Антиэстрогены
Содержание
Гормонные антагонисты и модуляторы (класс s 4)
Вещества с антиэстрогенной активностью нередко используют в профессиональном спорте с целью торможения преобразования тестостерона в женские половые гормоны (эстрогены), а также для увеличения мышечной массы.
Очень часто применение антиэстрогенов сочетается с приемом анаболических стероидов. Это обусловлено метаболизмом эндогенных и экзогенных анаболических стероидных гормонов в организме. Появление в организме вследствие поступления извне экзогенных стероидов и (или) накопление из-за сниженной функциональной способности печени чрезмерно высоких концентраций эндогенных анаболических стероидных гормонов, прежде всего, тестостерона, приводит к тому, что избыток тестостерона не успевает полностью метаболизироваться при прохождении физиологического пути. В этом случае часть анаболических стероидных гормонов проходит через обходной путь метаболизма — ароматизацию, при которой тестостерон превращается в эстроген с помощью фермента ароматазы. Именно для торможения преобразования тестостерона, который усиливает синтез белков и способствует тем самым гипертрофии скелетных мышц, а также для снижения содержания в организме эстрогенов и укорочения продолжительности их действия, недобросовестные спортсмены в погоне за результатом могут использовать вещества с антиэстрогенной активностью.
Классификация
Антиэстрогены в зависимости от механизмов своего влияния могут быть подразделены на три класса:
- избирательные (селективные) модуляторы рецепторов эстрогена (Тамоксифен, Кломифен, Торемифен) - применяются после курса
- ингибиторы ароматазы (Анастрозол, Летрозол) - применяются на курсе
- другие антиэстрогенные субстанции.
Существует и другая классификация антиэстрогенных препаратов (Baum, 2001). Согласно ей, они могут быть разделены также на три основных класса:
- селективные модификаторы эстрогенных рецепторов (SERM);
- "чистые" или стероидные антиэстрогены;
- собственно ингибиторы ароматазы: нестероидные — производные аминоглютетимида (глютетимид, роглетимид) и производные имидазола или триазола (летрозол, анастрозол); стероидные — форместан, экземестан.
С нашей точки зрения, такая классификация не учитывает обратимости и необратимости действия препаратов на эстрогенные рецепторы и недостаточно полно учитывает генерацию препаратов и механизм их действия на рецепторы независимо от стероидной или нестероидной структуры лекарственного средства. Поэтому в дальнейшем описание классов и групп антиэстрогенных веществ будет основываться на первой классификации, которая в литературе распространена гораздо шире и намного более обоснована.
Все представители классов антиэстрогенных веществ являются запрещенными (Список запрещенных веществ и методов, 2008). Прием этих препаратов сопровождается рядом выраженных побочных эффектов, развитием многочисленных патологических состояний и может даже привести к летальному исходу.
Избирательные (селективные) модуляторы рецепторов эстрогена
Основными представителями избирательных (селективных) модуляторов рецепторов экстрогенов — ИМРЭ, или SERM (англ. Selective Estrogen-Receptor Modulators) — являются тамоксифен (синонимы — тамифен, нолвадекс, нолвадекс-форте, билем, интам, йеноксифен, цемид, валодекс, цито-зониум seu зитазониум), ралоксифен (Evista®, "Eli Lilly", Великобритания), торемифен (Фарестон®, "Orion Pharma", Финляндия), а также более поздние, пока мало исследованные аналоги тамоксифена (идоксифен, кеоксифен, дролоксифен). Все названные препараты класса ИМРЭ являются по своей структуре нестероидными веществами. К. стероидным представителям класса ИМРЭ относится фульвестрант (фазлодекс).
Тамоксифен
Первый антиэстроген из представителей класса ИМРЭ, тамоксифен, был синтезирован группой СоИе в 1971 г., и началось активное использование его как блокатора рецепторов эстрогенов. В последнее десятилетие создан высокоселективный "чистый" стероидный блокатор эстроген-рецепторов фульвестрант, который в настоящее время проходит III стадию клинических испытаний.
Наиболее часто используемым в фармакологии лекарственным препаратом класса ИМРЭ является тамоксифен, конкурентный ингибитор периферических эстрогеновых рецепторов. В настоящее время точка зрения, свидетельствующая, что тамоксифен не обладает эстрогеноподобным действием, опровергнута, поскольку доказано, что в определенной мере препарат проявляет и эстрогенную активность — соотношение его агонистической и антагонистической активности составляет 45/55.
