Гормоны гипофиза и гипоталамуса

ка еще и плацентарный лактоген. К гликопротеидным гормонам относятся ТТГ, ЛГ и ФСГ; все они имеют одинаковую а-субъединицу, но разные β-субъединицы, последние и определяют их биологическую активность. У человека к гликопротеидным гормонам относится также ХГ, синтезируемый плацентой. Третье семейство — это производные проопиомеланокортина, образующиеся при его протеолитическом расщеплении: АКТГ, два меланоцитстимулирующих гормона (а-МСГ и β-МСГ) и два липотропина. Гормоны гипофиза, за исключением липотропинов и β-МСГ, играют важнейшую роль как в норме, так и в патологии.

На синтез и высвобождение гормонов аденогипофиза оказывает влияние ЦНС. Секрецию этих гормонов стимулируют либерины — пептидные гормоны гипоталамуса. Они высвобождаются из нейронов гипоталамуса в области срединного возвышения и через воротную систему гипофиза попадают в аденогипофиз. К либеринам относятся соматолиберин, гонадолиберин, тиролиберин и кортиколиберин. Другой пептидный гормон гипоталамуса, соматостатин, подавляет выделение СТГ и ТТГ. Секреция пролактина подавляется одним из катехоламинов — дофамином.

Нейрогипофиз (задняя доля гипофиза) содержит аксоны особых нейронов супраоптического и паравентри-кулярных ядер гипоталамуса; в этих нейронах синтезируются АДГ и окситоцин (гл. 30). Окситоцин стимулирует сокращения матки при родах и способствует выделению молока при кормлении грудью.

СТГ

Ген, кодирующий СТГ, находится на длинном плече 17-й хромосомы. Там же расположены четыре гомологичных ему гена: три гена, кодирующих разные формы плацентарного лактогена, и ген, кодирующий плацентарный СТГ, который секретируется клетками синцитиотрофобласта. СТГ секретируется в виде смеси пептидов с различной молекулярной массой и зарядом. Основная форма СТГ имеет молекулярную массу около 22 ООО и представляет собой одиночную негликозилированную полипептидную цепь из 191 аминокислотного остатка с двумя дисульфидными связями. Путем альтернативного сплайсинга образуемся форма с молекулярной массой около 20 ООО, у которой отсутствует участок с 32-го по 46-й аминокислотный остаток; она обладает примерно такой же активностью и составляет 5—10% циркулирующего СТГ. В сыворотке присутствуют и другие формы СТГ, но их значение не ясно. Около 45% СТГ с молекулярной массой 22 ООО и 25% СТГ с молекулярной массой 20 000 образуют комплекс с СТГ-связывающим белком сыворотки, который содержит внеклеточный домен рецептора СТГ (см. ниже). СТГ-связывающий белок служит резервуаром СТГ, поскольку в комплексе с этим белком СТГ распадается в 10 раз медленнее, чем свободный СТГ. С другой стороны, СТГ-связывающий белок снижает активность СТГ, поскольку препятствует его взаимодействию с рецепторами в тканях.

Секреция СТГ

[[Image:|250px|thumb|right|Рисунок 56.1. Секреция и действие СТГ. Два гипоталамических гормона, соматолиберин и соматостатин, соответственно сти мулируют и подавляют секрецию СТГ аденогипофизом. ИФР-I, синтезирующийся в периферических тканях под влиянием СТГ, действует на гипофиз и гипоталамус, подавляя секрецию СТГ по принципу отрицательной обратной связи. На ткани мишени СТГ действует как непосредственно, так и через ИФР-I. На секрецию СТГ влияют и другие факторы]] СТГ — основной гормон гипофиза, синтезируемый соматотропными клетками, которые составляют около половины секретирующих клеток аденогипофиза и сосредоточены в основном в боковых его отделах. Суточна секреция СТГ с возрастом меняется: она достаточно вы сока у детей, достигает максимума в подростковом возрасте, а затем в течение жизни постепенно снижаете Секреция СТГ происходит импульсно с разной амплитудой и частотой. Между импульсами концентрация СТГ крови существующими методами не определяется. Амплитуда импульсов увеличивается ночью, при этом мак симальная секреция отмечается вскоре после начала глубокого сна. Поскольку в промежутках между импульса ми концентрация СТГ в крови не определяется, для диагностики его дефицита имеют значение только результаты стимуляционных проб.

