Токсикология

Тяжелые металлы и их антидоты

Источник:
Клиническая фармакология по Гудману и Гилману, том 4.
Редактор: профессор А.Г. Гилман Изд.: Практика, 2006 год.

Свинец, ртуть, мышьяк и кадмий — важнейшие источники отравлений в быту и на производстве. В прошлом свинцовые краски применяли в жилых помещениях, а при прокладке водопроводов использовали свинцовые трубы и свинецсодержащий припой, поэтому многие люди до сих пор подвергаются риску свинцового отравления. Постоянный контакт со свинцом особенно опасен для детей. Со ртутью человек тоже сталкивается повседневно: она содержится в рыбе, зубных пломбах из ртутной амальгамы. В некоторых географических областях питьевая вода содержит мышьяк в высоких концентрациях. Согласно недавним исследованиям, кадмий обладает канцерогенными свойствами. Настоящая глава посвящена токсическому действию этих веществ и их антидотам — комплексобразующим средствам.

Человек контактировал с тяжелыми металлами и мышьяком во все времена. Причиной отравлений могло быть попадание этих веществ в пищу и питьевую воду из природных источников или из кухонной посуды. С наступлением индустриальной эры и развитием горнодобывающей промышленности стали встречаться производственные отравления металлами и мышьяком. Угрозу представляют содержащие эти вещества пестициды и лекарственные средства (например, антимикробные). Важнейшей причиной отравления тяжелыми металлами стало загрязнение окружающей среды, обусловленное сжиганием содержащего их ископаемого топлива, добавлением тетраэтилсвинца в бензин и широким применением тяжелых металлов в промышленности.

Токсическое действие тяжелых металлов и мышьяка обусловлено их взаимодействием с реакционноспособными группами (лигандами), несущими важные физиологические функции. Тяжелые металлы, особенно переходные, могут реагировать с лигандами, содержащими кислород (—ОН, —СОО, —ОРО3Н~, >С=0), серу (—SH, — S—S—I и азот (—NH2 и >NH). В результате реакции между металлом и лигандом формируется координационная связь, в которой оба электрона предоставляются лигандом, и образуется комплексное, или координационное, соединение.

Все обсуждаемые в данной главе антидоты тяжелых металлов и мышьяка относятся к комплексобразующим средствам и способны образовывать с металлами хелат-ные комплексы. Последние представляют собой комплексные соединения, в которых катион металла связан с двумя или более донорными атомами лиганда, в результате чего замыкается гетероцикл. Наиболее стабильны пяти- и шестичленные циклы, поэтому в качестве комп-лексобразующих средств обычно используют полидентатные (имеющие несколько донорных атомов), а не мо-нодентатные (имеющие лишь один донорный атом) лиганды. Конкурируя с эндогенными лигандами, комплекс-образующие средства препятствуют связыванию с ними катионов металлов или разрывают уже образовавшиеся связи, предотвращая или нейтрализуя токсическое действие металлов и ускоряя их выведение из организма.

Стабильность хелатного комплекса зависит и от того, какие металл и лиганд его образуют. Например, свинец и ртуть имеют большее сродство к лигандам, содержащим серу и азот, чем к кислородсодержащим лигандам, а кальций — наоборот. Эти различия лежат в основе избирательного действия комплексобразующих средств.

Эффективность комплексобразующего средства зависит от его относительного сродства к токсичному металлу (по сравнению со сродством к эндогенным металлам), распределения комплексобразующего средства и токсичного металла, а также способности препарата усиливать выведение последнего.

Идеальное комплексобразующее средство хорошо растворимо в воде, не подвергается метаболизму, сохраняет комплексобразующую активность при pH, свойственном биологическим жидкостям, легко проникает в места накопления токсичного металла и образует с последним нетоксичные комплексы, которые быстро выводятся. Кроме того, желательно, чтобы препарат обладал низким сродством к кальцию, так как кальций плазмы легко связывается комплексобразующими средствами, что может привести к гипокальциемии даже при высоком сродстве лекарственного средства к токсичным металлам. Главное требование к комплексобразующему средству более высокое, чем у эндогенных лигандов, сродство к токсичным металлам. Из-за большого числа эндогенных лигандов эффективность комплексобразующих средств in vivo гораздо ниже, чем in vitro. Поэтому о целесообразности клинического применения этих препаратов можно судить только по результатам испытаний in vivo.

В первой части данной главы рассмотрены токсические эффекты свинца, ртути, мышьяка, кадмия и радиоактивных тяжелых металлов, а также лечение отравлений этими веществами. Вторая часть главы посвящена химическим свойствам и применению некоторых антидотов тяжелых металлов и мышьяка.