Тамоксифен является производным трифенилэтилена; химическая структура 1-[p-(2-диметиламино)-этокси]-фенил-транс-1,2-ди-фенил-1-бутен, в виде цитрата. Форма выпуска: таблетки по 10, 20, и 40 мг. Тамоксифен хорошо усваивается в желудке; первый пик его концентрации в плазме крови регистрируется через 1—6 ч после введения, а второй — спустя 24—44 ч. Циркулирует препарат в крови довольно долго — максимально до 170 ч.
Выведение тамоксифена носит затяжной и двухфазный характер. Начальный период полувыведения препарата составляет 24—53 ч, а окончательное, в зависимости от дозы, от 3 до 18 сут. Выведение препарата происходит в основном через ЖКТ, причем с калом и желчью выделяется около 85—90 % метаболизированного препарата; незначительная его часть выводится из организма почками.
Тамоксифен выделяется из организма почти исключительно в виде метаболитов. Главные продукты биотрансформации представлены глюкуронидом и другими конъюгатами, а также неопределенными полярными метаболитами. Первичным этапом биотрансформации препарата является гидроксилирование ароматического кольца с образованием моногидроксипроизводного. В эксперименте именно этот промежуточный продукт оказался более активным антиэстрогеном, чем сам тамоксифен. Возможно, в клинических условиях именно этот продукт метаболизации тамоксифена способствует проявлению антиэстрогенного действия.
Более детально фармакокинетика и биотрансформация продуктов препаратов тамоксифенового ряда были изучены у женщин. После приема таблетированного препарата в лечебной дозе 0,3 мг-кг"1 массы тела максимальное содержание его в крови наблюдается в промежутке между 4—7 ч. Период полувыведения при использовании в такой дозе составляет 11 ч; через 2 нед содержание тамоксифена в сыворотке крови соответствует 0,013 мкг.
Начальная доза тамоксифена для лечебной практики составляет 20 мг (по одной таблетке 10 мг 2 раза в день), затем дозу повышают до 30 мг, а через 7—10 дней доводят до 40 мг в сутки. Лечение длительное — 2,5—3 мес, а иногда и более — до 5 лет. В течение многих лет лечение тамоксифеном было золотым стандартом терапии у женщин в постменопаузе, больных раком молочной железы, с эстроген-рецептор-позитивным статусом. В последние годы тамоксифен стали шире применять в лечении женщин детородного возраста, хотя некоторыми авторами обоснованность такого назначения вполне обосновано оспаривается (Endocrine..., 2002; Молочная железа..., 2006).
Побочные эффекты тамоксифена
Этот наиболее широко известный среди представителей класса ИМРЭ препарат обладает и самым широким спектром побочных явлений. Хотя, надо заметить, что негативные проявления той или иной выраженности наблюдаются после приема всех без исключения препаратов этого класса. Основные биологические эффекты тамоксифена выявляются в эндокринных органах. Препарат не проявляет ни андрогенного, ни антиандрогенного, ни гестагенного эффекта. У мужчин при приеме в высоких дозах может снижать массу яичек, семенных пузырьков и предстательной железы, что в дальнейшем приводит к бесплодию и импотенции. После многократного приема тамоксифена наблюдается нарушение функции печени. При этом прирост массы тела в конечном итоге отстает от такового у спортсменов, не принимающих подобного рода препараты. Тамоксифен может вызывать снижение уровня глюкозы и лейкоцитов в крови, главным образом за счет клеток лимфоцитарного ряда, незначительное, но часто дозозависимое уменьшение активности щелочной фосфатазы. Препарат угнетает антитоксическую функцию печени. При использовании высоких доз вызывает застой желчи (холестаз) и образование желчных камней. Его многократный прием также приводит к гиперплазии лимфоидной ткани селезенки и лимфоузлов, извращая естественную реакцию иммунной системы организма. Негативно влияет тамоксифен и на костную систему, существенно увеличивая риск развития остеопороза и переломов.
