Метаболизм препаратов и лекарств

Содержание

Лекарственный метаболизм

Большинство лекарств метаболизируется до их выведения из организма. Метаболические реакции разделяют на две большие группы — реакции фазы 1 и фазы 2:

реакции фазы 1: окисление, восстановление и гидролиз, в результате которых к молекуле лекарственного вещества присоединяется химическая группа, снижающая активность образованного соединения и повышающая его полярность (и обычно его водорастворимость);

реакции фазы 2: конъюгирование или синтетические реакции с присоединением крупной химической группы. Этот процесс обычно также повышает водорастворимость и облегчает экскрецию препарата из организма.

Природа, функции и количество ферментов, метаболизирующих лекарства, у разных индивидов неодинаковы, следствием чего является неодинаковая скорость метаболизма лекарства и его выведения

Ферменты, метаболизирующие лекарства, обладают широкой специфичностью по отношению к субстратам, однако специфичность ферментов носит относительный, а не абсолютный характер. Это означает, что один фермент может катализировать метаболизм многих различных лекарств и что в метаболизме одного и того же лекарства может участвовать несколько изоформ фермента. Обычной метаболической реакцией является окисление. При окислении к молекуле вещества присоединяется гидроксильная группа или удаляется алкильная, или метильная группа. Примером такой реакции может служить деметилирование теофиллина с образованием 1-метилксантина. Первичным ответственным ферментом служит CYP1A2, однако реакцию катализируют также изоформы CYP1A1 и CYP2D6 (см. далее и табл. 4.4).

Метаболизирующие лекарства ферменты представлены множеством форм, и индивидуальные различия их генетической экспрессии определяют индивидуальные различия метаболизма лекарств. Ферменты классифицируют на семейства, подсемейства и продукты специфических генов. Степень экспрессии таких ферментов регулируется на разных уровнях. Некоторые ферменты экспрессируются конститутивно, т.е. они всегда присутствуют и всегда активны. Другие первично экспрессируются лишь вследствие индуцирующего влияния экзогенных химических веществ (лекарств, токсинов и/или пищевых факторов).

В результате мутации генов может возникать недостаточность или отсутствие определенной изоформы фермента, поэтому при введении обычно безвредной дозы может неожиданно проявиться токсичность лекарства. И наоборот, избыточность генетического кода способна обусловить присутствие множества копий фермента, метаболизирующего лекарство. Такая ситуация может привести к формированию резистентности к обычным дозам лекарства вследствие ускоренного метаболизма.

Активность ферментов, метаболизирующих лекарства, иногда повышается (индукция) или подавляется (ингибирование)

Многие диетические факторы способны влиять на активность ферментов, метаболизирующих лекарства. К числу таких факторов относятся соотношение в пище белков и углеводов, растительные продукты, содержащие флавоноиды (например, крестоцветные растения — капуста, горчица, кресс-салат), и жареная пища с высоким содержанием полициклических ароматических углеводородов, источником которых является горящий древесный уголь.

Повышенный синтез ферментов как результат действия экзогенных химических веществ называют индукцией ферментов (табл. 4.3). Индукция может быть обусловлена сочетанием изменений транскрипции нуклеиновых кислот, а также трансляционной и посттрансляционной регуляцией. Индукцию способны вызывать некоторые лекарства, компоненты пищи, алкоголь и курение. При длительном приеме внутрь некоторые лекарства (например, барбитураты, рифампицин) индуцируют свой собственный метаболизм, а также метаболизм других лекарств и эндогенных веществ. Локализация ткани, где происходит индукция, может быть определена по природе индуцирующего химического агента. Так, курение индуцирует экспрессию особой изоформы цитохрома Р-450 главным образом в легких и верхних отделах тонкой кишки.

Иногда два лекарства конкурируют за метаболизм, осуществляемый одним и тем же ферментом. В результате снижается скорость метаболизма одного или обоих лекарств. Этот процесс получил название «ингибирование ферментов» (см. табл. 4.3). Клинически значимым примером такого ингибирующего взаимодействия могут служить сердечные аритмии или судорожная активность ЦНС, вызываемые теофиллином при его одновременном введении с антибиотиками-макролидами, например эритромицином.

