Лечение ревматоидного артрита
Категория:
«Фармакология».
Ревматоидный артрит
Ревматоидный артрит (РА) — хронический воспалительный синовит, который обычно симметрично поражает периферические суставы (см. главу 17). Патофизиология ревматоидного синовита характеризуется инфильтрацией CD4+ Т-лимфоцитами и моноцитами, пролиферацией клеток синовиальной выстилки и фибробластов и неоваскуляризацией. Считается, что в процесс вовлечены провоспалительные цитокины, такие как IL-1 и ФНО-a, продуцируемые этими клетками (рис. 9.11).
Рис. 9.11 Участие цитокинов в патогенезе ревматоидного артрита. Активация CD4+Т-лимфоцитов и макрофагов инициирует ревматоидный синовит. Эти клетки высвобождают провоспалительные цитокины, такие как интерлейкин-1 (IL-1) и фактор некроза опухоли a (ФНО-a), что приводит к пролиферации клеток синовиальной выстилки и фибробластов, неоваскуляризации и повреждению хряща и кости. IFN — интерферон.
НПВС используют для облегчения симптомов ревматоидного артрита
Детальное сравнение различных НПВС приведено в главе 15. Аспирин и другие НПВС широко используют для облегчения симптомов местного воспалительного процесса. Химические классы этой группы препаратов представлены в табл. 9.4. НПВС могут ингибировать ферменты ЦОГ, которые участвуют в продукции простагландинов и тромбокса-нов — медиаторов воспалительного процесса. Недавно было показано, что активность изоформы ЦОГ-2 увеличивается при определенных воспалительных состояниях, в связи с чем были разработаны селективные ингибиторы ЦОГ-2 для терапии боли, связанной с воспалением. Эти препараты, например целекоксиб и рофекоксиб, более безопасны для ЖКТ, чем неселективные НПВС, т.к. не нарушают синтез простагландинов ЦОГ-1, играющих важную роль в физиологических процессах. В частности, выброс простагландинов слизистой желудка важен для защиты от возникновения язв, поэтому ингибирование продукции простагландинов неселективными НПВС, например аспирином, приводит к раздражению слизистой желудка. Таким образом, новые ингибиторы ЦОГ-2 способны устранять боль и острое воспаление, не приводя к желудочно-кишечным кровотечениям. Тем не менее целекоксиб и рофекоксиб были отозваны с рынка вследствие увеличения риска возникновения сердечно-сосудистых осложнений у пациентов, принимающих препарат в течение длительного времени. Этот риск может присутствовать у других селективных ингибиторов ЦОГ-2, в настоящее время степень этого риска исследуют.
Таблица 9.4 Классы НПВС
|
Пропионовые кислоты |
Фенопрофен |
|
Ибупрофен | |
|
Кетотифен | |
|
Напроксен | |
|
Оксапрозин | |
|
Уксусные кислоты |
Индометацин |
|
Сулиндак | |
|
Тол метин | |
|
Диклофенак | |
|
Оксикомы |
Пироксикам |
|
Пироксолон | |
|
Фенилбутазон | |
|
Фенаматы |
Меклофенамат |
|
Мефенамиевая кислота | |
|
Салицилаты |
Аспирин (ацетилсалициловая кислота) |
|
Дифлунизал | |
|
Салицилат магния | |
|
Салсалат |
Базовые противоревматические препараты могут изменять течение ревматоидного артрита
Гетерогенная группа веществ, способная изменять течение РА, была отнесена к модифицирующим заболевание препаратам, которые также называют базовыми противоревматическими препаратами (БПРП) (табл. 9.5). К ним относятся:
- соли золота;
- D-пеницилламин;
- противомалярийные препараты;
- сульфасалазин.
Эти препараты оказывают минимальный прямой неспецифический противовоспалительный или анальгетический эффект, характеризуются обычно медленным началом действия, снижают выраженность клинических симптомов в течение 1-3 мес и вызывают ремиссии у небольшого числа пациентов. Примерно у 60% пациентов наблюдается некоторое клиническое улучшение в результате применения этих препаратов, однако ремиссия наступает редко. Часто наблюдается улучшение серологических параметров, характеризующих активность заболевания: концентрация С-реактивного белка, титры ревматоидного фактора и скорость оседания эритроцитов. Однако данных о том, что БПРП действительно замедляют развитие эрозии кости в области суставов, немного.
Эффективность солей золота при терапии РА в качестве монотерапии ограничена. Примерно у 20-35% пациентов, получавших эти препараты внутримышечно, наблюдался значительный ответ на лечение, который достигал максимума через 6-12 мес. Ремиссия поддерживалась примерно у 50% пациентов, организм которых ответил на лечение. Пятилетнее наблюдение не обнаружило значительных различий между пациентами, получавшими лечение солями золота в качестве монотерапии, и пациентами, не получавшими такое лечение.
Соли золота действуют в основном путем ингибирования функций моноцитов и макрофагов, снижают миграцию, фагоцитоз и экспрессию Fс- и CR3-peцeптopoв на макрофагах, а также дополнительную клеточную функцию, на что указывает супрессия лимфоцитарного бластогенеза. Соли золота также могут ингибировать агрегацию гамма-глобулинов и индуцировать инактивацию комплемента Q.