Хотя тамоксифен способствует уменьшению содержания холестерола в крови, его положительный эффект на частоту снижения кардиологической патологии не показан. Напротив, имеются! наблюдения, свидетельствующие об увеличении частоты развития ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда и тромбоэмболий легочной артерии. У женщин-спортсменок прием тамоксифена в высоких дозах может препятствовать имплантации яйцеклетки в стенку матки. Использование этого антиэстрогена на ранних сроках беременности часто приводит к ее прерыванию путем прекращения роста матки, вызываемого эстрадиолом, и появлению уродств у плода (тератогенный эффект). При длительном применении тамоксифена наблюдается интенсивный рост опухолевых клеток. При этом в 4 (!) раза чаще чем у лиц, не принимавших данный препарат, регистрируется развитие рака печени и эндометрия, что обусловлено значительным и длительным увеличением уровня стероидных гормонов.
Лечебный эффект тамоксифена и синтезированного позднее препарата второго поколения селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов — ралоксифена — выявляется в условиях повышенного уровня эстрадиола на фоне подавления секреции пролактина. Основное действие этих препаратов направлено непосредственно на опухолевую клетку-мишень, в которой антиэстрогены блокируют связывание эстрогенов на их специфических рецепторах. Наряду с прямым действием на клетки опухоли, антиэстрогены класса ИМРЭ приводят к торможению опухолевого роста посредством других механизмов, действуя на гипоталамо-гипофизарную систему и яичники.
Ралоксифен
Ралоксифен, как и тамоксифен, обычно применяется для лечения распространенного и прогрессирующего рака молочной железы, а также предупреждения метастазирования. Реже используется при химиотерапии рака тела матки и молочной железы у мужчин.
По сравнению с тамоксифеном ралоксифен оказывает менее выраженное влияние на деминерализацию костей, в меньшей степени влияет на изменение толщины эндометрия. Ралоксифен выпускается в виде таблеток, покрытых оболочкой, содержащих 60 мг активного вещества; его рекомендуется применять в дозе 60 мг-сут"1 до или во время приема пищи. Как агонист влияет на нерепродуктивные ткани, а как антагонист — на репродуктивные. Увеличивает концентрацию глобулинов, связывающих гормоны (в том числе половые, а также тироксин, кортикостероиды), с одновременным повышением их суммарного содержания в крови без увеличения уровня свободной фракции. Примерно 60 % препарата быстро всасывается после приема внутрь. До поступления в системный кровоток ралоксифен интенсивно метаболизируется с образованием глюкурони-дов. Абсолютная биодоступность составляет лишь 2 %. Время до достижения средней максимальной концентрации в плазме крови и биологическая доступность зависят от взаимопревращений ралоксифена в системном кровотоке и преобразований препарата и его глюкуронидных метаболитов в кишечнике и печени. Метаболизация происходит в основном в печени, поэтому нарушение ее функции является прямым противопоказанием для применения препарата. Ралоксифен широко распределяется в тканях организма, причем объем его распределения от дозы не зависит. Период полувыведения составляет 27,7 ч. Большая часть препарата и его метаболитов экскретируется в течение 5 дней и обнаруживается главным образом в фекалиях, а также в моче (6 %).
Побочные эффекты ралоксифена
Также как и тамоксифен ралоксифен способствует снижению уровня общего холестерола и холестерола ЛПНП, не влияя на содержание холестерола в ЛПВП. Однако по результатам крупномасштабного плацебо-контролируемого исследования RUTH компании "ЕИ Lilly", это не уменьшает риск развития ишемической болезни сердца и острого коронарного синдрома. Длительное применение препарата повышает риск возникновения тромбоэмболических осложнений, особенно в течение первых 4 мес. Прием ралоксифена может сопровождаться приливами, судорогами нижних конечностей, а также появлением периферических отеков. Учитывая вышеизложенное, а также тот факт, что препарат присутствует в Списке запрещенных веществ и методов (2008), применение его в практике спортивной подготовки является опасным для здоровья спортсмена и закономерно приведет к его дисквалификации.
К сожалению, в спорте, в частности бодибилдинге, эти антиэстрогены могут применяться атлетами при начинающихся явлениях феминизации и для ее профилактики. В комбинации с провироном (неароматизирующийся андроген местеролон) используются для придания мышцам жесткости и рельефности на этапе предконкурсной подготовки, а также для снижения активности эстрогеновых рецепторов в конце стероидного цикла.