Большинство тканей обладает способностью метаболизировать специфические лекарства

Печень — главное место метаболизма лекарств, но большинство тканей также способно метаболизировать специфические лекарства. Тканеспецифичность метаболизма зависит от генетической регуляции и экспрессии ферментов, метаболизирующих лекарство в соответствующей ткани. Таким образом, избирательные тканевые эффекты могут возникать в результате уникальной реакции фермента, метаболизирующего лекарство, в участке ткани, где оно действует. Например, почки окисляют метаболит сулиндак сульфид, активный ингибитор циклооксигеназы, снова в сулиндак, исходное (родительское) пролекарство, тем самым защищая почки от повреждения вследствие ингибиции циклооксигеназы, которое способен вызвать сулиндак сульфид.

Таблица 4.3 Примеры индукторов и ингибиторов ферментов

Индукторы	Ингибиторы
Этанол	Циметидин
Омепразол	Эритромицин
Фенобарбитал	Сок грейпфрута
Рифампицин	Кетоконазол
Курение	Хинидин

Выведение лекарства из плазмы (элиминация) может следовать кинетике нулевого порядка, кинетике первого порядка или носить промежуточный характер

В целом лекарства покидают организм посредством одного или комбинации двух кинетических процессов. Один из этих процессов, известный как кинетика нулевого порядка, отличается тем, что скорость выведения лекарства из организма (обычно из плазмы) является постоянной, независимо от количества содержащегося в плазме лекарства. Это происходит, если процессы элиминации являются насыщенными.

Кинетика нулевого порядка не типична для элиминации лекарств. Ее можно сравнить с удалением воды из ведра чашкой, вычерпывая воду раз за разом. Однако в большинстве случаев концентрация лекарства существенно ниже, чем это необходимо для насыщения процессов элиминации, поэтому скорость выведения вещества пропорциональна его концентрации в плазме (кинетика первого порядка).

Обычным параметром, описывающим этот процесс, служит период полувыведения (Т1/2) из плазмы. Кинетику первого порядка можно сравнить с опустошением ведра с водой через открытый кран на дне. В этом случае ток воды из крана будет пропорционален высоте столба воды в ведре. Лекарство с кинетикой выведения первого порядка, в сущности, удаляется из кровотока в течение пяти Т1/2. На протяжении двух Т1/2 выводится 75% лекарства (50% + половина оставшихся 50% = 75%), трех Т1/2 — 87,5%, четырех Т1/2 — 93,75% и т.д.

Однако концепция периода полувыведения неприемлема для веществ с кинетикой нулевого порядка (например, этанола), т.к. скорость их элиминации не зависит от концентрации в плазме, если только концентрация вещества не является очень низкой (обычно фармакологически неэффективной). Процессы элиминации этанола эффективно насыщены при низкой концентрации, поэтому элиминацию этанола лучше всего описывать на основе выведения постоянного количества этанола в единицу времени (элиминация нулевого порядка). Средняя скорость элиминации этанола составляет около 120 мг/кг/час для умеренно пьющего человека. Эта скорость элиминации эквивалентна 150 мг/л плазмы в час — скорости, равной выведению примерно 50% 350 мл бутылки пива (5% алкоголя по объему) за 1 час у мужчины массой 70 кг.

Характеристики элиминации некоторых веществ (например, аспирина, фенитоина) являются промежуточными, свойственными кинетике как нулевого, так и первого порядка. Как только насыщается процесс первого порядка, элиминация приближается к нулевому порядку. Соответственно этому концентрация в плазме повышается непропорционально увеличению дозы, т.к. элиминация не возрастает с повышением дозы, что свойственно процессам нулевого порядка. При использовании таких лекарств целесообразно проводить мониторинг концентрации лекарства в плазме, когда меняется режим дозировки, поскольку небольшие изменения дозы могут привести к непропорционально высокому увеличению концентрации и возможной токсичности.

Фаза 1 метаболизма

Наиболее распространенным метаболическим путем фазы 1 является окисление. Восстановление и гидролиз также играют важную роль, но они встречаются реже.

Окисление

Цитохромы Р-450 (табл. 4.4) представляют собой суперсемейство, включающее изоформы гемопротеиновых ферментов, катализирующих окислительный метаболизм многих ксенобиотиков (лекарств и других экзогенных химических веществ).

В процесс окисления вещества входят этапы окисления и восстановления (рис. 4.8). Участки окисления значительно варьируют, их общее физическое свойство — высокая растворимость в липидах.

