эффекты при аналогичном уровне блокады дофамина

Антагонисты 5-НТ3-рецепторов используют для лечения рвоты

Норэпинефрин и аффективные и тревожные состояния

Норэпинефрин, как полагают, играет критическую роль при аффективных нарушениях и в меньшей степени при тревожных состояниях

Патология НЭ-содержащих нейронов — часть моноаминовой теории депрессии

Наиболее традиционные трициклические антидепрессанты ингибируют обратный захват НЭ из синаптической щели и увеличивают доступность синаптического НЭ

Ингибиторы моноаминоксидазы угнетают расщепление НЭ

Полагают, что влияние антидепрессанта на превращения НЭ регулируется контролем в постсинаптических (5-рецепторах

В целом в ЦНС:

постсинаптические агрецепторы связаны со стимуляцией инозитолфосфатного обмена; *а2-рецепторы ингибируют образование цАМФ;

β-рецепторы стимулируют образование цАМФ.

В нервной системе человека были идентифицированы пять типов дофаминовых рецепторов (D1-D5)

D1 D5-рецепторы стимулируют образование цАМФ, активизируя стимулирующий G-белок, в то время как D2-, D3- и 04-рецепторы ингибируют образование цАМФ, активизируя ингибирующий G-белок. D2-рецепторы более распространены, чем D3- и D4-рецепторы. D3-рецепторы преимущественно расположены в хвостатом ядре (одно из септальных ядер в лимбической системе), а D4-рецепторы сконцентрированы в медиальной лобной коре.

Варианты дофаминергических трактов представлены на рис. 8.28:

Рис. 8.26 5-Гидрокситриптаминовые пути. 5-НТ-содержащие нейроны найдены в ядрах медиального и дорсального шва, хвостатом и голубоватом пятнах, межножковой области.

Рис. 8.27 Норэпинефрин в центральной нервной системе. Большая часть НЭ-содержащих нейронов в центральной нервной системе расположены в голубоватом пятне варолиевого моста и среднего мозга. Эти нейроны идут через связку средней части переднего мозга в лимбической системе к коре, таламусу и гипоталамусу. Вторая группа НЭ-содержащих нейронов в вентральной покрышечной области имеет отростки к гипоталамусу и миндалевидному телу.

Рис. 8.28 Дофамин в центральной нервной системе. Дофами-нергические тракты — нигростриарный, мезолимбический/мезо-кортикальный и шишковидно-воронкообразный.

нигростриарный тракт идет от черной субстанции в среднем мозге к полосатому телу и играет определенную роль в мотоконтроле;

мезолимбический/мезокортикальный тракт имеет тела клеток в вентральной области покрышек среднего мозга, прилегающей к черной субстанции, и идет к лимбической системе и новой коре головного мозга в дополнение к полосатому телу (стриатуму). Они подводят волокна к медиальной поверхности фронтальных долей и к парагиппокампу и поясной коре (поясная извилина медиальной и нижней поверхностей полушария большого мозга);

третий большой путь — это шишковидно-воронкообразный. Тела клеток находятся в извитом ядре и перивентрикулярной области гипоталамуса и проходят в воронке гипоталамуса и переднем гипофизе. Дофамин ингибирует высвобождение пролактина в пределах этого тракта.

Дофамин синтезируется как часть обычного пути для катехоламинов (см. ранее) и метаболизируется двумя ферментами: МАОв, которая является интранейрональным ферментом, и катехол-O-метилтрансферазой, которая является экстранейрональным ферментом. Первичный метаболит дофамина — гомованиловая кислота.

Считается, что D2-рецепторы — наиболее важные дофаминовые рецепторы, которые вовлечены в развитие психоза, т.к. эффективность антипсихотических препаратов коррелирует с их сродством к D2-рецепторам. Однако появление нетипичных нейролептиков с равной эффективностью, но с относительно низким сродством к D2-рецептору повышает вероятность, что и другие подтипы дофаминовых рецепторов могут играть важную роль в этиологии и лечении психоза.

