Ксеноандрогены
Содержание
Ксеноандрогены
Ксéноандрогены (Xenoandrogenes) представляют собой группу синтетически созданных веществ, которые имеют свойства аналогичные человеческим гормонам стероидного происхождения, такие как тестостерон и его производные. В настоящее время известно, что ксеноандрогены — это нетоксичное химическое соединение, содержащее токоферолы и токотриенолы, измененные при помощи никотинамидов, трибутилтинов (tributyltin (TBT), нетоксичных трифенилтинов (triphenyltin (TPT)[1] и метилтестостерона (methyltestosterone (MT)[2].
Открытие нетоксичных ксеноандрогенов
В прошлом все упоминания и ссылки, касающиеся ксеноандрогенов носили только негативный оттенок. Такое отношение было основано на нарушениях эндокринной системы у морских организмов, имеющих контакт с ксеноандрогенами. Впервые нетоксичная природа ксеноандрогенов была описана в 2008 году профессором Киотского университета И. Мориситой (I. Morishita) и его командой[3]. В своей научной работе профессор И. Морисита и его команда описали влияние модифицированного ацетат all-rac-α-токоферола на стимулирование AR рецепторов у некоторых видов млекопитающих. Примеру профессора И. Мориситы последовали несколько других научных исследовательских групп, благодаря чему были выявлены другие фармакокинетические свойства этих веществ.
Биологические свойства ксеноандрогенов
Считается, что измененные токоферолы обладают андрогенными и анаболическими свойствами[4]. Они также используются в медицинских целях для профилактики дефицита тестостерона[5].
Профессор Уильям Стейджер (William Steiger) и его группа опубликовали научную статью с исследованием, которое выявило, что основным механизмом, за счет которого действуют токоферолы и токотриенолы, это действия активных анти-глюкокортикоидов, которые вызваны расслоением рецепторов глюкокортикоидов, что в свою очередь вызывает активность фосфокиназы в скелетных мышцах. Аналогичное увеличение происходит при увеличении фактора роста инсулина IGF-1, таким же образом происходит регулирование IGF-1 рецепторов. Как выяснилось, данные механизмы могут играть более важную роль в развитии анаболического и антикатаболического эффекта ксеноандрогенов, чем считалось ранее[6].
Научные основания действия измененных токоферолов
Тот факт, что основные вещества ксеноандрогенов: токоферолы, токотриенолы и никотинамид, производятся в основном в коммерческих целях и могут существовать в различных формах, обычно не афишируется. Принимая во внимание возможные юридические последствия, это вещество чаще называют токотриенолом и продают в качестве пищевых биологически активных добавок. В этом случае некоторые вещества могут обладать некоторыми специфическими свойствами.
В 1989 году группа ученых Лондонского Университета опубликовала статью о токоферолах с такими свойствами. Эта статья опубликована в журнале «Анналы Нью-Йоркской Академии Наук» (Annals of the New York Academy of Sciences), в которой были описаны следующие выводы научных исследований:
Биологическая активность токоферолов значительно изменяется и эта активность только частично связана с антиоксидантной активностью токоферолов, при условии того, что она изучалась в жидкости липида. Многие характерные свойства активности молекулы токоферола соответствуют активности молекул синтетических all-rac-α-токоферола и природного (RRR)-α-токоферола. К характерным свойствам, которые могут вызывать повышение биологической активности относятся: (1) наличие метильных групп в основе хроманольного кольца в положении 5, 7 и 8; (2) большое количество атомов углерода, которые облегчают проникновение сквозь биологические мембраны; (3) стереоспецифичность 2-го, 4-го и 8-го атомов углеводородной цепи; (4) образование боковой цепи; (5) соотношение хроманола и фуранола в хроманольном кольце; (6) место прикрепления боковой цепи к хроманольному кольцу.
Исследования, описанные в этой статье, являются систематическими, и выявляют качество увеличения и синтеза простагландина Е2 на основе других модифицированных соединений[7].