В большинстве случаев окисление лекарств катализируют цитохромы Р-450, хотя в этом процессе, но в меньшей степени, участвуют и другие ферменты. Существует несколько сотен изоформ цитохромов Р-450. Некоторые из них являются конститутивными (т.е. присутствуют всегда), другие начинают синтезироваться лишь в ответ на соответствующие стимулы — обычно экзогенные химические вещества. Специфичность по отношению к субстрату — это функция изоформы цитохрома Р-450, и она обычно не абсолютная, а относительная, поэтому отсутствие какой-либо определенной изоформы цитохрома Р-450 не останавливает данную метаболическую реакцию. Гены суперсемейства цитохрома Р-450 картируются в нескольких хромосомах.

Таблица 4.4 Примеры семейств и изоформ цитохрома Р-450, играющих важную роль в окислительном метаболизме
Семейство	Изоформа	Лекарство-субстрат
CYP1	CYP1A2	Теофиллин
CYP2	CYP2D6	Кодеин
CYP3	CYP3A4	Циклоспорин

Рис. 4.8 Механизмы окисления лекарства системой оксидаз со смешанной функцией. Лекарство связывается с окисленной формой специфической изоформы цитохрома Р-450. Затем этот комплекс получает один электрон от НАДФН через редуктазу цитохрома Р-450. После этого восстановленный комплекс реагирует с молекулярным кислородом (02), и второй электрон передается посредством либо НАДФН и редуктазы цитохрома Р-450, либо НАДФ и редуктазы цитохрома Ь5. В этом процессе один атом кислорода высвобождается в составе воды, а другой включается в лекарство с образованием гидроксилированного метаболита. Данная метаболическая реакция приложима также к реакциям деалкили-рования, когда короткоцепочечные алкильные группы (обычно метильные) удаляются из лекарства и соединяются с кислородом, образуя альдегид, который затем может быть окислен или восстановлен. НАДФ — никотинамидадениндинуклеотидфосфат.

Разработана номенклатура суперсемейства цитохрома Р-450:

CYP: прописные буквы означают, что изоформа имеет человеческое происхождение;

CYPx: х — арабская цифра, обозначающая семейство изоформ;

CYPxX: вторая прописная буква означает подсемейство;

CYPxXx: последняя арабская цифра обозначает продукт индивидуального гена подсемейства.

Обозначение статуса семейства и подсемейства относится к степени гомологии последовательности аминокислот различных изоформ Р-450. Например, обозначение CYP1A2 расшифровывается так: изоформа цитохрома Р-450 человека, принадлежащая к первому семейству, является членом подсемейства А ферментов и представляет собой продукт второго гена этого подсемейства.

Три семейства цитохромов Р-450 играют важную роль в метаболизме большого количества лекарств

Три семейства цитохромов Р-450, которые имеют существенное значение для метаболизма лекарств, представлены в табл. 4.4. Подсемейство CYP3A идентифицировано как главная конститутивная форма в печени человека, его изоформы катализируют метаболизм самых разнообразных лекарств. Это подсемейство в значительном количестве экспрессировано и другими тканями. Специфическая изоформа CYP3A4 ответственна за кишечный метаболизм (предсистемная элиминация) многих лекарств, обладающих плохой биодоступностью.

Изоформа CYP2D6 ассоциирована со следующими процессами:

окислительный метаболизм многих лекарств, включая антагонисты β-адренорецепторов;

деметилирование трициклических антидепрессантов;

деметилирование кодеина в морфин. Приблизительно 5-10% представителей европейской расы имеют дефицит по фенотипической экспрессии CYP2D6 как аутосомно-рецессивному признаку. Описаны множественные мутации CYP2D6. Так, неспособность деметилировать кодеин в морфин ассоциирована с отсутствием анальгетического ответа на кодеин.

CYP2E1 представляет собой короткоживущую изоформу, индуцированную хроническим потреблением алкоголя. CYP1A2 играет важную роль в метаболизме теофиллина, его индуцируют флавоноиды и полициклические ароматические углеводороды, содержащиеся в некоторых пищевых продуктах, поэтому знание метаболической конституции пациента имеет потенциальное предиктивное значение, позволяя определить, окажется ли подходящим применение того или иного лекарства. Можно полагать, что в недалеком будущем появятся тесты на фенотипическую экспрессию ферментов, метаболизирующих лекарства. Такая информация поможет решить вопрос о том, какие специфические лекарства или классы лекарств можно использовать без осложнений, связанных с их окислением. Однако здесь необходима осторожность в интерпретации фенотипической экспрессии продуктов генов, т.к. ее могут модулировать влияние внешней среды и физиологические факторы.

