Концентрация лекарственных веществ

Сывороточная концентрация лекарственного средства

Источник:
Клиническая фармакология по Гудману и Гилману том 1.
Редактор: профессор А.Г. Гилман Изд.: Практика, 2006 год.

Сывороточную концентрацию лекарственного средства (в стационарном состоянии) измеряют главным образом для коррекции дозы. По уравнению 1.14 рассчитывают соотношение Cl/F для данного больного:

Сl/F= Скорость поступления/Ссредн (1-21)

где Ссредн — измеренная средняя сывороточная концентрация в стационарном состоянии. Затем, исходя из требуемой средней сывороточной концентрации препарата, определяют новую поддерживающую дозу.

При измерении сывороточной концентрации препарата возникает ряд трудностей. Во-первых, в какой точке интервала между введениями нужно брать пробу крови? Ответ на этот вопрос зависит от того, с какой целью измеряют сывороточную концентрацию препарата — для оценки побочных эффектов или для коррекции дозы. Для оценки побочных эффектов может оказаться информативной проба крови, взятая в любое время после введения. Однако у разных больных реакция на препарат может существенно различаться, поэтому сывороточная концентрация — лишь один из многих параметров, по которым судят о побочном действии.

Фармакологические эффекты не всегда соответствуют динамике сывороточной концентрации (из-за медленного распределения препарата или фармакодинамических взаимодействий). Так, вскоре после приема очередной дозы дигоксина его сывороточная концентрация обычно превышает 2 нг/мл (верхняя граница терапевтического диапазона), но побочных эффектов при этом не возникает, а пик действия наступает гораздо позднее. Поэтому измерение сывороточной концентрации вскоре после введения очередной дозы не только неинформативно, но может ввести в заблуждение.

Коррекция дозы по сывороточной концентрации, измеренной вскоре после введения, почти всегда приводит к ошибкам. Сразу после введения сывороточная концентрация препарата зависит не от клиренса, а в основном от скорости всасывания, начального объема распределения и скорости распределения — параметров, малоинформативных для подбора длительного лечения. Чтобы на основании сывороточной концентрации рассчитать соотношение Cl/F и, соответственно, нужную дозу и частоту введения, пробу крови необходимо брать значительно позже, как правило, перед введением очередной дозы, когда сывороточная концентрация препарата минимальна. Исключение составляют препараты, которые почти полностью элиминируются за время между введениями и действуют только вскоре после введения очередной дозы. Чтобы определить, достигают ли они терапевтической концентрации, пробу крови берут вскоре после введения очередной дозы, то есть определяют максимальную сывороточную концентрацию. Если же предполагается, что у больного снижен клиренс (например, при почечной недостаточности) и препарат накапливается в организме, более информативна минимальная сывороточная концентрация. Поэтому в некоторых случаях целесообразно определять и минимальную, и максимальную сывороточные концентрации.

Во-вторых, через какое время после начала лечения нужно брать пробу крови? При многократном введении поддерживающей дозы стационарное состояние наступает только спустя 4Т1/2. Если пробу крови взяли раньше, стационарное состояние еще не установилось и по сывороточной концентрации нельзя рассчитать клиренс. Вместе с тем при высоком риске побочных эффектов ждать, пока пройдет время, равное 4Т1/2, опасно. Поэтому в тех случаях, когда нужно тщательно следить за сывороточной концентрацией препарата, ее определяют через 2Т1/2 (при условии, что насыщающую дозу не вводили). Если эта концентрация превышает 90% предполагаемой средней концентрации в стационарном состоянии, скорость поступления препарата уменьшают вдвое, если нет — лечение продолжают в тех же дозах. Спустя 2Т1/2 снова измеряют сывороточную концентрацию. Если последняя больше требуемой, скорость поступления вновь уменьшают вдвое. Если спустя 2Т1/2 от начала лечения сывороточная концентрация препарата ниже ожидаемой, рекомендуется дожидаться установления стационарного состояния (то есть выждать еще 2Т1/2) и лишь затем корректировать дозу.

