Источник:
Клиническая фармакология по Гудману и Гилману том 3.
Редактор: профессор А.Г. Гилман Изд.: Практика, 2006 год.
Содержание
Ингибиторы синтеза белка
В этой статье рассматриваются следующие антимикробные средства: 1) бактериостатические ингибиторы синтеза белка, действующие главным образом путем связывания с рибосомами, 2) препараты, подавляющие синтез неточной стенки (кроме бета-лактамных антибиотиков), 3) антимикробные средства, применяемые только по особым показаниям. К первой группе относятся тетрациклины, хлорамфеникол, макролиды, клиндамицин, стрептограмины и линезолид. Тетрациклины — антибиотики широкого спектра действия, активные в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий (как аэробных, так и анаэробных), риккетсий, микоплазм и хламидий. Однако за последние 10 лет терапевтическая ценность этих препаратов значительно снизилась из-за широкого распространения устойчивых штаммов. Хлорамфеникол назначают только при угрожающих жизни состояниях (например, при риккетсиозах, больным с бактериальным менингитом, которым нельзя назначить другой препарат), так как обмажет вызвать апластическую анемию. Макролиды (эритромицин, кларитромицин, азитромицин) применяют в первую очередь при пневмонии, так как они активны в отношении Streptococcus pneumoniae и возбудителей атипичной пневмонии. Кларитромицин и азитромицин используют для профилактики и лечения инфекций, вызванных атипичными микобактериями. Клиндамицин, антибиотик из группы линкозамидов, оказывает выраженное бактериостатическое действие на стрептококки, стафилококки и анаэробные микроорганизмы, включая Bacteroides fragilis. Кроме того, клиндамицин эффективен при пневмоцистозе и токсоплазмозе. Хинупристин/дальфопристин — комбинацию двух стрептограминов — применяют парентерально при инфекциях, вызванных полирезистентными грамположительными бактериями, в частности устойчивыми к ванкомицину штаммами Enterococcus faecium. Линезолид, препарат из группы оксазолидинонов, активен в отношении энтерококков, устойчивых к ванкомицину, и Staphylococcus aureus, устойчивых к метициллину. Перекрестная устойчивость для линезолида не характерна, так как он действует на более ранних этапах синтеза белка, чем другие препараты с подобным механизмом действия. Ванкомицин активен в отношении стрептококков, энтерококков, всех штаммов Staphylococcus aureus, исключая редко встречающиеся умеренно устойчивые штаммы, и почти всех штаммов коагулазотрицательных стафилококков. Это единственный гликопептидный антибиотик, разрешенный к применению в США. В Европе применяют и другой гликопептидный антибиотик, тейкопланин; его единственное преимущество перед ванкомицином — возможность в/м введения. Бацитрацин действует на аэробные грамположительные бактерии. Бацитрацин используют только местно, поскольку при системном применении он нефротоксичен. Спектиномицин. представитель аминоциклитолов, назначают только больным с гонококковой инфекцией, которым противопоказаны препараты первого ряда. Полимиксин В активен в отношении аэробных грамотрицательных палочек, включая Pseudomonas aeruginosa. Из-за высокой нефротоксичности при системном введении препарат выпускают только в виде мазей и растворов для промывания. Настоящая глава посвящена фармакологическим свойствам и клиническому применению перечисленных выше препаратов.
Спектиномицин
Химические свойства и источники
Спектиномицин — антибиотик, продуцируемый Streptomyces spectabilis. По структуре препарат представляет собой аминоциклитол. Структурная формула спектиномицина следующая:
Антимикробная активность и механизм действия
Спектиномицин действует на ряд грамотрицательных бактерий, но уступает в этом отношении другим препаратам, к которым эти микроорганизмы чувствительны (Schoutens et al., 1972). Спектиномицин применяют при гонорее, вызванной устойчивыми к препаратам первого ряда штаммами, а также при наличии противопоказаний к этим препаратам. Устойчивость к спектиномицину встречается редко (Clendennen et al., 1992).
Спектиномицин избирательно подавляет синтез белка у грамотрицательных бактерий. Препарат связывается с 30S-субъединицей рибосом и действует подобно аминогликозидам, но, в отличие от них, не оказывает бактерицидного действия и не нарушает считывание мРНК. Устойчивость к спектиномицину обусловлена изменением мишени препарата вследствие мутации или его инактивацией бактериальным ферментом (Clarket I al., 1999).