Торемифен
С целью уменьшения побочных эффектов тамоксифена и ралоксифена в Финляндии был разработан новый препарат торемифен (Фарестон®, "Orion Pharma"), имеющий, согласно экспериментальным и клиническим данным, ряд преимуществ. Во-первых, в результате стабилизации структурной формулы тамоксифена за счет присоединения атома хлора достигается большая устойчивость молекулярной структуры препарата к метаболическим изменениям, в том числе гипероксидации, в организме. Во-вторых, онкогенный и гепатотоксический эффекты торемифена отмечаются гораздо реже. В то же время при длительном применении торемифена зафиксированы случаи развития злокачественных опухолей и их быстрое прогрессирование. У ряда лиц, принимавших препарат, возникает потеря определенных видов чувствительности.
По химической структуре торемифен представляет собой нестероидное производное трифенилэтилена — (Z)-4-хлор-1,2-дифенил-1 -[4-[2-(ди-метиламино)этокси]-фенил)- 1бутен, выпускается в виде цитрата. Как и тамоксифен, торемифен связывается с рецепторами эстрогенов и оказывает антиэстрогенный (или эстрогеноподобный) эффект в зависимости от длительности лечения, нозологической формы, пола пациента, органа-мишени и других особенностей. Торемифен конкурентно связывается с рецепторами к эстрогенам и тормозит эстроген-опосредованную стимуляцию синтеза ДНК и репликации клеток. На экспериментальных моделях показано, что эффект от использования препарата в высоких дозах опосредован преимущественно антиэстрогенным действием. Однако нельзя исключить, что и другие механизмы (изменения экспрессии генов, секреция факторов индукции апоптоза, влияние на кинетику клеточного цикла) также могут играть определенную роль в лечебных эффектах препарата. Под влиянием торемифена отмечается умеренно выраженное снижение уровня общего холестерола и холестерола ЛПНП в сыворотке крови, хотя этот факт не влияет на частоту развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы.
Форма выпуска: таблетки по 20 и 60 мг. Торемифен быстро абсорбируется после приема внутрь. Максимальная концентрация в плазме крови в среднем достигается через 3 ч (от 2 до 5 ч). Динамика концентрации в плазме крови описывается биэкспоненциальной кривой. Период полувыведения в первой фазе (распределения) составляет 4 ч (от 2 до 12) ч. Во второй фазе (элиминации), длительность которой в среднем равняется 5 сут (от 2 до 10 сут), 99,5 % торемифена связывается с белками плазмы крови, главным образом альбуминами. Фармакокинетика препарата при приеме внутрь в дозах 11—680 мг-сут"1 имеет линейный характер. Равновесная концентрация торемифена при приеме в рекомендуемой дозе (60 мг-сут-1) в среднем составляет 0,9 (0,6—1,3) мкг-сут"1.
Торемифен активно метаболизируется в организме. Основным его метаболитом является диметилторемифен со средним периодом полувыведения 11 сут (4—20) суг. Более 99,9 % метаболита связывается с белками плазмы крови, в которой определяется еще три менее значимых метаболита, преобладающим из которых является деаминогидрокситоремифен. Из организма препарат выводится в основном в виде метаболитов через ЖКТ, а 10 % — с мочой. Метаболизм торемифена осуществляется с участием цитохром Р-450-зависимого ферментного комплекса путем N -деметилирования.
Побочные эффекты торемифена
Побочные эффекты от приема торемифена по сравнению с тамоксифеном менее выражены и продолжительны и опосредованы главным образом гормональным механизмом действия препарата. В клинических исследованиях наиболее частыми побочными эфектами являются приливы (более 20 %), потливость (14), тошнота (8), го- ловокружение (4), периферические отеки (3 %), а также рвота. Изредка могут возникать повышенная утомляемость, головные боли и боли в спине, увеличение массы тела, бессонница. Появление указанных симптомов, а также возникновение парезов, тремора в конечностях, анорексии, астении является важным для спортивной фармакологии.
При клиническом использовании торемифена в онкологии, а также у спортсменок отмечается аналогичная действию тамоксифена направленность сдвигов содержания гормонов в сыворотке крови, но колебания их выражены в меньшей степени, кроме существенного (в 4 раза) снижения уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). При приеме торемифена также повышается уровень эстрадиола, но это примерно у 70 % спортсменок, принимавших препарат, сопровождается одновременным повышением содержания прогестерона.
