Эндогенные опиоиды

Источник:
Клиническая фармакология по Гудману и Гилману том 1.
Редактор: профессор А.Г. Гилман Изд.: Практика, 2006 год.

Существуют 3 основных семейства эндогенных опиоидов: эндорфины, энкефалины и динорфины. Они находятся в разных отделах центральной и периферической нервной системы и образуются из особых полипептидов-предшественников — препроопиомеланокортина, препроэнкефалина и препродинорфина, которые кодируются отдельными генами. В результате сложных постгрансляционных изменений из них образуется множество опиоидных пептидов. Эти пептиды насчитывают от 5 до 31 аминокислоты, включая общий N-концевой «опиоидный фрагмент» (Тир—Гли—Гли—Фен—Мет/Лей) и С-концевой фрагмент различной длины (табл. 23.1).

Основной опиоид, образующийся из проопиомеланокортина, — β-эндорфин. Хотя его N-конец содержит последовательность мет-энкефалина, последний образуется только из препроэнкефалина. Кроме β-эндорфина проопиомеланокортин дает начало АКТГ, МСГ илипотропинам. Уже ранние биохимические исследования (Mains et al., 1977) позволили предположить, что АКТГ — гормон, выделяемый при стрессе, — и β-эндорфин имеют общий предшественник. Это говорит о тесном взаимодействии гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и эндогенной опиоидной систем, которое нашло подтверждение во многих работах, посвященных обезболивающему действию стресса (Akil et al., 1986). Проэнкефалин включает несколько копий мет-энкефалина и одну — лей-энкефалина. Продинорфин содержит три пептида различной длины, начинающихся с последовательности лей-энкефалина: динорфины А и В и а-неоэндорфин (рис. 23.1). Локализация этих пептидов в ЦНС подробно описана в работе Mansouret al. (1988).

В 1995 г. был клонирован ген нового эндогенного опиоида (Meunier et al., 1995; Reinscheid et al., 1995), близкого к динорфину А: той же длины (17 аминокислот), с одинаковым С-концом и небольшими различиями в опиоидном фрагменте на N-конце (Фен—Гли—Гли—Фен вместо Тир—Гли—Гли—Фен, табл. 23.1). Отсутствие одной гидроксигруппы (на которую отличаются тирозин и фенилаланин) препятствует связыванию с тремя основными опиатными рецепторами. Исследователи дали этому пептиду два разных названия — орфанин FQa ноцицептин (так как в определенных условиях он снижал болевой порог). Его предшественник, препроноцицептин (рис. 23.2), включает и другие биологически активные пептиды (Nothackeretal., 1996; Pan etal., 1996). К С-концу ноцицептина в молекуле препроноцицептина примыкает орфанин FQ2 (пептид из 17 аминокислот, который также начинается фенилаланином и оканчивается глутамином; в остальном их строение различно), а к N-концу — ноцистатин (он может высвобождаться при посттрансляционных изменениях). Эти вещества составляют новую группу нейропептидов, которые по строению близки к опиоидам, но из-за небольших изменений в структуре приобрели иные функции. Ноцицептин регулирует болевую чувствительность и поведение, отличаясь по действию от типичных эндогенных опиоидов (см. ниже).

Таблица 23.1. Эндогенные и синтетические опиоиды

Большая часть проопиомеланокортина образуется в ЦНС, главным образом в нейронах ядра воронки и ядра одиночного пути, имеющих многочисленные связи с лимбическими структурами, со стволом и спинным мозгом (Lewis et al., 1987). Показано, что проопиомеланокортин синтезируется и в спинном мозге (Gutstein et al., 1992). Этот белок обнаружен в тех участках головного мозга человека, электростимуляция которых уменьшает боль (Pilcher et al., 1988). Образующиеся из него пептиды находят в промежуточной доле гипофиза и нейрогипофизе, а также в островках поджелудочной железы. Динорфины и энкефалины содержатся во многих отделах ЦНС, нередко их обнаруживают вместе. Обычно опиоидные пептиды разных семейств располагаются в разных группах нейронов, но иногда один нейрон синтезирует пептиды двух или трех семейств (Weihe et al., 1988). Энкефалины присутствуют в отделах ЦНС, связанных с восприятием боли (пластины I и II серого вещества спинного мозга, Спинномозговое ядро тройничного нерва, околоводопроводное серое вещество), а также с регуляцией эмоционального поведения (миндалевидное ядро, гиппокамп, голубоватое место, кора больших полушарий), движений (хвостатое ядро и бледный шар), вегетативных функций (продолговатый мозг) и нейроэндокринной функции гипоталамуса (воронка гипоталамуса). Кроме того, они есть в мозговом веществе надпочечников, нервных сплетениях и экзокринных железах ЖКТ. Обычно энкефалины служат медиаторами в коротких аксонах вставочных нейронов, и лишь изредка — в длинных проводящих путях.

Распределение препроноцицептина весьма своеобразно (Neal et al., 1999b) и говорит о его важной роли в работе гиппокампа, коры больших полушарий и сенсорных отделов ЦНС. Ноцицептин участвует в формировании поведения, включая реакцию на фармакологическое подкрепление (Bertorelli et al., 2000; Devine et all., 1996a, b), восприимчивость к стрессу (Devine et al.,2001; Koster et al., 1999), процессы научения и памяти (Koster et al., 1999; Manabe et al., 1998). Данные о его влиянии на болевую чувствительность противоречивы; очевидно, это объясняется различиями в исходном состоянии животных (см. ниже; Pan et al., 2000). Ту же причину могут иметь и неоднозначные результаты других работ. Так или иначе, для окончательных выводов о роли ноцицептина нужны дополнительные исследования, в том числе по физиологии других пептидов, образующихся из препроноцицептина (рис. 23.2). Показано, что ноцистатин и ноцицептин оказывают противоположное влияние на поведение (Okuda-Ashitaka et al., 1998). Приведенные данные наряду с широким распространением препроноцицептина в ЦНС указывают на его важную физиологическую роль, пока еще не вполне изученную.

Не все клетки, синтезирующие тот или иной полипептид-предшественник, выделяют одинаковую смесь опиоидных пептидов. Это связано с особенностями постгрансляционных изменений за счет различного набора пептидаз, отщепляющих и разрушающих эндогенные опиоиды (Akil et al., 1984). Кроме того, синтез опиоидных пептидов зависит от физиологических потребностей, и в разных условиях даже одна и та же клетка способна секретировать разную смесь пептидов. Например, длительное лечение морфином (Bronstein et al., 1990) и стресс (Akil et al., 1985) влияют на метаболизм β-эндорфина. Опиоидные пептиды действуют как медиаторы, нейромодуляторы, а также как гормоны; впрочем, их значение в полной мере не изучено (Akil et al., 1988). Исследования в этой области затруднены, так как наряду с опиоидами нейроны часто содержат другие потенциальные медиаторы.

Рисунок 23.2. Препроноцицептин и его производные.

Рисунок 23.1. Предшественники эндогенных опиоидов. АКТГ-ПППД—АКТГ-подобный пептид промежуточной доли. Akil et al., 1998.