Противовирусные средства (препараты)
Источник:
Клиническая фармакология по Гудману и Гилману том 3.
Редактор: профессор А.Г. Гилман Изд.: Практика, 2006 год.
Противовирусные средства
За последние десять лет появилось много новых противовирусных препаратов — большинство из них для борьбы с ВИЧ-инфекцией и ее осложнениями (Hayden, 2000; Balfour, 1999). В настоящей главе собраны сведения о препаратах, применяемых для лечения инфекций, вызванных ДНК- и рНК-содержащими вирусами. Препараты, действующие на ретровирусы, в частности на ВИЧ, рассмотрены отдельно (гл. 51). Многие противовирусные препараты избирательно действуют на один из этапов вирусной инфекции и жизненного цикла вирусов. Здесь же рассматриваются и интерфероны — цитокины, обладающие противовирусным, иммуномодулирующим и антипролиферативным эффектом (см. также гл. 53). Особое внимание уделено препаратам, действующим на герпесвирусы и вирусы гриппа. Обсуждаются также вопросы эффективности противовирусной терапии и устойчивости вирусов. Многие противовирусные препараты являются аналогами пуриновых и пиримидиновых нуклеозидов (применение нуклеозидных аналогов для лечения злокачественных новообразований изложено в гл. 52).
Все вирусы содержат одно- или двухцепочечную РНК или ДНК, заключенную в белковую оболочку — капсид. У некоторых вирусов есть также внешняя оболочка из липопротеидов, на поверхности которой, как и на поверхности капсида, могут располагаться белковые антигены. Большинство вирусов содержат ферменты (или гены для их синтеза), необходимые для репродукции в клетке-хозяине. У вирусов нет собственного обмена веществ, и они используют метаболические пути клетки-хозяина, которой может служить бактерия, клетка растения или животного. Более глубокое изучение жизненного цикла вирусов позволит создать новые противовирусные препараты, действующие на ту или иную его стадию (табл. 50.1). Противовирусные средства должны избирательно подавлять синтез вирусных (но не клеточных) нуклеиновых кислот и белков. В настоящей главе представлены сведения о противовирусной активности, фармакокинетике и клиническом применении отдельных противовирусных препаратов. Те из них, которые прошли клинические испытания и разрешены к применению, перечислены в табл. 50.2.
На рис. 50.1 схематически показаны циклы репродукции ДНК- и РНК-содержащих вирусов. К ДНК-содержащим вирусам относятся поксвирусы (натуральная оспа), герпесвирусы (ветряная оспа, опоясывающий лишай), аденовирусы (вирусный конъюнктивит и фарингит), гепаднавирусы (гепатит В) и вирус папилломы человека (бородавки и остроконечные кондиломы). Геном большинства ДНК-содержащих вирусов транскрибируется в ядре клетки-хозяина при участии ее РНК-полимеразы, при этом сначала на вирусной ДНК синтезируется мРНК, затем происходит трансляция мРНК и синтез вирусных белков. Исключение составляют поксвирусы, у которых есть собственная РНК-полимераза, поэтому их репродукция может происходить в цитоплазме клетки-хозяина.
РНК-содержащие вирусы либо синтезируют мРНК с помощью собственных ферментов, либо функции мРНК начинает выполнять вирусная РНК. На ней синтезируются вирусные белки, в том числе РНК-полимераза, под действием которой затем образуется собственная мРНК вируса (рис. 50.1, Б). Транскрипция генома некоторых РНК-содержащих вирусов, например вируса гриппа, происходит только в ядре клетки-хозяина. К РНК-содержащим вирусам относятся вирус краснухи, рабдовирусы (бешенство), пикорнавирусы (полиомиелит, менингит, острые респираторные вирусные инфекции), аренавирусы (менингит, лихорадка Ласса), арбовирусы (желтая лихорадка, арбовирусные энцефалиты), ортомиксовирусы (грипп) и парамиксовирусы (корь, эпидемический паротит).