Побочные эффекты при использовании солей золота: кожная сыпь, лейкоцитопения и протеинурия (см. табл. 9.5). Пероральная терапия солями золота в качестве монотерапии менее эффективна, однако этот путь введения более простой, чем парентеральный, и имеет меньше побочных эффектов.
При лечении РА также используют D-пеницилламин. Механизм действия этого препарата до конца еще не изучен, однако известно, что он обладает иммуномодулирующими эффектами in vitro, наиболее важный из которых — ингибирование функции Th-лимфоцитов. Побочными эффектами этого препарата могут быть непереносимость со стороны желудочно-кишечного тракта, кожная сыпь, нефротоксичность и появление аутоантител, которые ассоциированы с аутоиммунными заболеваниями.
|
Таблица 9.5 Базовые противоревматические препараты, используемые в лечении ревматоидного артрита | |||||
|
Препарат |
Обычная дозировка |
Т1/2 в плазме |
Время до развития | ||
|
Элиминация |
эффекта |
Побочные эффекты | |||
|
Соли золота для инъекций |
25-50 мг в/м каждые 2-4 нед |
25 дней |
70% через почки |
3-6 мес |
Сыпь, стоматит, миелосупрессия, тромбоцитопения, протеинурия, интерстициальная пневмония |
|
Пероральные препараты золота |
3 мг 1-2 раза в сутки перорально |
17-25 дней |
60% через почки |
4-6 мес |
Те же, что и у инъекционных препаратов золота, только реже, плюс частая диарея |
|
D-пеницил- ламин |
250-750 мг/сут |
2 час |
Печень |
3-6 мес |
Сыпь, стоматит, извращение вкуса, протеинурия, миелосупрессия, аутоиммунные заболевания |
|
Гидрокси- хлорохин |
200 мг 2 раза в сутки перорально |
40 дней |
60% через почки |
2-4 мес |
Сыпь, диарея, нефротоксичность |
|
Сульфасалазин |
1000 мг 2-3 раза в сутки перорально |
4 час |
Печень |
1-2 мес |
Сыпь, миелосупрессия, непереносимость со стороны желудочно-кишечного тракта |
|
Метотрексат |
7,5-15 мг в неделю перорально |
8-10 час |
80% через почки |
1-2 мес |
Симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, стоматит, сыпь, алопеция, миелосупрессия, интерстициальная пневмония |
|
Азатиоприн |
50-1 50 мг/сут перорально |
0,2 час |
Метаболизируется в печени, метаболиты выводятся с мочой |
2-3 мес |
Миелосупрессия, гепатотоксичность, инфекции, симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта |
|
Лефлуномид |
20 мг/сут перорально, затем 100 мг в течение 3 дней перорально |
11-18 дней |
43% через почки, 48% с калом |
1-2 мес |
Диарея, алопеция, нарушение функции печени, сыпь, смерть плода, тератогенный эффект |
Гидроксихлорохин также может контролировать симптомы РА, однако механизм его действия при лечении РА неизвестен. Препарат может ингибировать высвобождение простагландинов или лизосомальных ферментов, пролиферацию лимфоцитов и продукцию иммуноглобулинов, нарушая продукцию IL-1 макрофагами или изменяя процессинг и представление пептидного антигена в макрофаге. Гидроксихлорохин в основном используют в качестве базового препарата для устранения легкого воспалительного процесса или стабилизации ремиссии. Препарат необходимо отменить, если у пациента отсутствует улучшение в течение 6 мес.
Побочные эффекты гидроксихлорохина: дерматит, миопатия и помутнение роговицы, которое обычно обратимо. Может возникнуть необратимая дегенерация сетчатки, но при используемых дозировках это осложнение встречается редко. Тем не менее офтальмологическое обследование нужно проводить во время лечения каждые 6 мес.
Сульфасалазин снижает скорость прогрессирования эрозий при РА. Побочные эффекты сульфасалазина: симптомы со стороны желудка, нейтропения, гемолиз, гепатит и кожная сыпь.
Метотрексат — еще один иммуносупрессивный препарат, который является антагонистом фолиевой кислоты. Препарат применяют при РА, назначают перорально в дозе 7,5-15 мг 1 раз в неделю. Подробно лечение РА обсуждается в главе 12. Метотрексат ингибирует клеточное деление, конкурентно связываясь с дигидрофолат редуктазой, что приводит к снижению синтеза тимидина и пуриновых нуклеотидов. Его действие специфично для определенной фазы клеточного цикла и заключается в уничтожении клеток в S-фазе синтеза ДНК и незначительном влиянии на клетки, находящиеся в состоянии покоя. Метотрексат подавляет первичный и вторичный ответ антител in vivo, однако в отношении существующих реакций гиперчувствительности замедленного типа эффект препарата был незначительным.
Метотрексат при еженедельном введении низких доз может оказывать противовоспалительное действие без иммуносупрессивного эффекта. Метотрексат значительно снижает образование продуктов 5-липоксигеназного пути лейкоцитами, а также может снижать продукцию IL-1 макрофагами.