Для ферментов цитохрома Р-450 необходимо присутствие оксидаз со смешанной функцией

Для функционирования цитохромов Р-450 необходимы молекулярный кислород, НАДФН-редуктаза цитохрома Р-450 и НАДФН. Эту комбинацию называют оксидазной системой со смешанной функцией. Изоформы цитохрома Р-450 присутствуют в этой системе в значительном избытке по сравнению с редуктазой цитохрома Р-450 — ферментом, способствующим процессу восстановления как эквиваленту окислительной реакции. Процесс окисления лекарств-субстратов цитохромами Р-450 изображен на рис. 4.8.

Таблица 4.5 Примеры лекарств и пролекарств и их клинически важные активные метаболиты

Лекарство	Активный метаболит
Аплопуринол	Оксипуринол
Диазепам	Десметилдиазепам
Имипрамин	Десметил имипрамин
Морфин	Морфин-6-глюкуронид
Миноксидил	Миноксидил сульфат
Прокаинамид	N-ацетил прокаинамид
Пролекарство	Активный метаболит
Кодеин	Морфин
Преднизон	Преднизолон
Сулиндак	Сулиндак сульфид

Окисление обычно приводит к инактивации лекарств, однако исключение составляют пролекарства

Пролекарства представляют собой химические агенты, которые в результате метаболизма превращаются в фармакологически активные вещества, например при деметилировании кодеина в морфин (табл. 4.5). Иногда окисление лекарств приводит к образованию активных метаболитов, продолжительность действия которых превышает таковую введенного лекарства (например, превращение диазепама в десметилдиазепам).

Когда одновременно вводят несколько лекарств, они могут взаимодействовать с изоформами цитохрома Р-450, ингибируя метаболизм друг друга. В результате пролекарства не могут превратиться в активные фармакологические продукты, а активные вещества не способны метаболизироваться с ожидаемой скоростью. Вследствие этого терапевтический эффект отсутствует или вещество оказывает токсическое действие. Примеры лекарственных препаратов перечислены в табл. 4.6.

Восстановление

Эта метаболическая реакция происходит при наличии чувствительных функциональных групп (например нитро-, кето- или сульфоксидных). Процесс восстановления приводит к активации или инактивации лекарств. Например:

сулиндак — пролекарство, сульфоксидная группа которого восстанавливается с образованием сулиндак сульфида. Этот метаболит является активным ингибитором циклооксигеназы, ответственным за противовоспалительный эффект сулиндака;

преднизон — пролекарство, кетогруппа которого восстанавливается в гидроксильную группу; представляет собой активный глюкокортикостероид, который превращается в преднизолон.

Гидролиз

Гидролиз может происходить спонтанно вследствие нестабильности замещающих групп в лекарстве.

Эфиры особенно подвержены гидролизу с образованием исходной кислоты и алкоголя. В организме обнаруживаются многие типы различных ферментов эстераз. Эстеразы плазмы играют важную роль в расщеплении многих лекарств, представляющих собой эфиры. Спонтанный гидролиз в отсутствие ферментов описан для ацетилсалициловой кислоты (аспирина), которая гидролизуется в присутствии влаги с образованием салициловой кислоты. Некоторые пролекарства гидролизуются после приема внутрь. Например:

сульфасалазин гидролизуется с образованием аминосалициловой кислоты и сульфапиридина под влиянием бактериальной флоры нижних отделов ЖКТ. Предполагается, что эти продукты гидролиза ответственны за фармакологические эффекты сульфасалазина;

бамбутерол (карбаматный эфир пролекарства тербуталина) концентрируется в ткани легких, где гидролизуется псевдохолинэстеразой в тербуталин — активный агонист β2-адренорецепторов.

Фаза 2 метаболизма

Конъюгация — ферментативное присоединение химических радикалов к молекуле лекарства или к метаболиту, образовавшемуся во время фазы 1

Реакции фазы 2, называемые конъюгацией, происходят в самых разнообразных тканях. Чаще всего эти реакции заключаются в опосредованном ферментами присоединении гидрофильных компонентов, таких как глюкуроновая кислота, сульфат, глутатион и ацетат, к функциональной группе родительской молекулы и/или метаболиту, образовавшемуся во время фазы 1. Глюкуроновая кислота сначала активируется, соединяясь с уридиндифосфатом (УДФ). Затем активированное соединение УДФ-глюкуроновая кислота переносится на лекарство с помощью фермента глюкуронозилтрансферазы. Образовавшиеся в результате таких реакций конъюгаты обычно более гидрофильны, чем родительское лекарство или его метаболиты фазы 1, поэтому они легче экскретируются почками. В целом конъюгаты фармакологически менее активны, чем родительское лекарство, однако не всегда (см. далее). Иногда в реакциях конъюгации участвуют такие замещающие группы, как глицин, метильные группы и сахара глюкоза и рибоза. Примеры клинически значимых реакций конъюгации приведены на рис. 4.9; конъюгаты с глюкуронидом количественно наиболее существенны.