В-третьих, проба крови, взятая перед введением очередной дозы, позволяет измерить не среднюю, а минимальную концентрацию препарата. Среднюю концентрацию можно рассчитать по уравнению 1.14 (см. выше).

Для лекарственных средств, элиминация которых подчиняется кинетике первого порядка, минимальная и максимальная сывороточные концентрации в стационарном состоянии прямо пропорциональны дозе и скорости поступления препарата (уравнения 1.14, 1.17, 1.18). Следовательно, новую дозу можно рассчитать по соотношению измеренной и требуемой сывороточных концентраций, а затем округлить до ближайшей стандартной лозы.

Измеренная Ссредн / Требуемая Ссредн =Прежняя доза / Новая доза

Предположим, что в рассмотренном выше примере у больного, принимающего дигоксин в дозе 0,375 мг/сут, средняя сывороточная концентрация препарата в стационарном состоянии составляет 1,65 нг/мл вместо требуемой 1,3 нг/мл. В таком случае дозу нужно уменьшить до 0,25 мг/сут.

Новая доза = Требуемая Ссредн / Измеренная Ссредн х Прежняя доза = (1,3/1,65) х 0,375 = 0,295 = 0,25 мг/сут.

Соблюдение врачебных предписаний

Успех лечения зависит от того, насколько тщательно больной выполняет предписания врача — как говорится, лекарства не помогают, если их не принимать. Несоблюдение врачебных назначений — распространенная (и зачастую недооцениваемая) причина неэффективности терапии, особенно длительной (гипотензивной, антиретровирусной, противосудорожной). Если врач не добивается активного участия больного в лечении, неукоснительно соблюдают назначения только половина больных. Еще треть нарушает режим время от времени, а каждый шестой — систематически. Пропуск дозы встречается чаще, чем прием лишней дозы. На соблюдение врачебных предписаний больше влияет не число назначенных лекарственных средств, а число приемов (Farmer, 1999). Чем меньше число приемов, тем точнее больные следуют предписанной схеме лечения. Не менее важно помочь больному осознать ответственность за свое здоровье, обсуждая с ним суть заболевания и общий план лечения.

Литература

Benet, L.Z., and Galeazzi, R.L. Noncompartmental determination of the steady-state volume of distribution. J. Pharm. Sci., 1979, 68:1071— 1074.
Farmer, K.C. Methods for measuring and monitoring medication regimen adherence in clinical trials and clinical practice. Clin. Ther., 1999,21: 1074-1090.
Kim, R.B., Fromm, M.F., Wandei, C., Leake, B., Wood, A.J.J., Roden, D.M., and Wilkinson, G.R. The drug transporter P-glycoprotein limits oral absorption and brainentry ofHlV-1 protease inhibitors. J. Clin. Invest., 1998,101:289-294.
Klotz, U., Avant, G.R., Hoyumpa, A., Schenker, S., and Wilkinson, G.R. The effects of age and liver disease on the disposition and elimination of diazepam in adult man. J. Clin. Invest., 1975, 55:347-359.
Morgan, D.J., and Smallwood, R.A. Clinical significance of pharmacokinetic models of hepatic elimination. Clin. Pharmacokinet., 1990, 18: 61-76.
Wilkinson, G.R., and Shand, D.G. Commentary: a physiological approach to hepatic drug clearance. Clin. Pharmacol. Ther., 1975, 18:377— 390.
Williams, R.L., Blaschke, T.F., Meffm, P.J., Melmon, K.L., and Rowland, M. Influence of acute viral hepatitis on disposition and plasma binding of tolbutamide. Clin. Pharmacol. Ther., 1977, 21:301-309.
Wormhoudt, L.W., Commandeur, J.N., and Vfermeulen, N.P. Genetic polymorphisms of human /V-acetyltransferase, cytochrome P450, gluta-thione-S-transferase, and epoxide hydrolase enzymes: relevance to xeno-biotic metabolism and toxicity. Crit. Rev. Toxicol., 1999,29:59—124.