Фармакокинетика
Спектиномицин быстро всасывается при в/м введении. После введения в дозе 2 г максимальная сывороточная концентрация достигается через 1 ч и составляет 100 мкг/мл. Через 8 ч после инъекции она снижается примерно до 15 мкг/мл. Спектиномицин почти не связывается с белками плазмы и полностью выводится с мочой в течение 48 ч.
Применение
Согласно рекомендациям Центра по контролю заболеваемости, для лечения неосложненной гонококковой инфекции применяют цефтриаксон, цефиксим, ципрофлоксацин или офлоксацин. Спектиномицин назначают в случае непереносимости бета-лактамных антибиотиков и фторхинолонов или аллергии к этим препаратам. Спектиномицин назначают также беременным, которые плохо переносят β-лактамные антибиотики, так как фторхинолоны при беременности противопоказаны. Препарат вводят в дозе 2 г глубоко в/м однократно. Один из недостатков спектиномицина состоит в том, что он не действует на возбудителей сифилиса и хламидиоза. Кроме того, этот препарат малоэффективен при гонококковом фарингите, поэтому излечение должно быть подтверждено посевом.
Побочные эффекты
Однократное в/м введение спектиномицина редко сопровождается побочными эффектами (Duncan et al., 1972). Возможны крапивница, озноб, лихорадка, тошнота, головокружение и бессонница. Инъекции бывают болезненными.
Полимиксин В и колистин
При парентеральном введении эти препараты очень нефротоксичны, поэтому в настоящее время их обычно назначают местно.
Химические свойства и источники
Полимиксины — близкие по строению антибиотики, вырабатываемые некоторыми штаммами аэробной спорообразующей палочки Bacillus polymyxa, обнаруженной в почве. Они были открыты в 1947 г. Колистин (полимиксин Е) продуцируется Paenibacillus polymyxa (Bacillus nolymyxa)— микроорганизмом, который был выделен из пробы почвы, взятой в префектуре Фукусима (Япония). Полимиксины представляют собой основные полипептиды с молекулярной массой около 1000. Полимиксин В (смесь полимиксинов В1 и В2) имеет следующую структурную формулу:
Колистин (полимиксин Е) по строению сходен с полимиксином В. Колистин выпускают не только для местного применения, но и для приема внутрь (колистина сульфат) и парентерального введения (колистина мезилат).
Антимикробная активность и механизм действия
Полимиксин В и колистин активны в отношении грамотрицательных бактерий, включая Enterobacter spp., Esherichia coli, Klebsiella spp., Salmonella spp., Pasteurella spp., Bordetella spp. и Shigella spp., в концентрации 0,05—2 мкг/мл. In vitro рост большинства штаммов Pseudomonas aeruginosa подавляется при концентрации менее 8 мкг/мл.
Полимиксины представляют собой амфифильные (содержат и гидрофильные, и гидрофобные группы) катионные поверхностно-активные соединения. Взаимодействуя с фосфолипидами, полимиксины нарушают структуру бактериальных мембран и повышают их проницаемость. Изменение проницаемости мембраны происходит сразу после контакта бактериальной клетки с препаратом. Чувствительность к полимиксину В, видимо, определяется содержанием фосфолипидов в клеточной стенке бактерий (Brown and Wood, 1972). У некоторых устойчивых к полимиксину В микроорганизмов клеточная стенка защищает цитоплазматическую мембрану от действия препарата.
Полимиксин В связывается с липидом А (компонент эндотоксина, представляющего собой липополисахарид наружной мембраны грамотрицательных бактерий) и инактивирует его. Поданным экспериментальных исследований, препарат ослабляет выраженность патофизиологических изменений, вызванных высвобождением эндотоксина (Shenep et al., 1984; Tauber et al., 1987), хотя клиническое значение этого пока не установлено.
Фармакокинетика
Ни полимиксин В, ни колистин не всасываются при приеме внутрь. Кроме того, они плохо всасываются со слизистых и с поверхности обширных ожогов.
Применение
Полимиксина В сульфат используют местно (в том числе при болезнях глаз и уха), комбинируя его с другими препаратами для местного применения. Парентеральное введение не рекомендуется, хотя соответствующие лекарственные формы до сих пор выпускаются.