Регуляция секреции СТГ схематично отражена на рис. 56.1. Соматолиберин, образующийся в нейронах ядра воронки, стимулирует высвобождение СТГ за счет связывания с рецептором, сопряженным с G-белком, на поверхности соматотропных клеток; при этом повышается внутриклеточная концентрация цАМФ и кальция. Соматостатин подавляет секрецию СТГ; он обнаружен не только в нейронах различных областей гипоталамуса, но и в ЖКТ и поджелудочной железе. При расщеплении предшественника соматостатина, содержащего 92 аминокислотных остатка, образуются две основных формы активного гормона — соматостатин-14 и соматостатин-28. Эти гормоны действуют через соматостатиновые рецепторы, относящиеся к суперсемейству рецепторов сопряженных с G-белками. Активация этих рецепторов приводит к снижению концентрации цАМФ, открыванию калиевых каналов и активации фосфотирозинфосфатазы. Описаны пять типов соматостатиновых рецепторов; все они связывают соматостатин уже в наномолярных концентрациях. Рецепторы типов 1—4 (SST,— SST4-peuenTopbi) имеют примерно одинаковое сродство кобоим эндогенным соматостатинам, тогда как рецепторы типа 5 (SST5-peuenTopbi) имеют в 10—15 раз большее сродство к соматостатину-28 (Patel, 1999). В регуляции секреции СТГ наибольшее участие принимают, по-видимому, SST2- и SST5-peцeптоpы. Влияние соматостатина на секрецию СТГ обусловлено не только его прямым действием на соматотропные клетки, но и влиянием на нейроны ядра воронки, секретирующие соматолиберин.

Аналоги соматостатина применяют при избытке СТГ, в частности при акромегалии (см. ниже).

Представление еще об одном регуляторном пути сформировалось благодаря открытию стимуляторов секреции СТГ (Smith etal., 1999). После того как выяснилось, что производные лей- и мет-энкефалинов усиливают секрецию СТГ, были разработаны другие пептидные и непептидные стимуляторы его секреции, действующие через рецепторы, сопряженные с G-белками, но отличные от рецепторов соматолиберина (Howard et al., 1996).

Эти рецепторы имеются и в соматотропных клетках, и в нейронах ядра воронки; следовательно, стимуляторы секреции СТГ действуют как непосредственно на гипофиз, так и опосредованно через гипоталамус. Интересно, что нейроны ядра воронки, секретирующие соматолиберин, подавляются как СТГ (короткая петля обратной связи), так и соматостатином. Последний, таким образом, реализует свое действие на уровне не только гипофиза, но и гипоталамуса. Возможность клинического применения стимуляторов секреции СТГ при дефиците этого гормона активно изучается, так же как и роль возможного эндогенного лиганда их рецепторов.

На секрецию соматолиберина и соматостатина, а тем самым и СТГ, влияют многие медиаторы, лекарственные средства, метаболиты и другие вещества, хотя конкретные механизмы их действия остаются не до конца понятными. Дофамин, серотонин и а2-адреностимуляторы усиливают секрецию СТГ, а β-адреностимуляторы, свободные жирные кислоты и ИФР-I (см. ниже), так же как и сам СТГ, — подавляют. Гипогликемия, физические и психические нагрузки, эмоциональное возбуждение и потребление белковой пищи стимулируют секрецию СТГ. Напротив, после приема глюкозы секреция СТГ у здоровых людей снижается.