Модификация никотинамидов
Никотинамиды, которые являются еще одной составной частью ксеноандрогенов, также могут быть полиморфными в зависимости от различных условий. Впервые полиморфность никотинамида описали Томоаки Хино (Tomoaki Hino), Джеймс Л. Форд (James L. Ford) и Марк У. Пауэлл (Mark W. Powell) в своей книге «Оценка полиморфности никотинамида при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии» (Ливерпульский Университет Джона Мура (John Moores), 2000[8].
Классификация
Токоферолы, токотриенолы и модифицированные никотинамиды можно распознать по специальным буквенно-цифровым кодам, например, # 3668fh. В настоящее время нам известно более 254-х различных модификаций, которые были заданы компьютерным алгоритмом. Примерно 19 % из них были протестированы на млекопитающих в лабораториях, и на сегодняшний день 12 ксеноандрогенов производятся европейскими компаниями в качестве добавок для повышения производительности. Полный список был опубликован в Европейском журнале по эндокринологии (European Journal of Endocrinology), в феврале 2012 года [9].
Токсичные ксеноандрогены
Люди
Последние мировые исследования доказали, что некоторые ксеноандрогены могут оказывать негативное влияние не только на животных, но и на людей. Исследования показали, что нарушения в стимулировании AR рецепторов в неблагоприятных условиях стойких органических загрязнителей, действующих как ксеноандрогены, могут вызвать проблемы с репродуктивной системой у мужчин. Ученые доказали, что ксеноандрогены оказывают разное воздействие на представителей разных национальных групп. Исследовательская группа Тани Крюгер (Tanja Krüger) и ее коллег провела эксперимент с представителями двух национальных групп: Европейской и Инуитов, предлагая им различный коэффициент ксеноандрогенов, выявляя при этом скорость химических реакций. Было выяснено, что влияние химикатов, генетические особенности и образ жизни[10] могут привести к различным осложнениям, связанным с уровнем гормонов. В проведенном исследовании было обнаружено, что среди представителей европейской группы риск заболевания выше, поскольку активность рецепторов под воздействием ксеноандрогенов положительно коррелирует с поврежденной ДНК, что было доказано через ухудшение ДНК спермы[11]. Повреждение ДНК тесно связано со многими заболеваниями, в том числе онкологическими.
Животные
Поскольку некоторые популяции рыб живут в воде, которая может быть загрязнена продуктами ксеноандрогенов чаще, чем другие жидкости, у них может наблюдаться более выраженное ухудшение состояния ДНК. Хроническое воздействие низких уровней TBT, TPT, этинилэстрадиола (ethinylestradiol (EE2) и их бинарных смесей TBT + EE2 и TPT + EE2 является генотоксичным для рыбок Данио-рерио[12]. Побочные эффекты также наблюдались и среди беспозвоночных: моллюски, ракообразные, иглокожие. TPT и TBT — клетки, участвующие в метаболических процессах, таких как сульфатирование и этерификация тестостерона и активность 5-альфа-редуктаза. Эти метаболические процессы обладают различной чувствительностью к андрогенным соединениям, а также в соответствии с различными штаммами наблюдаются различия в метаболизме андрогенов. Исследования моллюсков показали, что при повышенном метаболизме андрогенов в TBT и МТ провоцирует развитие импосекса (развитие мужских половых признаков у женщин). Воздействие TBT на организм женских особей в течение 100 дней привели к снижению у них наличия тестостерона на 65-80 % и уровня эстрадиола на 16-53 %, на организм особей мужского пола этот процесс не оказывает никакого влияния. Процессы МТ не оказывают никакого влияния в скорости выработки этерифицированных стероидов ни на женский ни на мужской организм, однако особи женского пола выработали импосекс в течение 150 дней после контакта[13].