Таблица 4.6 Примеры лекарств и специфических изоформ цитохрома Р-450 для коррекции с целью предотвращения метаболических взаимодействий

Изоформа цитохрома Р-450	Ингибирующее лекарство	Основные лекарства, активность которых изменяется в результате ингибиции
CYP1A2	Флувоксамин	Клозапин Галоперидол
CYP1A2	Циметидин	Клозапин Пропранолол Теофиллин
CYP2D6	Амиодарон	Амитриптилин
	Флуоксетин	Кодеин
	Циметидин	Флекаинид
	Хинидин	Пропранолол
	Пароксетин	Тиоридазин
CYP3A4	Циметидин	Амиодарон
	Эритромицин	Астемизол
	Флуконазол	Карбамазепин
	Индинавир	Циклоспорин
	Омепразол	Диазепам
	Сертралин	Фентанил Симвастатин

Конъюгация обычно повышает водорастворимость, а ацетилирование приводит к образованию метаболитов, менее растворимых в воде, чем не-конъюгированный предшественник (например, в случае ацетилирования сульфонамидных антибиотиков). Ацетилирование функциональной основной аминогруппы превращает основное лекарство в слабую кислоту (амид). Это химическое изменение влияет на распределение и элиминацию образующегося метаболита.

Реакции конъюгации обычно рассматривают как процесс инактивации, но существует несколько исключений (см. рис. 4.9). Например:

ацетилирование антиаритмического лекарства прокаинамида приводит к образованию N-ацетилпрокаинамида, также обладающего антиаритмическими свойствами, хотя и отличающегося по спектру действия, блокирующего ионные каналы, от родительского лекарства;

морфин-6-глюкуронид представляет собой анальгетик с более продолжительным действием, чем родительское лекарство, морфин.

Нарушение функции почек отражается на терапевтических и токсических эффектах обоих метаболитов.

Конъюгация с сульфатами может представлять собой реакцию активации. Миноксидил, антигипертензивное лекарство, должен быть сульфатирован в N-оксидной позиции, чтобы вызывать эффект вазодилатации. Миноксидил также способствует росту волос, однако в меньшей степени, чем его сульфатированный метаболит, поэтому наблюдаемые вариации роста волос отчасти могут быть связаны с различной способностью организма сульфатировать миноксидил в волосяных фолликулах.

Открыты множественные изоформы конъюгирующих ферментов и определена их относительная специфичность в отношении различных субстратов и метаболитов. Описаны по меньшей мере 2 семейства и 3 подсемейства глюкуронозилтрансфераз, а также продукты многих генов, выполняющие функции ацетилирования и сульфатирования.

Доза изониазида, прокаинамида и гидралазина зависит от способности организма ацетилировать эти лекарства. Чем выше скорость ацетилирования, тем большая доза необходима для поддержания терапевтической концентрации лекарства в плазме. Фенотипически медленные ацетиляторы могут стать быстрыми ацетиляторами, если некоторые лекарства принимают внутрь вместе с этанолом. Это происходит, если пациенты, принимающие прокаинамид или сульфаметазин, одновременно употребляют алкоголь.

Дефицит одной или нескольких изоформ конъюгирующих ферментов может повлиять на выбор лекарства. В связи с этим определение способности организма метаболизировать прототипичные субстраты дает возможность подобрать лекарственную терапию для конкретного пациента. Можно привести два клинически значимых примера:

больным раком и с дефицитом тиопуринметилтрансферазы необходимо в 10-15 раз снизить дозу 6-меркаптопурина, чтобы уменьшить риск токсического воздействия лекарства на гемопоэз;

Рис. 4.9 Примеры конъюгации с образованием активных метаболитов лекарства.

Метаболизм лекарств

Большинство лекарств метаболизируется до элиминации из организма

Метаболиты лекарств в целом более полярны, чем исходные (родительские) лекарства

Специфичность ферментов, метаболизирующих лекарства, относительна, а не абсолютна

Содержание ферментов, метаболизирующих лекарства, различно в разных тканях

Одновременный прием внутрь нескольких лекарственных средств может повлиять на скорость метаболизма как одного, так и нескольких из них