При инфекциях кожи, слизистых, глаз и уха, вызванных чувствительными к полимиксину В микроорганизмами, препарат применяют в виде раствора или мази. Полимиксин В эффективен при наружном отите, возбудителем которого чаще всего бывают Pseudomonas spp. Язвы роговицы, вызванные Pseudomonas aeruginosa, обычно излечиваются при местном нанесении препарата или инъекциях под конъюнктиву.
Побочные эффекты
При нанесении на кожу и слизистые, даже поврежденные, полимиксин В почти не всасывается и потому не вызывает системных побочных эффектов. Аллергические реакции при местном применении редки. Побочные эффекты, возникающие после парентерального введения полимиксина В и колистина.
Тейкопланин
Химические свойства и источники
Тейкопланин — гликопептидный антибиотик, вырабатываемый Actinoplanes teichomyetius. Препарат представляет собой смесь шести близких по строению соединений, различающихся радикалом у атома кислорода, помеченного звездочкой (см. ниже). У одного из них этот атом соединен с водородом, у пяти других — с радикалами, в которых символом R обозначен остаток н-8,9-диметилдекановой кислоты или 8-метилнонановой кислоты. Тейкопланин применяется только в Европе, в США он пока не одобрен. По химическому строению, механизму действия, антимикробному спектру и путям элиминации тейкопланин подобен ванкомицину. Структурная формула тейкопланина следующая:
Механизм действия и устойчивость
Тейкопланин, как и ванкомицин, нарушает синтез клеточной стенки и активен только в отношении грамположительных бактерий. На чувствительные микроорганизмы он оказывает бактерицидное действие (на энтерококков — бакгериостатическое). Тейкопланин активен в отношении чувствительных и устойчивых к метициллину стафилококков (МПКдля них обычно ниже 4 мкг/мл; Wiedemann and Atkinson, 1991). Для Listeria monocytogenes, Corynebacterium spp., Clostridium spp. и анаэробных грамположительных кокков МПК колеблется от 0,25 до 2 мкг/мл. Рост стрептококков (в том числе зеленящих и Streptococcus pneumoniae) и энтерококков подавляется при концентрации 0,01—1 мкг/мл. Некоторые штаммы стафилококков (в том числе Staphylococcus aureus), энтерококков и других бактерий, обладающих природной устойчивостью к ванкомицину (Lactobacillus spp. и Leuconos-toc spp.), устойчивы и к тейкопланину.
Механизмы устойчивости стафилококков к тейкопланину не изучены. Чувствительный штамм может приобрести устойчивость в процессе лечения (Kaatz et al., 1990). Энтерококки с фенотипом Van А устойчивы и к ванкомицину, и к тейкопланину. Механизм устойчивости тот же, что и для ванкомицина: изменение мишени (клеточной стенки), препятствующее связыванию антибиотика. Штаммы энтерококков с фенотипом Van В часто чувствительны к тейкопланину, так как последний лишь слабо индуцирует ферменты, изменяющие строение клеточной стенки. Штаммы энтерококков с фенотипом Van С, обычно не патогенные для человека, чувствительны к тейкопланину (Arthur and Courvalin, 1993).
Фармакокинетика
По сравнению с ванкомицином тейкопланин в большей степени связывается с белками плазмы (на 90—95%) и гораздо медленнее элиминируется (Ту2 до 100 ч при нормальной функции почек). Кроме того, тейкопланин можно вводить в/м. Взрослым его назначают в дозе 6—30 мг/кг/сут (более высокие дозы используют только при тяжелых стафилококковых инфекциях). Благодаря медленной элиминации в большинстве случаев препарат можно вводить 1 раз в сутки. При почечной недостаточности дозу тейкопланина, как и дозу ванкомицина, уменьшают. Больным с нефункционирующими почками (находящимся на диализе) тейкопланин можно вводить I раз в неделю. При этом необходимо следить, чтобы сывороточная концентрация препарата находилась в пределах терапевтического диапазона (в частности, минимальная концентрация должна составлять 15—20 мкг/мл).