На основании этих наблюдений для оценки секреции СТГ были предложены стимуляционные пробы. Увеличения секреции СТГ добиваются введением аргинина, глюкагона, инсулина, клонидина и леводофы (предшественника дофамина). В норме через 45—90 мин после введения любого из этих веществ уровень СТГ в сыворотке повышается. Сейчас для выявления дефицита СТГ Общество по изучению СТГ рекомендует проводить гипогликемическую пробу с инсулином (Anonymous, 1998), тогда как ФДА считает критерием дефицита отрицательные результаты двух разных стимуляционных проб. Для диагностики избытка СТГ (см. ниже) проводят пробу с глюкозой; проба считается положительной, если после приема глюкозы внутрь уровень СТГ остается высоким. Кроме того, для дифференциальной диагностики между поражением гипофиза и гипоталамуса проводят пробу с соматолиберином.

Содержание

= Действие СТГ

[[Image:|250px|thumb|right|Рисунок 56.2. Механизм действия СТГ. Благодаря связыванию СТГ происходит димеризация рецепторов и взаимное фосфорилирование Янус-киназ JAK2. Активированная таким образом киназа JAK2 фосфорилирует другие цитоплазматические белки (фос-фатидилинозитол-3-киназу, Ras, Raf, митоген-активируемую протеинкиназу); в итоге этот сигнальный путь изменяет экспрессию генов. Стрелки отражают предполагаемый порядок активации сигнальных белков. Реальная локализация этих белков в клетке не показана; предположительно, они существуют в виде многокомпонентных сигнальных комплексов. МАП К — митоген-активируемая протеинкиназа, МЕК киназа митоген-активируемой протеинкиназы, ФИ-З-киназа — фосфатидилинозитол-З-киназа, 1RS1 — субстрат инсулинового рецептора 1, SHC и Grb2 — адаптерные белки, SOS — активатор белка, STAT — факторы транскрипции STAT]] Действие СТГ обусловлено его связыванием с соответствующими рецепторами, что подтверждается наличием тяжелого поражения у гомозигот с мутацией гена рецептора СТГ (карликовость Ларона, вызванная резистентностью к СТГ). Рецепторы СТГ, имеющиеся почти во всех тканях, относятся к семейству мембранных рецепторов цитокинов и имеют структурное сходство с рецепторами пролактина, эритропоэтина и некоторыми рецепторами интерлейкинов (Finidori et al., 2000). Как и другие рецепторы цитокинов, рецептор СТГ имеет внеклеточный домен, связывающий гормон, один трансмембранный домен и внутриклеточный домен, обеспечивающий внутриклеточную передачу сигнала. Активация рецептора СТГ происходит при связывании одной молекулы СТГ с двумя одинаковыми рецепторами (de Vos et al., 1992). Образование такого димера ведет к сближению внутриклеточных доменов двух рецепторов, что, вероятно, необходимо для внутриклеточной передачи сигнала.

Строение рецептора СТГ было установлено путем клонирования и определения нуклеотидной последовательности кДНК соответствующего гена (Leung et al., 1987). Рецептор СТГ содержит 620 аминокислотных остатков, 260 из которых образуют внеклеточный домен, а 350 — внутриклеточный. Образование тройного комплекса СТГ с рецепторами начинается с высокоаффинного взаимодействия СТГ с одним рецептором, после чего другой участок СТГ связывается со вторым рецептором, но уже с меньшим сродством. Были синтезированы аналоги СТГ, у которых второй участок связывания с рецептором поврежден, поэтому они не приводят к димеризации рецепторов. Один из них, пегвисомант, обладает свойствами антагониста СТГ и изучается в качестве перспективного средства лечения акромегалии (Trainer et al., 2000).

