Блокаторы ароматазы
Первые ингибиторы ароматазы появились на фармацевтическом рынке почти одновременно с тамоксифеном. В 1984 г. сообщалось о клинической эффективности стероидных ингибиторов ароматазы второго поколения; появление большинства современных препаратов этого класса относится к концу 1980-х годов.
Блокаторы ароматазы, точнее ее инактиваторы и ингибиторы, были созданы как противоопухолевые препараты и обычно применяются в терапии злокачественных новообразований молочной железы, преимущественно с высокой активностью эстрогеновых рецепторов в опухолевой ткани. К препаратам этого класса относят аминоглютетимид (ориметен, мамомит, момомит), тестололактон, анастрозол (Аримидекс, "AstraZeneca", Великобритания), летрозол (ФЕМАРА®, "Novartis Pharma", Швейцария), экземестан, форместан и др.
Основанием для создания препаратов ингибиторов ароматазы послужило то, что, во-первых, одна треть случаев рака молочной железы относится к гормонозависимым опухолям, а, во-вторых, у женщин в менопаузе интенсивность синтеза стероидов в яичниках снижается. В этот период эстрогены в основном продуцируются в нормальной ткани (и опухолях) молочной железы, в мышцах, жировой клетчатке, печени, коже, соединительной ткани, надпочечниках. В этих тканях стероид андростендион превращается в эстрон и далее в эстрадиол. Превращение андрогенов в эстрогены (ароматизация) происходит под воздействием ферментного комплекса ароматазы, состоящего из гемопротеина цитохрома Р-450 и флавопротеина.
В клинических условиях использование блокаторов ароматазы, предотвращая накопление эстрогенов, снижает генотоксический эффект и интенсивность клеточного деления, а также может воздействовать на первичные стадии опухолевого процесса.
По строению блокаторы ароматазы можно разделить на две большие группы: стероидные и нестероидные.
Хотя данные таблицы 3.10 являются более полными по перечню представителей блокаторов ароматазы, более соответствует истории создания этих препаратов и тонкому механизму их действия.
Надо отметить, что в современной фармакотерапии злокачественных новообразований (для чего и предназначены эти препараты) эффективность действия блокаторов ароматазы чаще рассматривают, опираясь на более позднюю и обоснованную классификацию генераций, приведенную в таблице 3.9.
Первый, созданный в 1973 г., нестероидный ингибитор ароматазы аминоглютетимид, химическая структура которого описывается как 3 (4-аминофенил)-3-этил-2,6-пиперидин-дион, первоначально (около 30 лет тому назад) использовался как противоэпилептическое средство. Однако из-за токсического влияния, в частности, на надпочечники, его применение было ограничено. Позднее аминоглютетимид был вновь введен в лечебную практику в качестве "медикаментозной адреналэктомии" и первоначально нашел свое место в лечении болезни Иценко—Кушинга и одноименного синдрома. Параллельно было установлено, что этот препарат обладает способностью обратимо блокировать Р-450-цитохромзависимую ароматазу и уменьшать ароматизацию андрогенов в эстрогены. При нормально функционирующих надпочечниках 250 мг аминоглютетимида в состоянии полностью блокировать секрецию адренокортикотропного гормона (АКТГ)- Прошло 10 лет, и этот препарат стали использовать в качестве ингибитора ароматазы при лечении рака молочной железы.
Аминоглютетимид (синонимы: ориметен, момомит, мамомит) в дозе 250 мг по 2—4 раза в сутки (прием одновременно с гидрокортизоном 30 мкг-сут"1, кортизона ацетатом 37,5 мг-сут"' или дексаметазоном 6 мг-сут"1) ингибирует ферменты, стимулирующие превращение холестерола в прегненолон. Таким образом уменьшается уровень главного предшественника эстрогенов андростенедиона. одновременно подавляется образование глюко- и минералокортикоидов. Именно необходимость заместительной кортикостероидной терапии является одним из наиболее существенных недостатков аминоглутетимида, затрудняющих использование препарата и являющихся следствием его неселективности.
Кроме того, аминоглутетимид блокирует периферическую ароматизацию андростендиона в эстрон. В силовых видах спорта этот препарат из Cписка запрещенных веществ и методов применяется недобросовестными атлетами как блокатор избыточного синтеза кортизола и для предупреждения явлений феминизации при приеме различных эфиров тестостерона.