Применение
Тейкопланин применяют при многих инфекциях, включая остеомиелит и эндокардит, вызванные стафилококками (метициллиноустойчивыми и метициллиночувствительными), стрептококками и энтерококками (Bibleret al., 1987; Glup-czynski et al., 1986). По эффективности тейкопланин сравним с ванкомицином. Однако при тяжелых инфекциях лечение низкими дозами безуспешно (Calain etal., 1987). При сепсисе и эндокардите, вызванных метициллиночувствительными штаммами Staphylococcus aureus, тейкопланин уступает пенициллинам, активным в отношении стафилококков (частота излечения составляет соответственно 60—70 и 85—90%). Чтобы добиться усиления антимикробной активности в отношении Staphylococcus aureus, тейкопланин комбинируют с аминогликозидами (например, гентамицином), поскольку с ними препарат действует синергично. При нормальной функции почек гентамицин назначают в дозе 1 мг/кг каждые 8 ч. К тейкопланину чувствительны все стрептококки. Назначение препарата 1 раз в сутки достаточно для излечения стрептококкового остеомиелита и эндокардита (Leport et al., 1989). Тейкопланин — один из самых активных препаратов в отношении энтерококков. Опыт его применения пока невелик, но тем не менее позволяет заключить, что тейкопланин эффективен при тяжелых энтерококковых инфекциях (например, эндокардите). Для достижения бактерицидного эффекта препарат комбинируют с гентамицином.
Побочные эффекты
Основной побочный эффект тейкопланина — сыпь. Чаше всего она возникает при использовании больших доз. Возможны также аллергические реакции, лихорадка и нейтропения. Изредка возникает ототоксический эффект.
Бацитрацин
Историческая справка
Бацитрацин — антибиотик, вырабатываемый Bacillus subtilis, штаммом Tracy-1. Этот штамм был выделен в 1943 г. из материала (смесь уличной грязи и поврежденных тканей), полученного при хирургической обработке открытого перелома удевочки по фамилии Трейси. И выделенный штамм, и сам антибиотик (bacitracin) названы в ее честь. История открытия, свойства и применение бацитрацина были описаны в 1949 г. Мелени и Джонсоном (Meleney and Johnson, 1949). Химические свойства. Бацитрацины — это группа полипептидных антибиотиков. В состав выпускаемых в настоящее время препаратов входят несколько соединений. Основной компонент — бацитрацин А Одна единица бацитрацина эквивалентна 26 мкг. Предполагаемая структурная формула бацитрацина А следующая:
Антимикробная активность и механизм действия
В концентрации 1 ед/мл бацитрацин действует на ряд грамположительных кокков и палочек, Neisseria spp., Haemophilus influenzae и Treponema pallidum. Рост Actinomyces spp. и Fusobacterium spp. подавляется при концентрации препарата 0,5—5 ед/мл. Энтеробакге-рии, Pseudomonas spp., Candida spp. и Nocardia spp. устойчивы к нему. Бацитрацин угнетает синтез клеточной стенки бактерий.
Применение
Раньше бацитрацин назначали парентерально. Хотя лекарственные формы для парентерального введения выпускают до сих пор, в настоящее время препарат применяют преимущественно местно. Существуют мази с бацитрацином (в том числе глазная), а также порошок, из которого готовят раствор для местного применения. Мазь наносят непосредственно на пораженные участки не реже 1 раза в сутки. Выпускают также комбинированные препараты для местного применения, содержащие помимо бацитрацина неомицин, полимиксин В и гидрокортизон.
При фурункулезе, пиодермии, карбункуле, импетиго и абсцессах эффективность местного применения бацитрацина (самого по себе или в сочетании с другими антимикробными средствами) не доказана. Если инфицированная поверхность открытая (например, при язвах, вторичных инфекциях на фоне зудящих дерматитов), бацитрацин уничтожает чувствительные к нему микроорганизмы. Даже в виде мази он редко вызывает аллергические реакции, что выгодно отличает его от других антимикробных средств для местного применения. Местное применение бацитрацина эффективно при гнойном конъюнктивите и инфицированных язвах роговицы (если возбудителями служат чувствительные к препарату бактерии). При носительстве стафилококков в носоглотке препарат малоэффективен. Есть сведения об успешном применении бацитрацина внутрь при псевдомембранозном колите (Dudley et al., 1986).
Побочные эффекты
При парентеральном введении бацитрацин оказывает выраженное нефротоксическое действие. При местном применении изредка возникают аллергические реакции.