Постоянная блокада дофаминовых рецепторов ведет к их дезрегулированию, которое может вносить вклад в нарушения движения, обнаруживаемые при длительной нейролептической терапии.

Очевидно, что мезолимбический и мезокортикальный тракты играют важную роль в регулировании поведения, управляемого положительным подкреплением, и эти находки могут вести к созданию новых лекарственных средств для терапии физической зависимости.

Дофамин, болезнь Паркинсона и психоз

Идиопатическая болезнь Паркинсона возникает из-за дегенерации клеток в черной субстанции

Эффекты типа паркинсонических, связанные с типичными нейролептиками (например, галоперидолом, хлорпромазином), — следствие блокирования дофаминовых рецепторов в пределах нигростриарного тракта

Антипсихотические средства проявляют свои положительные эффекты через действие на мезолимбический и мезокортикальный тракты

Ингибирование высвобождения пролактина устраняется за счет блокады дофаминового рецептора нейролептиками в пределах шишковидно-воронкообразного пути и ведет к пролактинемии (галакторее)

Пептидные нейромедиаторы

Известно около 300 пептидных нейромедиаторов в ЦНС

Пептиды имеют менее 100 аминокислот. Наиболее хорошо изученные нейропептиды перечислены в табл. 8.10. Часто эти пептиды синтезируются как часть больших молекул, названных предпрогормонами. Они расщепляются в нейрональной цитоплазме на прогормоны, которые затем собираются в пузырьки. В пределах пузырьков прогормоны далее расщепляются на нейроактивные пептиды. Большинство пептидных нейромедиаторов сосуществует с другими нейромедиаторами.

Считают, что опиоиды регулируют стресс, боль и настроение

Три эндогенные опиоидные группы, т.е. эндорфины, энкефалины и динорфины (см. табл. 8.10), синтезируются из больших молекул-предшественников. Эндорфин обнаружен в норадренергических и серотонинергических нейронах. Опиоиды действуют на три типа рецепторов:

μ-рецепторы; эффект опиоидов приводит к уменьшению образование цАМФ и увеличению проницаемости для К+;

δ-рецепторы; эффекты опиоидов аналогичны подобным на μ-рецепторы;

μ-рецепторы; эффекты опиоидов уменьшают проницаемость для К+.

Нейрогипофизарные нейроактивные пептиды вазопрессин и окситоцин могут быть вовлечены в регуляцию настроения

Два нейрогипофизарных гормона — вазопрессин и окситоцин — синтезируются в гипоталамусе и выделяются (секретируются) в заднюю долю гипофиза. Существуют три рецептора к вазопрессину, и его эффекты связаны с изменениями в фосфолипидах мембран или увеличением содержания цАМФ.

Тахикинины включают субстанцию Р и нейрокинин

Субстанция Р — первичный нейромедиатор в большинстве первичных афферентных чувствительных нейронов, присутствующий в нигростриарном тракте. Субстанция Р связана с АХ и 5-НТ и вовлечена в развитие хореи Хантингтона, болезни Альцгеймера и эмоциональных нарушений.

Холецистокинин может играть определенную роль в развитии шизофрении, панических расстройств, пищевых нарушений и некоторых расстройств движения

Холецистокинин (ХЦК) сосуществует в нейронах с дофамином и ГАМК. Он действует на два подтипа рецептора: ХЦКА и ХЦКВ. Подтип ХЦКА активирует эффект мембранных фосфолипидов. Механизмы сигнальной трансдукции ХЦКв-рецептора пока не выяснены.

Нейротензин может играть определенную роль в развитии шизофрении

Нейротензин сосуществует в нейронах с НЭ и дофамином. Нейротензин действует на G-белок, связанный с высокоаффинными рецепторами, находящимися в областях, богатых дофамином, и энтеро-обонятельной зоне коры, вовлеченных в развитие шизофрении.