Следует отметить, что отсутствие достоверных изменений содержания исследованных гормонов объясняется большими индивидуальными колебаниями, хотя вполне выразительная динамика относительно пролактина, прогестерона и ФСГ отчетливо прослеживается (табл. 3.8).
Как и другие препараты класса ИМРЭ, торемифен вызывает нарушения функции печени, о чем свидетельствует повышение активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови. В начале приема торемифена возможно развитие гиперкальциемии с нарушением в последующем плотности костной ткани и возникновением остеопороза, хотя эти негативные проявления наблюдаются реже, чем при приеме тамоксифена. Остеопороз, обусловленный применением ингибиторов ароматазы, можно предотвращать и лечить путем перорального и внутривенного использования бифосфонатов (клодронат натрия, ксидифон, плеостат, бонефос, аредия, фосамакс, бондронат, ризедронат), которые предотвращают снижение плотности кости на фоне приема селективных блокаторов эстрогеновых рецепторов.
Для оценки механизмов действия и эффективности использования препаратов класса ИМРЭ следует учитывать не только их способность связываться с рецепторами, но и существенное влияние на гормональный гомеостаз спортсмена, что очень часто игнорируется в noгоне за результатом. Важно, что эти препараты в клинических условиях используются преимущественно у женщин в период постменопаузы, а так же у больных раком мужской молочной железы с заведомо измененным гормональным фоном. Поэтому прием антиэстрогенных препаратов класса ИМРЭ женщинами-спортсменками детородного возраста, а также мужчинами, может причинить непоправимый вред организму.
Фульвестрант
Новый антагонист эстрогенов фульвестрант (фазлодекс), недавно появившийся на фармацевтическом рынке и пока окончательно не изученный в клинических условиях, имеет стероидную структуру. В отличие от тамоксифена полностью блокирует трофическое действие эстрадиола и не обладает какой-либо эстрогенной активностью (потому и называется "чистым" антиэстрогеном). Первый "чистый" антиэстроген был синтезирован в 1987 г. Впоследствии наиболее активным его дериватом оказался фульвестрант ("AstraZeneca", Великобритания), который был внедрен в клиническую практику в июне 2002 г.
По строению фульвестрант очень близок к этинилэстрадиолу — это триэтилен-этилен-дериват (ICI 182.780), этеризованный в позициях 7-а или 11 -а эстрадиола.
Фульвестрант является новым типом антагонистов эстрогеновых рецепторов. Связываясь с рецепторами, он блокирует их, вызывает деградацию и снижает экспрессию прогестероновых рецепторов. Его сродство к рецепторам эстрогенов в 100 раз выше, чем у тамоксифена. Показаниями к применению фульвестранта является эстроген-рецептор-позитивный рак молочной железы у женщин в менопаузе, прогрессирующий после антиэстрогенной терапии тамоксифеном.
По фармакологическому действию фульвестрант заметно отличается от тамоксифена отсутствием свойств агониста и по выраженности блокирования эстрогеновых рецепторов. За счет стероидной структуры фульвестрант с гораздо большей аффинностью, чем тамоксифен, конкурентно связывается с эстрогеновыми рецепторами.
Результаты исследований, проведенных М. Berhens и сотрудниками в 2006 г., показали, что действие этого стероидного представителя класса ИРМЭ основано на деионизации рецепторов, что мешает их сгерической регуляции. В исследованиях in vitro и in vivo установлено, что фульвестрант обратимо увеличивает количество трансформаций генетического ядерного материала с параллельным снижением числа дефектных молекул эстроген-рецепторов в клетках-мишенях. Он также многогранно влияет на сигнальные пути этих рецепторов, блокируя димеризацию, ядерную локализацию эстрогенового рецептора и рецептор-зависимую транскрипцию, а также снижая количество рецептора в клетке.
По данным иммуногистохимических исследований, одна внутримышечная инъекция препарата оказывает дозозависимое снижение количества эстрогеновых и прогестероновых рецепторов и экспрессию рецептора гена Ki-67. Так, в дозе 250 мг фульвестрант уменьшает количество активних рецепторов в большей степени, чем тамоксифен.
В ходе III фазы клинических исследований было продемонстрировано наличие положительных свойств фульвестранта в эндокринной терапии рака молочной железы. У пациенток на фоне адьювантной (послеоперационной) терапии или первой линии эндокринной терапии эффективность фульвестранта наряду с хорошей переносимостью была сравнима с таковой анастрозола (см. второй класс антиэстрогенных препаратов).
