Содержание
Тошнота и рвота
Тошнота часто предшествует акту рвоты, однако может быть самостоятельным явлением
Тошнота является субъективным и чрезвычайно неприятным чувством, обычно ощущаемым в глотке, желудке или эпигастрии («желудок поднимается к горлу»). Остро наступающая тошнота — это временное неприятное чувство, которое предшествует другим психическим и физическим проявлениям и обычно разрешается эпизодом рвоты. Хроническая тошнота резко ухудшает качество жизни.
Тошнота обычно сопровождается вазомоторными расстройствами (участие вегетативной нервной системы), проявляющимися бледностью, потоотделением и расслаблением нижней части пищевода и мышц брюшной стенки. Повышение напряжения мышц желудка и пищевода стимулирует афферентные нервные окончания, способные индуцировать ощущение тошноты. Затем сокращается верхний отдел тонкой кишки, и тут же следует сокращение пилорического сфинктера и пилорической части желудка. В результате этих процессов содержимое верхней части тощей кишки, двенадцатиперстной кишки и пилорической части желудка поступает в область дна и тела желудка, которые находятся в расслабленном состоянии. Расслаблены также кардиальный сфинктер, пищевод и эзофагальный сфинктер. Таким образом, ЖКТ подготовлен к акту рвоты, рефлекторной по своей природе и предназначаемой для удаления содержимого верхнего отдела ЖКТ из организма. Это обеспечивает удаление из кишечника токсического материала. В большинстве случаев причины рвоты объяснить невозможно.
Рвотный рефлекс включает ряд высококоординированных изменений моторики ЖКТ и дыхательных движений
Рвота начинается с глубокого и быстрого вдоха, за которым сразу же следует рефлекторное закрытие голосовой щели и подъем мягкого нёба. Это предотвращает попадание рвотных масс в легкие и полость носа (рис. 16.5). Затем мышцы живота ритмически сокращаются, осуществляя движения (позывы к рвоте), сдавливающие желудок между сократившейся диафрагмой и органами брюшной полости. Неизбежное повышение внутрижелудочного давления вызывает эвакуацию содержимого желудка через расслабленный пищевод. Антиперистальтика в самом желудке наблюдается редко. Этот профиль активности отличается у детей, у которых мышцы живота и диафрагма не играют очевидной роли, например, в регургитации избытка принятой пищи. Вместо этого только за счет сокращения одних мышц желудка возникает обратная перистальтика. Сама обратная перистальтика, возникающая в верхнем отделе кишечника, может стать непосредственной причиной тошноты и рвоты.
Основные процессы при тошноте и рвоте
- Расслабление пищевода, эзофагеального сфинктера, кардиального сфинктера, дна и тела желудка
- Сокращение верхней части тонкой кишки и пилорического отдела желудка с выходом их содержимого в расслабленный желудок
- Глубокий вдох, закрытие голосовой щели и подъем мягкого нёба
- Ритмичное сокращение диафрагмы и мышц живота, сдавливающее желудок, и эвакуация его содержимого через рот
Тошнота и/или рвота могут возникать в результате одиночного стимула, но чаще всего они имеют многофакторную природу
Наиболее частые причины тошноты и рвоты у здоровых в иных отношениях лиц показаны на рис. 16.6.
Рис. 16.6 Причины и частота возникновения тошноты и рвоты, (а) Процент участников здоровой в других отношениях популяции в Великобритании, сообщивших о причинах возникновения рвоты, (б) Процент индивидов в каждой группе, сообщивших по крайней мере об одном случае тошноты или рвоты за предыдущий 12-месячный период.
Раздражение ЖКТ является частым индуктором тошноты и рвоты и может быть вызвано следующими факторами:
- стимуляцией механорецепторов растяжением или обструкцией кишечника;
- стимуляцией хеморецепторов, чувствительных к бактериальным эндотоксинам;
- случайным или намеренным проглатыванием токсических веществ, например алкоголя или широкого спектра лечебных средств (например, НПВС и антибиотиков).
Неудержимая рвота, необычная рвота значительной интенсивности, может происходить у детей в результате стеноза привратника.
МОРСКАЯ БОЛЕЗНЬ. Морская болезнь (воздушная болезнь, укачивание) обусловлена сенсорным конфликтом, возникающим между дискордантными зрительным, вестибулярным (полукружные каналы и отолитовый аппарат внутреннего уха) и проприоцептивным входными сигналами. Существенная функция вестибулярной системы состоит в том, чтобы обеспечить компенсаторные движения глаз для стабилизации на сетчатке изображения фиксированного на земле предмета в присутствии движений головы. Этот рефлекс не срабатывает, когда видимый мир совершает те же самые движения, что и голова, откуда и возникает конфликт восприятия.
