Пиразинамид
Источник:
Клиническая фармакология по Гудману и Гилману том 3.
Редактор: профессор А.Г. Гилман Изд.: Практика, 2006 год.
Содержание
Пиразинамид
Химические свойства
Пиразинамид (амид пиразиновой кислоты) представляет собой синтетический аналог никотинамида. Структурная формула пиразинамида следующая:
Антимикробная активность
In vitro пиразинамид проявляет бактерицидную активность только при низком pH, благодаря чему он действует на Mycobacterium tuberculosis, находящихся в кислой среде фагосом (Jacobs, 2000). МПК пиразинамида для внутриклеточно расположенных микобактерий туберкулеза составляет 12,5 мкг/мл. При монотерапии пиразинамидом к нему быстро развивается устойчивость. Мишенью для препарата, по-видимому, служит синтаза жирных кислот 1, участвующая в синтезе миколовых кислот (Zimhony et al., 2000).
Фармакокинетика
Пиразинамид хорошо всасывается в ЖКТ. Через 2 ч после приема внутрь в дозе 500 мг сывороточная концентрация препарата составляет 9—12 мкг/мл, а через 8 ч — 7 мкг/мл. В отсутствие заболеваний почек Т,/2 составляет 9—10 ч. Пиразинамид хорошо проникает в ткани и биологические жидкости, включая легкие, печень и СМЖ. Препарат метаболизируется путем гидролиза до пиразиновой кислоты, которая затем гидроксилируется. Образующаяся при этом 5-гидроксипиразино-вая кислота выводится почками, в основном путем клубочковой фильтрации.
Применение
Пиразинамид — важный компонент краткосрочной (6-месячной) комбинированной противотуберкулезной терапии (British Thoracic Association, 1983; Bass et al., 1994).
Взрослым и детям его назначают внутрь в дозе 15—30 мг/кг/сут (но не более 2 г/сут) в один прием. Препарат эффективен и безопасен и при назначении 2—3 раза в неделю (разовую дозу при этом увеличивают).
Побочные эффекты
Наиболее опасен гепатотоксический эффект. При приеме в дозе 40—50 мг/кг/сут клинически выраженное повреждение печени возникает у 15% больных; в 2—3% случаев наблюдается желтуха, изредка — некроз печени со смертельным исходом. Первым признаком поражения печени служит повышение активности аминотрансфераз. Современные схемы лечения, предусматривающие прием препарата в дозе 15— 30 мг/кг/сут, гораздо безопаснее (Girling, 1978). Тем не менее у всех больных до начала терапии оценивают функцию печени. Во время лечения обследование периодически повторяют и при появлении первых признаков гепатотоксичности прием пиразинамида прекращают. При любых нарушениях функции печени пиразинамид назначают только в самых крайних случаях.
Почти у всех больных наблюдается гиперурикемия вследствие снижения экскреции уратов; возможны приступы подагры. Из других побочных эффектов отмечаются артралгия, снижение аппетита, тошнота, рвота, болезненное мочеиспускание, недомогание и лихорадка. Поскольку отсутствие тератогенного действия у пиразинамида не доказано, в США беременным этот препарат не назначают (Bass et al., 1994). Однако некоторые международные организации допускают использование пиразинамида во время беременности.