Основные побочные эффекты метотрексата: супрессия костного мозга (лейкопения и тромбоцитопении), увеличение частоты возникновения оппортунистических инфекций и гепатотоксичность с фиброзом. Фиброз печени наиболее часто встречается у пациентов с накопленной дозой в 1,5 г, у пациентов, получающих препарат ежедневно, и у пациентов с предшествовавшим заболеванием печени, алкоголизмом или сахарным диабетом в анамнезе. Другие побочные эффекты: интерстициальный пневмонит, расстройство желудочно-кишечного тракта, стоматит с изъязвлением ротовой полости, дерматит, переломы, связанные с остеопорозом, и мальформации плода. В отличие от других цитотоксических препаратов, применение метотрексата не связано с увеличением риска возникновения злокачественных новообразований.
Азатиоприн — еще один иммуносупрессивный препарат, используемый при РА. Азатиоприн является пролекарством 6-меркаптопурина (6-МП) и трансформируется в печени в 6-МП. Метаболиты 6-МП блокируют пуриновый синтез, вызывают повреждение ДНК и оказывают цитотоксическое действие. Азатиоприн подавляет иммунный ответ, связанный с Т-лимфоцитами, включающий реакцию гиперчувствительности замедленного типа в большей степени, чем продукцию антител. Побочные эффекты азатиоприна: супрессия костного мозга и повышение риска развития злокачественных опухолей. Иммуносупрессивные эффекты и побочные эффекты азатиоприна выражены меньше, чем у циклофосфамида. Эффекты азатиоприна усиливаются аллопуринолом — ингибитором ксантин оксидазы, которая также инактивирует 6-МП.
Лефлуномид является недавно разработанным селективным ингибитором пиримидинового синтеза. В отличие от других типов размножающихся клеток, лимфоциты не могут делиться в случае, если заблокирован путь синтеза пиримидиновых оснований. Таким образом, лефлуномид селективно подавляет пролиферацию лимфоцитов. Лефлуномид сходен по эффективности при лечении РА как с сульфасалазином, так и с метотрексатом. Побочные эффекты при применении лефлуномида включают диарею, нарушение функции печени, алопецию и сыпь. Этот препарат противопоказан во время беременности из-за тератогенного эффекта.
Глюкокортикостероиды можно применять для лечения РА
Об использовании глюкокортикостероидов при терапии РА см. Кортикостероиды - показания к применению
ЦИКЛОСПОРИН И СУПРЕССИЯ Т-ЛИМФОЦИТОВ. Циклоспорин обладает селективным ингибирующим эффектом в отношении Т-лимфоцитов, ингибируя путь передачи сигнала, связанный с Т-клеточным рецептором. Препарат специфически связывается с цитоплазматическим связывающим белком циклофилином. Этот комплекс, в свою очередь, связывается с кальцинейрином, ингибируя фосфатазную активность и, тем самым, транслокацию нуклеарного фактора активированных Т-лимфоцитов (NFAT) в ядро (рис. 9.12). Поскольку циклоспорин ингибирует продукцию IL-2, пролиферацию Т-лимфоцитов, активность Th-лимфоцитов в отношении продукции антител и образование Тс-лимфоцитов, он может оказывать положительное влияние на продукцию аутоантител и заболевания, связанные с иммунными комплексами, поэтому циклоспорин используют для лечения аутоиммунных заболеваний. Обычно наблюдается клиническое улучшение, однако побочные эффекты циклоспорина, а также обострения болезни после его отмены могут ограничить применение этого препарата.
Циклоспорин эффективен также при лечении глазных проявлений болезни Бехчета, псориаза, атопического дерматита, апластической анемии, реакции отторжения трансплантата и нефротического синдрома и может оказывать терапевтический эффект при полимиозите, дерматомиозите и тяжелой глюкокортикостероид-зависимой астме.
Основными побочными эффектами циклоспорина являются нефротоксичность (в основном из-за изменений в проксимальных канальцах почек), которая обычно дозозависима и обратима. Другие побочные эффекты: гипертензия, гепатотоксичность, тремор, гирсутизм и гиперплазия десен. Супрессия костного мозга нехарактерна. У некоторых реципиентов почечных трансплантатов, получавших циклоспорин, было отмечено возникновение лимфом. Циклоспорин взаимодействует с большим количеством препаратов. Фенобарбитал, фенитоин и рифампицин снижают уровень циклоспорина в плазме путем индукции печеночной системы Р-450, а макролиды, кетоконазол, итраконазол и грейпфрутовый сок увеличивают уровни препарата в плазме, поэтому необходимо контролировать уровень циклоспорина для получения адекватного иммуносупрессивного ответа и минимизации побочных эффектов.
Иммуносупрессивные препараты
- Основными побочными эффектами цитотоксических препаратов являются супрессия костного мозга и оппортунистические инфекции
- Циклофосфамид вызывает геморрагический цистит, аменорею и азооспермию, а также увеличивает риск возникновения злокачественных опухолей.
- Метотрексат гепатотоксичен и вызывает интерстициальный пневмонит
- Циклоспорин нефротоксичен