Препарат преимущественно метаболизируется в печени, выводится через ЖКТ. Этот наиболее ранний представитель антиэстрогенных препаратов из класса нестероидных блокаторов (ингибиторов) ароматазы обладает высокой токсичностью и негативно влияет на многие физиологические характеристики организма: повышает артериальное давление, ухудшает функцию щитовидной железы и картину периферической крови. Может приводить к появлению сыпи и надпочечниковой недостаточности; обладает седативным эффектом, поэтому мало применим там, где требуется острота реакции и хорошая координация движений.
Поскольку процесс ароматизации тесно связан с преобразованием андрогенной секреции, синтезированный тестололактон, по химической структуре 4-гидроксиандростендион, был первым и весьма токсичным представителем генерации стероидных ароматазных инактиваторов (см. табл. 3.9, 3.10).
В соответствующей литературе имеются указания, что около 40 % атлетов, занимавшихся бодибилдингом и ранее применявших тестололактон и аминоглютетимид, испытывают побочные явления летаргического характера. В настоящее время в связи с высокой токсичностью (подавление функции щитовидной железы, спутанность сознания, атаксия, летаргия, диарея, ахилия, гипотония и др.) эти два препарата в клинических условиях и спорте практически не употребляются.
По механизму действия представители этого класса антиэстрогенных препаратов делятся на конкурентные, вызывающие временную блокаду фермента, и "суицидные", необратимо связывающиеся с активными центрами ароматазы. Последние имеют исключительно стероидную структуру, а конкурентные ингибиторы ароматазы могут быть как стероидными, так и нестероидными. Нестероидные препараты, в свою очередь, могут обладать как селективным (блокируют только ароматазу), так и неселективным действием (угнетают синтез других гормонов, кроме эстрогенов, в частности, глюко- и минералокортикоидов). С учетом вышеизложенных данных нами была составлена схема (рис. 3.8).
Различия в действии блокаторов ароматазы обусловлены их ингибирующим (аминоглютетимид, ориметен, мамомит, роглетимид, фадрозол, анастрозол, аримидекс, летрозол, ФЕМАРА®) или инактивирующим действием (4-гидроксиа-дростендион seu 4-ОНА, лентарон, форместан, аромазин, пломестан, экземестан, атаместан, три-лостан), что представлено в таблице 3.11.
Второе поколение ингибиторов ароматазы, представителями которого являются фадрозол, роглетимид и форместан, является менее токсичным и обладает более выраженным антиароматазным эффектом (см. табл. 3.9, 3.10).
Нестероидный ингибитор ароматазы фадрозол, например, приблизительно в 500 раз интенсивнее блокирует ароматазу. Его использование снижает содержание в крови эндогенного эстрогена на 25—30 %, при этом не оказывая влияния на менструальный цикл и овуляцию. Принимается по 1 мг 2 раза в день.
К сожалению, по данным рандомизированных исследований АТАС и МА-17, этот препарат оказался менее эффективным для лечения рака молочной железы (на 81 день уменьшается время до прогрессирования заболевания по сравнению с тамоксифеном). В то же время его токсическое действие на гепатобилиарную и нервную систему, костную ткань, иммунитет, пусть и выраженное на 13—18 % реже, чем при использовании антиароматазных препаратов первого поколения, сохраняется. По данным некоторых авторов (Falkson С., Falkson Н., 1996), при использовании фадрозола частота осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы составляет от 5,2 до 7,4 %.
Примерно тот же спектр побочных эффектов присущ и стероидному ингибитору ароматазы форместану (лентарону). Он необратимо блокирует ароматазу и обладает высокой степенью селективности. Это аналог андростендиона, который в норме является физиологическим субстратом для ароматазы. Потенциальные возможности форместана относительно снижения уровня эстрогенов в 60 раз превосходят действие аминоглутетимида. Форместан на 85 % ингибирует процесс ароматизации в периферических тканях, снижая продуцирование эстрадиола на 65 %.
Препарат вводится внутримышечно в дозе 250 мг 2 раза в неделю или 1000 мг 1 раз в неделю. Эффективность его для гормонотерапии сравнима с таковой для тамоксифена. Возникающие при его приеме побочные явления в основном умеренной выраженности — ощущение приливов, сонливость, сыпь, транзиторная лейкопения, отечность лица; описаны также асептические процессы в месте инъекции препарата.