Таблица 50.1. Препараты, действующие на разных стадиях вирусной инфекции
|
Стадии вирусной инфекции |
Препараты и их механизм действия |
|
Заражение |
Растворимые ложные рецепторы; антитела к мембранным рецепторам; ингибиторы слияния вируса с клеточной мембраной |
|
Адсорбция на клеточной мембране | |
|
Проникновение в клетку | |
|
Раздевание |
Блокаторы ионных каналов; стабилизаторы капсида |
|
Высвобождение нуклеиновой кислоты | |
|
Транскрипция вирусного генома* |
Ингибиторы вирусных ДНК-полимераз, РНК-полимераз, обратной транскриптазы, геликазы, праймазы, интегразы |
|
Транскрипция вирусной мРНК | |
|
Репликация вирусного генома | |
|
Трансляция вирусных белков |
Интерфероны; антисмысловые олигонуклеотиды, рибозимы |
|
Регуляторные белки (ранние) |
Ингибиторы регуляторных белков |
|
Структурные белки (поздние) |
Нет |
|
Посттрансляционные модификации |
Нет |
|
Протеолитическое расщепление |
Ингибиторы протеаз |
|
Присоединение миристиновой кислоты; гликозилирование |
Нет |
|
Сборка вируса |
Интерфероны; ингибиторы структурных белков |
|
Выход из клетки |
Ингибиторы нейраминидазы; противовирусные антитела; цитотоксические лимфоциты |
|
Отпочковывание, лизис клетки |
Зависит от особенностей репродукции данного вируса, но всегда протекает при участии вирусных ферментов.
Особого внимания заслуживает семейство ретровирусов, которые также относятся к РНК-содержащим вирусам. Ретровирусы вызывают такие заболевания, как ВИЧ-инфекция (гл. 51) и Т-клеточный лейкоз-лимфома взрослых (Т-лимфотропный вирус человека типа 1). У этих вирусов есть обратная транскриптаза — фермент, под действием которого на основе вирусной РНК синтезируется комплементарная ей ДНК — провирус, которая затем встраивается в геном клетки-хозяина. В дальнейшем при транскрипции образуется как клеточная РНК, так и мРНК вируса. На вирусной мРНК, в свою очередь, синтезируются вирусные белки для сборки новых вирусов.
При разработке новых противовирусных препаратов были вскрыты некоторые практически значимые общие закономерности.
- Большинство соединений, обладающих противовирусной активностью in vitro, в организме нарушают жизнедеятельность клеток и слишком токсичны для человека.
- Эффективные препараты, как правило, имеют узкий спектр действия, и мишенями их являются отдельные вирусные белки — чаще всего ферменты (полимераза или транскриптаза), участвующие в синтезе нуклеиновых кислот вируса.
- Для появления устойчивости к препарату бывает достаточно замены одной пары нуклеотидов, приводящей к изменению аминокислотной последовательности в вирусном белке-мишени. Отбор штаммов вируса, устойчивых к тому или иному препарату, свидетельствует об избирательности действия этого препарата.
- Современные препараты подавляют репродукцию вируса, но после их отмены вирус может вновь начать размножаться. В связи с этим при вирусных инфекциях важнейшую роль играет иммунный ответ; лечение может оказаться безрезультатным как при появлении устойчивых штаммов вируса, так и при тяжелых нарушениях иммунитета. Устойчивые штаммы (например, герпесвирусы, ВИЧ-1) выделяют в основном от больных с ослабленным иммунитетом и активной репродукцией вируса, которые получали повторные или продолжительные курсы противовирусной терапии. Исключение составляет вирус гриппа, геном которого и сам по себе характеризуется высокой изменчивостью.
- На вирусы, находящиеся в латентном состоянии, современные препараты не действуют, хотя некоторые из этих препаратов способны в течение длительного времени сдерживать рецидив заболевания.
