Симпатолитики
Источник: «Наглядная фармакология».
Автор: X. Люльман. Пер. с нем. Изд.: М.: Мир, 2008 г.
β-Адренолитики имеют такую же химическую структуру боковых цепей, как β-адреномиметики (ср. изопреналин и β-блокаторы пропранолол, пиндолол, атенолол). Боковая цепь соединена с ароматическим кольцом с помощью метильной группы или кислородного мостика. Углерод боковой цепи, несущий гидроксильную группу, образует хиральный центр. За редким исключением (пенбуголол, тимолол) β-адренолитики представляют собой рацемические смеси.
Левовращающий энантиомер обладает в 100 раз большим сродством к β-рецепторам, чем правовращающий, и поэтому может оказывать полное β-блокирующее действие. Боковая цепь и заместители у атома азота важны для сродства к β-рецепторам, тогда как замещение в ароматическом кольце определяет внутреннюю симпатомиметическую активность (ВСА), т. е. будет ли вещество проявлять себя как частичный агонист (или частичный антагонист). Частичный агонистический эффект или частичный антагонистический эффект, например, при приеме пиндолола означает, что внутренняя активность этого вещества настолько мала, что даже при связывании всех рецепторов оно оказывает лишь часть того эффекта, который характерен для полного агониста. В противоположность частичным агонистам эффект от полного агониста, например изопреналина, ослаблен, поскольку связывание полного агониста с рецепторами затруднено. Таким образом, частичные агонисты действуют и как антагонисты, поддерживая активацию рецепторов. В возникновении эффекта, по-видимому, играют роль атипичные β-рецепторы. До сих пор нет уверенности в том, что β-блокаторы с внутренней симпатомиметической активностью имеют терапевтические преимущества. Пациентам с сердечной недостаточностью следует назначать β-блокаторы без ВСА.
β-Блокаторы как катионные амфифильные соединения с липофильными свойствами при высоких концентрациях могут блокировать Na-каналы. Это снижает возбудимость сердечной мышцы (мембраностабилизирующий эффект). Однако при обычных терапевтических дозах данный эффект не достигается.
Некоторые β-адренолитики имеют более высокое сродство к β1-рецепторам сердечной мышцы, чем к β2-рецепторам; это β-блокаторы с преимущественым действием на сердце (метопролол, ацебуголол, атенолол, бисопролол в 20-50 раз лучше связываются с β1, чем с β2-рецепторами). Однако действие этих препаратов не настолько селективно, чтобы их можно было назначать больным бронхиальной астмой или диабетом.
Фармакокинетические свойства β-блокаторов определяются их химическим строением. Эти препараты, за исключением гидрофильных соединений (например, атенолол), полностью всасываются в кишечнике и частично подвергаются пресистемному выведению (А).
Все названные здесь различия не сказываются принципиальным образом на терапевтических свойствах β-блокаторов.
Поэтому при множестве предлагаемых фармацевтическими фирмами β-блокаторов (Б) их разнообразие только кажущееся. Первый β-блокатор пропранолол был внедрен в терапевтическую практику в 1965 г. На протяжении последующих 30 лет появились около 25 новых β-блокаторов, несколько отличающихся по химической структуре. Такое расширение фармацевтического набора типично для соединений, имеющих большое терапевтическое и коммерческое значение, в случае, когда установлена эффективность присутствия в них определенных функциональных групп. Некоторые изменения структуры позволяют запатентовать новое лекарственное средство, что, однако, не связано с новым терапевтическим действием этого препарата. Поэтому одни и те же препараты предлагаются «вторичными производителями» под разными коммерческими названиями (тот же пропранолол в 2003 г. был выпущен 12 производителями под 9 различными названиями).