Относительно пломестана известно, что он вызывает длительное необратимое связывание ароматазы, сохраняющееся несмотря на сравнительно быструю элиминацию препарата из плазмы крови. Следует подчеркнуть, что при длительном приеме даже самых современных представителей этого класса антиэстрогенных препаратов — блокаторов ароматазы — возможно развитие остеопороза, урогенитальной атрофии и вазомоторной нестабильности, а также тромботических осложнений, иногда с летальным исходом (тромбоэмболии легочной артерии). Поэтому при применении блокаторов ароматазы необходимо тщательно определять режимы их использования и назначать соответствующую сопроводительную терапию. В целом, препараты блокаторов ароматазы второго поколения получили гораздо меньшее распространение, нежели первого и третьего.
Анастрозол (аримидекс, "AstraZeneca") — химическая структура а,а,а',а'-тетраметил-5-(1Н-1,2,4-триазол-1 -ил-метил)-мета-бензоилацетонитрил — является мощным высокоселективным нестероидным антиароматазным препаратом третьего поколения. У женщин в период постеменопаузы (представители данной генерации антиароматазных препаратов в клинических условиях рассчитаны на прием женщинами преимущественно в этот период) анастрозол в суточной дозе 1 мкг вызывает снижение уровня эстрадиола в крови на 80 %, а в экспериментальных исследованиях — на 98,1 %. Этот препарат в дозе до 10 мг-сут"' обладает прогестагенной и андрогенной активностью, не оказывает влияния на секрецию кортизола и альдостерона и не требует заместительного введения кортикостероидов. По антиароматазному эффекту анастрозол в 250—300 раз превосходит аминоглугетимид, и, обладая длительным периодом полураспада, способен при применении в невысоких дозах эффективно предупреждать явления феминизации.
Форма выпуска: аримидекс ("AstraZeneca") — 14 таблеток по 1 мг; аримидекс (Греция) —14 и 28 таблеток по 1 мг; анастразол ("Britich Dragon", Таиланд) 50 таблеток по 1 мг. В клинических условиях анастрозол применяется per os по 1 мг 1 раз в сутки. Препарат быстро всасывается после приема внутрь. Максимальная концентрация препарата в плазме крови достигается на протяжении 2 § после приема натощак, поскольку одновременный прием пищи незначительно, но все же снижает скорость абсорбции препарата, не влияя на ее степень. Приблизительно 90—95 % равновесной концентрации препарата достигается через 7 дней после начала приема. С белками плазмы (альбумины) связывается 40 % анастрозола. Период полувыведения составляет 40—50 ч. Менее 10 % дозы экскретируется с мочой в неизменном виде на протяжении 72 ч.
Метаболизируется препарат посредством N-деалкилирования, гидроксилирования и глюку-ронирования. Метаболиты также экскретируются с мочой. Триазол, основной метаболит, определяемый в биологических жидкостях организма, не обладает антиароматазной активностью.
Прием анастрозола сопровождается приливами в 5,2 % случаев, сухостью слизистых оболочек урогенитальной зоны, истончением волос, нарушением функции печени, появлением сыпи, включая эритематозную и макулопапулезную — в 3,4 %, а также акне; со стороны ЖКТ — анорексией, тошнотой, рвотой и диареей. Анастразол не вызывает изменений со стороны органов зрения, а также не проявляет тератогенных свойств и повреждающего действия на ДНК. Описаны единичные случаи развития после приема анастрозола эзофагита, почечной недостаточности, обострения хронической язвенной болезни. В 2004 г. по результатам неслепого рандомизированного исследования 1ТА показано, что при использовании анастрозола, по сравнению с мегестрола ацетатом, повышение артериального давления, одышка, потливость, вагинальные кровотечения, увеличение массы тела, повышение аппетита встречаются в несколько раз реже.
В бодибилдинге анастрозол применяется для профилактики возникновения гинекомастии и задержки жидкости в организме (часто в сочетании с андрогенами типа дианобола и тестостерона или в комбинации с финастеридом). Но в этом случае спортсмен получает одновременно целый комплекс запрещенных препаратов из Списка запрещенных веществ и методов, к тому же имеющих собственный спектр выраженных побочных эффектов. Неконтролируемое использование анастрозола у атлетов, занимающихся, в частности, бодибилдингом, может приводить к астенизации, артралгиям и (или) уменьшению подвижности суставов, сонливости, головной боли. Хотя и изредка, могут возникать тромбоэмболические осложнения, обусловленные приемом анастрозола, а также развиваться инсульты. Непосредственные и отдаленные эффекты от приема анастрозола, который широко разрекламирован в литературе для бодибилдеров как весьма безобидный, могут быть самыми неожиданными и весьма драматическими, поскольку ежедневный прием всего одной таблетки (1 мг) приводит к выраженным гормональным всплескам более чем у 80 % лиц, принимавших препарат.