Помимо полноценного рецептора СТГ были описаны и укороченные его формы. Так называемый СТГ-связывающий белок представляет собой внеклеточный домен рецептора, образующийся путем протеолитического отщепления. В экспериментах СТГ-связывающий белок замедлял клиренс СТГ и усиливал его активность in vitro, однако физиологическая роль этого белка остается неясной. Были также описаны мембраносвязанные фрагменты рецептора СТГ. Их роль не изучена; видимо, они образуются в результате альтернативного сплайсинга и составляют некоторую долю от общего числа рецепторов. Их наличие в культивируемых клетках снижало активность СТГ. Укороченные рецепторы СТГ были обнаружены у членов одной семьи с наследственной низкорослостью и резистентностью к СТГ (Ayling et al., 1997). Тот факт, что эти больные были гетерозиготны по мутантному гену, говорит в пользу доминантно-негативного характера мутации.

Рецептор СТГ не обладает собственной тирозинкиназной активностью, но его димер образует участки связывания с двумя молекулами JAK2 (цитоплазматической тирозинкиназой из семейства Янус-киназ). Сближение двух молекул JAK2 ведет к их взаимному фосфорилированию и активации, с последующим фосфорилированием остатков тирозина в цитоплазматических белках, обеспечивающих дальнейшую передачу сигнала (рис. 56.2). К этим белкам относятся факторы транскрипции STAT, адаптерный белок She (участвующий во внутриклеточной передаче сигнала через белок Ras и митоген-активируемые протеинкиназы), белки 1RS-1 и 1RS-2 (субстраты инсулинового рецептора, активирующие сигнальный путь с участием фосфатидилинозитол-3-киназы).

Усиление липолиза в липоцитах и глюконеогенеза в гепатоцитах происходит за счет прямого воздействия СТГ на клетки, тогда как анаболическое действие СТГ и его влияние на рост опосредуются секрецией ИФР-I и ИФР-II. Ceкреция ИФР-I в большей степени зависит от СТГ; кроме того, в постнатальном периоде ИФР-1 более активен, чем ИФР-II. Поэтому действие СТГ опосредовано главным образом ИФР-I. Источником ИФР-I крови служит в основном печень. ИФР-I, образующийся во многих других тканях, может оказывать паракринное и аутокринное действие на пролиферацию клеток. ИФР-1 связывается с рядом белков плазмы, которые не только участвуют в транспорте, но и могут опосредовать его влияние на клетки. Важная роль ИФР-I в действии СТГ подтверждается тем, что у людей с нарушением функции обоих аллелей гена ИФР-I наблюдается выраженная как внутриутробная, так и постнатальная задержка развития, резистентная к СТГ, но поддающаяся лечению рекомбинантным человеческим ИФР-I (Comacho-Hiibner et al., 1999).

ИФР-I взаимодействует с мембранными рецепторами на поверхности клеток. Рецепторы ИФР-I близки к рецепторам инсулина (гл. 61) и представляют собой гетеротетрамеры с собственной тирозинкиназной активностью. Эти рецепторы присутствуют почти во всех тканях и имеют высокое сродство как к ИФР-I, так и к ИФР-II. Инсулин также может активировать ре-цепторы ИФР-I, но при этом у него сродство к рецептору примерно в 100 раз меньше, чем у ИФР. Рецептор ИФР-II локализуется в основном на внутриклеточных мембранах; это тот же самый рецептор, что и рецептор маннозо-6-фосфата, направляющий кислые гидролазы и другие маннозосодержащие гликопротеиды из аппарата Гольджи в лизосомы. Этот рецептор, видимо, активируется только ИФР-II.