Использование в качестве лекарственных средств для повышения производительности
После того как инвесторы приобрели коммерческие права практически на все ксеноандрогены, модифицированные токоферолы и токотриенолы были практически не изменены в производстве. Инвесторы разместили их на рынке под видом анаболических андрогенных стероидов. Хотя они также как и анаболические стероиды доступны со второй половины 2011 года, некоторые спортсмены используют их с 2010 года. В официальных средствах массовой информации (Агентство Ассошиэйтед Пресс) появилось заявление о том, что на мировом чемпионате по водным видам спорта в Шанхае российские спортсмены использовали ксеногормоны. В последнее время становится известно, что все больше спортсменов считают, что токоферолы и токотриенолы являются законной альтернативой анаболическим стероидам. Из-за сходства с реальными анаболическими стероидами были проведены различные акции протеста против использования ксеноандрогенов, в том числе акция протеста от агентства WADA (Всемирное антидопинговое агентство)[14].
Проверенные форумы спортивной фармакологии
Ссылки
- ↑ Genotoxic effects of binary mixtures of xenoandrogens (tributyltin, triphenyltin) and a xenoestrogen (ethinylestradiol) in a partial life-cycle test with Zebrafish (Danio rerio); J. Micael, M.A. Reis-Henriquesa, A.P. Carvalho, and M.M. Santos; Environment International, Volume 33, Issue 8, November 2007, Pages 1035-1039
- ↑ Janer G, GA Leblanc, C Porte: Androgen metabolism in invertebrates and its modulation by xenoandrogens: a comparative study. doi=10.1196/annals.1327.060 pmid=15891060.
- ↑ Morishita I, Okubo K, Mizuno Y, Sawada M, «Stimulation of androgenic receptors and protein synthesis by altered all-rac-alpha-tocopheryl acetate in mammals». J Steroids Hormon Sci 2008, 10.4172/2157-7536.1330104
- ↑ Gerber W L, Dias S, Warsawski D, Williams J, «Androgenic and anabolic effects of gamma-tocopherol and alpha-tocopherol modifications on rats». Princeton Scientific Pub. Co. pp. 9–13
- ↑ Bauer V, Smolensky B, Bartosova K, Smid T, «Use of xenoandrogens (altered tocopheryl acetate) in patients with testosterone deficiency». Hormone and Metabolic Research (Journal), 2010 (31)
- ↑ http://ej-endocrinology.org/important-developments-in-the-field-of-modified-tocopherolstocotrienols.html
- ↑ http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1749-6632.1989.tb14909.x/abstract
- ↑ http://144.206.159.178/ft/1034/36809/634610.pdf
- ↑ Complete list of modifications - xenoandrogens http://ej-endocrinology.org/xenoandrogens-mods.html
- ↑ Kruger T, Hjelmborg PS, Jönsson BA, Hagmar L, Giwercman A, Manicardi GC, Bizzaro D, Spanò M, Rignell-Hydbom A, Pedersen HS, Toft G, Bonde JP, Bonefeld-Jørgensen EC. Xenoandrogenic activity in serum differs across European and Inuit populations
- ↑ Long M, Stronati A, Bizzaro D, Krüger T, Manicardi GC, Hjelmborg PS, Spanò M, Giwercman A, Toft G, Bonde JP, Bonefeld-Jorgensen EC, Relation between serum xenobiotic-induced receptor activities and sperm DNA damage and sperm apoptotic markers in European and Inuit populations
- ↑ Micael J, M.A. Reis-Henriques, A.P. Carvalho, M.M. Santos, Genotoxic effects of binary mixtures of xenoandrogens (tributyltin, triphenyltin) and xenoestrogen (ethinylestradiol) in a partial life-cycle test with Zebrafish (Danio rerio)
- ↑ Janer G, GA Leblanc, C Porte, Androgen metabolism in invertebrates and its modulation by xenoandrogens: a comparative study
- ↑ Xenoandrogens: Coach blogs about performance enhancing drugs, http://xenoandrogens.com/xenoandrogens-and-doping/