Представители третьей генерации блокаторов ароматазы анастрозол и, позднее, летрозол и ворозол, были разработаны как препараты первой и второй линии для лечения рецептор-положительного диссеминированного рака молочной железы.
Летрозол (ФЕМАРА®) также относится к неспецифическим конкурентным ингибиторам ароматазы. По химической структуре это производное бензгидринтриазола 4, 4'-[(1 Н-1,2,4-триазо-1-ил-метилен)-дибензонитрил. Такие ингибиторы ароматазы, как летрозол действуют путем конкурентного связывания с субъединицей этого фермента — геном цитохрома Р-450, препарат предупреждает преобразование андрогенов в эстрогены в жировой ткани, печени, скелетных мышц и снижает концентрацию последних в системном кровотоке на 75—95 % без существенного влияния на синтез кортикостероидов в надпочечниках, а также альдостерона и гормонов щитовидной железы. Летрозол, по данным разных авторов, блокирует эстрогеновые рецепторы у 50—75 % больных. По сравнению с анастрозолом более выражено (до 98,8 %) блокирует активность цитохрома Р-450 ароматазы и существенно снижает уровень эстрогенов (эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата), однако, клиническая значимость этих данных является неопределенной.
Препарат выпускается в таблетках по 2,5 мг. Для летрозола характерен дозозависимый эффект, поэтому схема приема должна быть четко рассчитана. Применяется per os обычно по одной таблетке 1 раз в день независимо от приема пищи, после чего быстро и полностью всасывается в ЖКТ. Степень его абсорбции не зависит от приема пищи. Равновесная концентрация в плазме крови достигается в среднем через 4 (от 2 до 6) недели применения. Препарат не обладает кумулятивными свойствами. С белками плазмы крови, преимущественно с альбумином, связывается около 60 % летрозола. Проникает он и в эритроциты, где его концентрация достигает 80 % уровня в крови. Летрозол быстро и равномерно распределяется в тканях. Метаболизируется препарат при участии изоферментов цитохрома Р-450 с образованием фармакологически неактивного карбинолового метаболита (4,4'-метанол-бис-бензонитрил) и его кетонового аналога. Основной путь элиминации летрозола из организма — через мочевыделительную систему. Не менее 75 % введенной дозы экскретируется в виде глюкуронида карбинолового метаболита, а около 6 % — в виде неизмененного летрозола.
При исходно существующих выраженных нарушениях функции печени (повышение активности печеночных трансаминаз) препарат не должен назначаться. Побочные эффекты обычно выражены слабо или умеренно и сходны с таковыми при приеме анастрозола. Кроме того, у 0,6—2 % женщин, принимающих препарат, наблюдаются кровянистые влагалищные выделения, у 1,7 % — лейкорея, а также потливость (1,1 %), в незначительной части случаев — одышка; может развиться тромбофлебит (0,6 %). Следует отметить, что неконтролируемый прием летрозола культуристами нередко приводит к нарушению координации и способствует рассеиванию внимания.
Нестероидным блокатором ароматазы третьей генерации является ворозол. По сравнению с летрозолом, он обладает практически идентичным влиянием на уровень эстрогенов в крови, но спустя 3 мес после начала приема приводит к статистически достоверному повышению в сыворотке крови больных раком молочной железы маркеров резорбции костей. Более того, у 30 % женщин в промежутке от 1 до 6 мес и до трех лет регистрируется существенное снижение плотности костной ткани. Самым неблагоприятным из побочных эффектов данного препарата является установленное повышение содержания эстрогенов в крови, превышающее их снижение под влиянием блокирования ароматазы. Стало ясно, что эти изменения коррелируют с повышением уровня маркеров резорбции костей (Dowsett et. al., 1999). В небольшом исследовании на здоровых менструирующих женщинах-добровольцах было показано, что ворозол в значительной (более 74 %) части случаев приводит к формированию кист яичников, гиперстимуляции яичников с болевым синдромом и повышенной жидкостной секрецией в области Дугласова пространства (Goss et. al., 2004). До настоящего времени рандомизированные исследования влияния длительного приема этого препарата на эффективность лечения и частоту развития остеопороза не проведены. Известные данные указывают на недопустимость использования препарата у пременопаузальных женщин. В спортивной фармакологии он также в настоящее время практически не используется.