Давно известно, что важнейшая причина низкорослости у детей — дефицит СТГ. Уже более 30 лет при тяжелом дефиците СТГ у детей с успехом применяют заместительную терапию. Дефицит СТГ у взрослых, напротив, был описан относительно недавно; он характеризуется увеличением смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (возможно, за счет перераспределения жира и гиперлипопротеидемии), снижением мышечной массы и переносимости физической нагрузки, а также нарушением социальной адаптации. С появлением рекомбинантного СТГ большее внимание стали уделять заместительной терапии СТГ у взрослых. Считается (хотя и не доказано окончательно), что она показана, по крайней мере, при выраженных клинических проявлениях дефицита СТГ. Кроме того, заместительная терапия СТГ дает некоторый эффект и одобрена ФДА при ВИЧ-кахексии. СТГ не следует применять при острых тяжелых состояниях, вызванных осложнениями после кардиохирургических и абдоминальных операций, а также при множественных травмах и острой дыхательной недостаточности, поскольку в контролируемых клинических испытаниях было показано, что в этих случаях введение СТГ увеличивает смертность. Кроме того, СТГ не следует применять при подозрении на злокачественные новообразования и до завершения противоопухолевой терапии.

Диагностика дефицита СТГ

У детей дефицит СТГ проявляется низкорослостью и сниженной для данного возраста скоростью роста. Чаще всего при этом наблюдается изолированный дефицит СТГ, а его причиной считается поражение гипоталамуса. Простое определение концентрации СТГ в сыворотке неинформативно, поэтому для диагностики дефицита СТГ проводят стимуляционные пробы. Дефицит СТГ (после исключения других причин) следует заподозрить при отклонении роста от нормального более чем на 2—2,5 стандартного отклонения, отставании костного возраста, скорости роста ниже 25-го процентиля, а также если ожидаемый окончательный рост значительно меньше среднего роста родителей (Vance and Mauras, 1999). Диагноз подтверждается при концентрации СТГ в сыворотке после проведения стимуляционных проб (например, с аргинином, леводофой, глюкагоном или гипогликемической пробы с инсулином) ниже 10 мкг/л; при значениях менее 5 мкг/л дефицит считается тяжелым.

У взрослых в 90% случаев причиной дефицита СТГ служит органическое поражение гипофиза при секретирующих или несекретирующих аденомах, а также после хирургического лечения или лучевой терапии объемных образований гипофиза. При множественном дефиците гормонов гипофиза почти всегда отмечается и дефицит СТГ. В соответствии с критериями ФДА нормальный уровень СТГ при проведении стимуляционных проб должен составлять не менее 5 мкг/л при определении методом РИА и 2,5 мкг/л при определении иммунорадиометрическим или иммунохемилюминесцентным методом. Общество по изучению СТГ считает критерием дефицита уровень СТГ менее 3 мкг/л при проведении гипогликемической пробы с инсулином (Anonymous, 1998).

Лечение дефицита СТГ.

Этот гормон обладает высокой видоспецифичностью; из гормонов животных организм человека чувствителен только к СТГ приматов. Раньше СТГ для заместительной терапии получали из человеческих гипофизов (трупный материал), но в очень ограниченном количестве. К тому же существовали опасения, что применение полученного таким образом гормона сопряжено с повышенным риском болезни Крейтцфельдта—Якоба. С появлением рекомбинантного СТГ эти трудности исчезли.

Сейчас в разных странах имеется много препаратов рекомбинантного СТГ. Рекомбинантный СТГ, идентичный человеческому гормону, называют соматропином, а его производное, содержащее дополнительный остаток метионина на N-конце, носит название соматрем. Хотя разные препараты слегка отличаются по составу и источнику получения, физиологическое действие и активность у них примерно одинаковы. Обычно эти препараты вводят п/к, вечером; несмотря на то чтоТ!/2СТГ в сыворотке составляет всего 20 мин, его биологическая активность снижается наполовину лишь через 9—17 ч, что позволяет назначать препарат 1 раз в сутки. Новые препараты поставляются в виде заполненных шприцев для самостоятельного введения; эта лекарственная форма не требует хранения в холодильнике и реже вызывает раздражение в месте введения. Кроме того, ФДА одобрило соматропин длительного действия, который вводят в/м один или два раза в месяц. Заметных преимуществ какого-либо из этих препаратов перед другими пока не выявлено.