Фульвестрант, "чистый" антиэстроген, в настоящее время проходит последнюю фазу клинических испытаний в качестве блокатора эстрогеновых рецепторов. В связи с недостаточным количеством исследований фульвестрант пока не зарегистрирован как "чистый" антиэстроген и описан как препарат, снижающий активность эстрогеновых рецепторов.
Применяется фульвестрант короткими курсами внутрь в дозе от 6 до 18 мг ежедневно или в виде внутримышечных инъекций один раз в неделю в дозе от 50 до 250 мг; по другим источникам — один раз в месяц у больных раком молочной железы в постменопаузе. Форма выпуска: таблетки по 6 мг; масляный раствор во флаконах по 250 мг/5 мл.
Применение препарата до операции уменьшает пролиферацию и(или) редукцию и исчезновение экспрессии эстрогеновых и прогестероновых рецепторов. Он снижает эстрогенную активность в большинстве неоперабельных случаев рака молочной железы и в этом отношении вдвое более активен, чем мегестрола ацетат — один из синтетических прогестинов, также обладающий антиэстрогенным действием, в основном за счет снижения синтеза эстрогенов (см. третий класс антиэстрогенных препаратов). Депрессия активности эстрогеновых рецепторов под влиянием фульвестранта имеет дозозависимый характер. Эффект влияния на гипофизарно-гипоталамическую дугу у препарата отсутствует. Таким образом, фульвестрант как препарат может применяться во второй линии антиэстрогенной терапии рака молочной железы.
Побочные эффекты фульвестранта
Побочные эффекты, возникающие после приема фульвестранта, однотипны для всех представителей класса ИМРЭ. Достаточно часто возникают тошнота, иногда рвота, запор, диарея, кожные высыпания, повышенная потливость, головная боль, боль в спине, брюшной полости. Изредка появляются гриппоподобный синдром, бессонница, депрессия, парестезии, фарингит, диспноэ, кашель. При приеме низких доз препарата побочные эффекты, такие, как нагрубание молочных желез или боли в ногах, возникают реже, чем при приеме в стандартных дозировках. На фоне низкодозовой терапии фульвестрантом приливы жара приходится купировать в 60—70 %, а на фоне стандартных дозировок — уже в 80—90 % случаев. То же относится и к сохранению плотности костной ткани. Процесс ее разрежения дозозависим: количество случаев остеопороза выше при приеме высоких доз препарата, чем при применении стандартных доз. Поэтому использование денситометрии и определение биохимических маркеров деструкции костной ткани рекомендуется пациенткам, принимающим фульвестрант даже в низких дозах без соответствующей терапии сопровождения. Частоту возникновения этого побочного эффекта можно снизить путем использования адекватных доз препаратов кальция и витамина D.
Фульвестрант по сравнению с тамоксифеном и мегестрола ацетатом более благоприятно влияет на изменения липидного профиля. При приеме стандартных доз препарата содержание ЛПНП и ЛПОНП на 12,3 и 14,2 % соответственно снижается, а уровень ЛПВП, напротив, повышается. При этом содержание общего холестерола и триацилглицеролов практически не изменяется.
По непонятным причинам, в разделе S4 Списка запрещенных веществ и методов (2006) этот; препарат отнесен к третьему классу "других антиэстрогенных субстанций". Однако в соответствии с механизмом действия фульвестрант как стероидный представитель ИМРЭ с полным основанием должен быть отнесен не к третьему, а к первому классу "веществ с антиэстрогенной активностью.
Однако в связи с незаконченностью III фазы клинических испытаний и достаточно обрывочными сведениями о его фармакодинамике и фармакокинетике, препарат пока не получил широкого распространения как селективный блокатор эстрогеновых рецепторов, несмотря на его выраженную физиологическую активность.
Следовательно, согласно Списку запрещенных веществ и методов (2008), все лекарственные средства антиэстрогеной направленности (независимо от класса) относятся к запрещенным препаратам, даже если индивидуально они пока не зарегистрированы в списке таковых. В клинических условиях в последние годы принято после приема препаратов класса ИМРЭ при необходимости переводить больных на терапию с помощью использования блокаторов ароматазы.
На 1 января 2016 года препарат разрешен к применению. и входит в список бесплатных препаратов для онкобольных.
Проверенные форумы спортивной фармакологии