Стероидным представителем третьей генерации ингбиторов ароматазы является экземестан, который, вступая в ковалентное взаимодействие с ароматазой в ходе первого цикла окисления, приводит к эффективному селективному необратимому инактивированию фермента и редуцирует синтез эстрогена в организме на 97 %. Подобно анастразолу и летрозолу, он достаточно хорошо переносится пациентами. Выпускается для приема per os в форме таблеток по 25 мг, что и составляет суточную дозу при лечении диссеминированного рака молочной железы у постменопаузальных женщин. Экземестан, который в США одобрен и используется в онкологии как препарат первой линии эндокринной терапии рака молочной железы и после приема препаратов класса ИМРЭ, до настоящего времени в клинических условиях изучен недостаточно. Однако установлено, что по отношению к процессу ароматизации и степени накопления эстрогенов он обладает активностью, более высокой, чем тамоксифен, но менее высокой, чем анастрозол (сравнительное исследование AS КО, 2002).
Клинические испытания показали, что при диссеминированном раке молочной железы экземестан более выражено, по сравнению с тамоксифеном, замедляет прогрессирование заболевания, но практически не влияет на процессы метастазирования. Результаты рандомизированных исследований МА-17, АТАС, IES показали, что по спектру токсичности он отличается от нестероидных ингибиторов ароматазы, однако терапевтическое значение этих данных не изучалось. Препарат субъективно достаточно хорошо переносится больными; наиболее частыми побочными эффектами являются приливы (19 %) и тошнота (21 %). По выраженности влияния на развитие остеопороза и частоту возникновения патологических переломов у лиц, принимавших экземестан, не уступает летрозолу. При этом риск развития патологических переломов по сравнению с контрольной группой (плацебо) для экземестана увеличивается на 60 %! Артралгии сопровождают прием препарата в 4,5 % случаев, что выше, чем для тамоксифена (3,6 %). Однако риск развития рака тела матки, а также артериальных и венозных тромбозов существенно ниже для экземестана (и летрозола также), чем для тамоксифена. Частота появления сухости и зуда в урогенитальной области при приеме экземестана выше, а выделений из влагалища — ниже, чем при использовании тамоксифена.
Действие экземестана на умственные способности в перечисленных выше испытаниях МА-17, АТАС, IES не изучалось. Однако всем, принимающим антиэстрогенные препараты, следует задуматься о том, что недостаток эндогенных эстрогенов, даже на фоне заместительной терапии, существенно повышает риск развития деменции в будущем.
К новейшим необратимым ингибиторам ароматазы стероидного характера относится Ergo-pharm 6-ОХО — структурный аналог препаратов первой генерации (3,6,17-андростентрион). Действие его сходно с форместаном, но влияние на повышение уровня тестостерона в крови выражено вдвое сильнее. Эффективность для клиники его пока не исследована. Применяется препарат в больших дозах один раз в день циклами по 4—6 нед.
К ингибиторам ароматазы относится и недавно синтезированная корпорацией МНР субстанция T-Bomb II, обладающая эффектом вторичного мессенджера. T-Bomb II, вследствие запатентованного механизма Optimone 5®, путем активации секреции лютеинизирующего гормона и одновременного блокирования SHBG (Sex Hormon Binding Globulin) — протеина, связывающего тестостерон — и необратимой инактивации ароматазы, повышает уровень эндогенного тестостерона в организме на 400 %. Полученная субстанция T-Bomb II содержит, помимо SHBG, жирные кислоты, в частности, линолевую, линоленовую, стеариновую и олеиновую. Кроме этого, в ее состав входят аминокислоты глицин и L-аргинин, экстракт якорцев стелющихся (Тг. terrestris), другие растительные компоненты и минеральные добавки в виде оксида магния, аспартата цинка и глюконата меди. Механизм блокирования ароматазы, фармакодинамика и фармакокинетика данного вещества пока почти не изучены, а доклинические и клинические испытания к настоящему моменту не окончены.
На фармакологическом рынке для тяжелоатлетов имеется продукт кризин (5,7-дигидроксифлавон), который культуристы используют в очень высоких дозах. Он также обладает антиароматазными свойствами и выпускается в двух формах — MRM-Chrysin, содержащий 500 мг чистого кризина на капсулу, и SciFit-Chrysin ES, содержащий вдвое меньше активной субстанции. Описания побочных эффектов разработчики не приводят, но следует помнить, что все препараты и субстанции, обладающие антиароматазным действием, способны нанести существенный вред организму спортсмена и относятся к Списку запрещенных веществ и методов.