При дефиците СТГ помимо рекомбинантного СТГ назначают рекомбинантный соматолиберин — серморелин; он одобрен ФДА для лечения идиопатического дефицита СТГ. Серморелин представляет собой N-концевой фрагмент человеческого соматолиберина, состоящий из 29 аминокислотных остатков (в соматолиберине их 44) и обладающий такой же биологической активностью, как и нативный соматолиберин. Серморелин обычно хорошо переносится и более дешев, чем соматропин, но в клинических испытаниях было показано, что в рекомендованных дозах он несколько менее эффективен. Кроме того, серморелин неэффективен при поражении аденогипофиза (Anonymous, 1999). Поэтому перед началом лечения необходимо удостовериться в увеличении уровня СТГ по меньшей мере до 2 мкг/л в ответ на введение пробной дозы серморелина. В последующем серморелин вводят в дозе 30 мкг/кг/сут п/к; для оценки эффективности лечения необходимо регулярно измерять рост больного. Серморелин применяют также в диагностических целях для дифференциальной диагностики поражений гипоталамуса и гипофиза, однако клиническое значение пробы с серморелином пока не установлено.

Соматропин широко применяют как при врожденном, так и при приобретенном дефиците СТГ у детей. Кроме того, он одобрен ФДА для увеличения окончательного роста при синдроме Тернера и при ХПН у детей, однако в последнем случае его эффективность не доказана. Дозы зависят от показаний и конкретного препарата; обычно они составляют 20—40 мкг/кг п/к 1 раз в сутки или 6 раз в неделю. При синдроме Тернера с частичной резистентностью к СТГ применяют более высокие дозы (до 375 мкг/кг/нед). Эффективность лечения, а также соблюдение врачебных предписаний можно оценить по уровню ИФР-I в сыворотке; однако в более долгосрочной перспективе эффективность лечения нужно контролировать путем точного измерения роста. Наиболее заметное увеличение скорости роста происходит в первые два года лечения, хотя соматропин продолжают вводить до полного прекращения роста. Учитывая влияние СТГ на плотность костной ткани и последствия дефицита СТГ у взрослых, лечение, возможно, следует продолжать и дольше. Однако у многих детей с дефицитом СТГ, особенно с изолированным идиопатическим дефицитом СТГ, к моменту прекращения лечения результаты стимуляционных проб нормализуются. Поэтому продолжать лечение соматропином после прекращения роста следует только в случае отрицательного результата стимуляционных проб.

Дозы соматропина, ранее рекомендованные для взрослых, сейчас считаются слишком высокими, поскольку ведут к избыточному увеличению уровня ИФР-I и чаще оказывают побочные эффекты. Согласно рекомендации ФДА, начальная доза соматропина должна составлять 3—4 мкг/кг п/к 1 раз в сутки, а максимальная — 25 мкг/кг/сут для больных до 35 лет и 12,5 мкг/кг/сут в более старшем возрасте. Общество по изучению СТГ рекомендует начинать с дозы 150—300 мкг/сут вне зависимости от веса (Anonymous, 1998). В дальнейшем дозу корректируют, ориентируясь на уровень ИФР-I, который должен приближаться к нормальным значениям для данного пола и возраста. При высоких значениях ИФР-I или устойчивых побочных эффектах дозу снижают, а если уровень ИФР-I не достигает нормальных значений в течение 2 мес, дозу повышают. В клинических испытаниях соматропина при ВИЧ-кахексии использовали значительно более высокие дозы, такие, как 100 мкг/кг/сут.

Как говорилось выше, у некоторых детей с нарушением роста отмечается резистентность к СТГ при высоком уровне гормона в сыворотке, в основе чего обычно лежит врожденный дефект рецептора СТГ. В этом случае эффективен рекомбинантный ИФР-I, который назначают