- Эффективность препарата определяется его концентрацией в клетках, которая должна быть достаточно высокой, чтобы подавить репродукцию вирусов. Например, аналоги нуклеозидов начинают действовать только после их захвата клетками и фосфорилирования, поэтому эффективность лечения зависит от концентрации необходимых ферментов и конкурирующих субстратов, а следовательно, от типа клетки и особенностей ее метаболизма.
- Пробы на чувствительность к противовирусным препаратам in vitro не стандартизованы, и их результат зависит от метода анализа, типа клеток, штамма вируса и лаборатории. Поэтому для большинства противовирусных средств не установлено четких закономерностей между эффективной концентрацией in vitro, концентрацией в крови и других биологических жидкостях и клинической эффективностью.
Рисунок 50.1. Циклы репродукции ДНК- и РНК-содержащих вирусов на примере герпесвирусов (А) и вируса гриппа (Б). Перечеркнутыми стрелками обозначены предполагаемые мишени противовирусных препаратов. Заглавными буквами обозначены вирусные белки. А. Цикл репродукции вируса простого герпеса. Репродукция герпесвирусов включает несколько этапов и регулируется сверхранними, ранними и поздними генами. После проникновения вируса в клетку сначала считываются сверхранние гены. Они кодируют белки, регулирующие свой собственный синтез; с помощью этих белков транскрибируются ранние гены. В свою очередь, ранние гены отвечают за синтез ферментов, участвующих в репликации вирусной ДНК, например тимидинкиназы и ДНК-полимеразы. После репликации ДНК экспрессируются остальные гены герпесвируса (поздние) — они кодируют белки, необходимые для сборки вируса. Б. Цикл репродукции вируса гриппа. Матриксный белок М2 вируса гриппа образует ионный канал, по которому внутрь вируса поступают протоны, запуская раздевание вируса, — при этом от сегментированного рибонуклеопро-теида отделяется белок, а PHК попадает в цитоплазму, а затем — в ядро. Для синтеза вирусной мРНК требуется праймер, который отщепляется от клеточной мРН К и используется затем при транскрипции. Ингибиторы нейраминидазы, занамивир и озельтами-вир, специфически подавляют выход зрелых вирусов из клетки. вДНК — вирусная ДНК, вРНК — вирусная РНК, ДНКп — ДНК-полимсраза, кРНК — комплементарная РНК, РНКп — РНК-полимераза.
Таблица 50.2. Разрешенные к применению противовирусные препараты
|
Препарат |
Синонимы |
Путь введения |
|
Препараты, действующие на герпесвирусы | ||
|
Ацикловир Валацикловир Видарабин Ганиикловир Докозанол Идоксуридин Пенцикловир Трифлурндин Фамцикловир Фомивирсен Фос карнет Цидофовир |
ACV, ациклогуанозин АраА, аденин арабинозид GCV, DHPG IDUR PCV TFT, трифтортимидин FCV ISIS-2922 PFA, фос фоноформат НРМРС |
В/в; внутрь; М; глазная мазь, глазной крем Внутрь Глазной гель, глазная мазь; в/в* В/в; внутрь; раствор для инъекций в стекловидное тело; глазной гель М Глазная мазь, глазные капли М; в/в* Глазные капли Внутрь Раствор для инъекций в стекловидное тело В/в; внутрь* В/в; М* |
|
Препараты, действующие на вирус гриппа | ||
|
Амантадин Занамивир Озельтамивмр Римантадин |
GC-167 GS-4I04 |
Внутрь Ингаляции Внутрь Внутрь |
|
Прочие противовирусные препараты | ||
|
Имиквимод Интерферон а (а-2а, а-2Ь, а-пЗ; ал ьфакон -1; a-n 1) Ламивудин Пегинтерферон а-2а' Пегинтерферон а-2Ь Рибавирин |
М П/к, в/м, в/в, введение в кондилому Внутрь П/к П/к Внутрь, ингаляции, в/в* | |