ТОШНОТА И РВОТА ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ. Приблизительно 85% беременных испытывают тошноту, и у 52% наблюдается рвота в течение I триместра беременности. Частота появления такой «утренней» тошноты, которая на самом деле может возникнуть в любое время дня, резко уменьшается в ходе беременности (рис. 16.7). Очень небольшое число женщин, порядка 1 : 1000, страдает неукротимой рвотой беременных. Причины тошноты и рвоты во время беременности неизвестны, но, возможно, связаны с рядом факторов:
- изменением функции желудка (например, его замедленное опорожнение);
- изменением внутрибрюшного давления;
- метаболическими изменениями;
- изменениями гормональной функции;
- психогенными влияниями.
Рис. 16.7 Частота возникновения тошноты и рвоты в первом триместре беременности. Большинство женщин, у которых ежедневно были тошнота (а) и рвота (6), сообщили, что эти симптомы появились у них в пределах 4-6 нед со времени последней менструации.
ВНУТРИЧЕРЕПНАЯ ПАТОЛОГИЯ. Внезапный приступ рвоты, связанный с сильной головной болью, может быть следствием повышенного внутричерепного давления в результате внутричерепного кровоизлияния или тяжелой воспалительной реакции. Приступ рвоты может быть вызван прямым влиянием на центральные структуры, координирующие рвотный рефлекс, с дополнительной импульсацией от ноцицепторов гладких мышц сосудов. Чаще встречается мигрень, характеризующаяся сильной односторонней головной болью, ассоциированной с нарушениями ЖКТ, тошнотой и рвотой.
МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА. Самые разнообразные метаболические расстройства способны индуцировать тошноту и рвоту (например, гипогликемия или уремия).
ПСИХОГЕННЫЕ ТИПЫ ТОШНОТЫ, ПОЗЫВОВ К РВОТЕ ИЛИ РВОТЫ. Психогенные типы тошноты, позывов к рвоте или рвоты включают:
- хроническую психогенную рвоту и позывы к рвоте, которые обычно происходят перед завтраком или сразу после него; это состояние может длиться годами;
- нервную диспепсию с чувством пресыщения, желудочным дискомфортом, тошнотой и рвотой, которые ассоциированы с такими психоневротическими явлениями, как беспокойство, раздражительность и Похудание;
- нервную анорексию и булимию, представляющие собой хорошо известные формы психопатологии, при которых позывы к рвоте и/или рвота служат симптомом серьезного психического заболевания;
- некоторые зрительные образы, запахи или ощущения, которые пробуждают какие-то воспоминания или страх и сразу же вызывают тошноту и рвоту;
- упреждающие тошноту и рвоту, наблюдаемые у 30% пациентов с опухолями и возникшие в результате неправильного лечения рвоты, индуцированной химиотерапией. Это приобретенная реакция, и пациенты связывают лечение рвоты с больницей и ее персоналом. Такие «ассоциированные» стимулы способны вызвать рвоту при одном взгляде на больницу или медсестер;
- беспокойство, тревогу, страх, предрасполагающие к тошноте и рвоте.
БОЛЬ. Резкий дискомфорт, возникающий в результате соматических и сердечных болей или сильной боли, вызванной растяжением желчных протоков или уретры, может индуцировать тошноту и рвоту.
Таблица 16.11 Химиотерапевтические средства, способные вызывать рвоту
|
Сильная рвота почти у всех пациентов |
Умеренная рвота |
Минимальная способность вызывать рвоту |
|
Цисплатин |
Митомицин С |
5-Фторурацил |
|
Мустин |
Прокарбазин |
Цитарабин |
|
Циклофосфамид |
Нитрозомочевина |
6-Меркаптопурин |
|
Дакарбазин |
Блеомицин | |
|
Доксорубицин |
Винбластин | |
|
Винкристин |
РВОТА, ИНДУЦИРОВАННАЯ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ ВЕЩЕСТВАМИ ИЛИ ОБЛУЧЕНИЕМ. Многие лекарства способны вызывать рвоту. Основные классы лекарств, индуцирующих тошноту и рвоту, включают:
- противоопухолевые химиотерапевтические средства и облучение;
- апоморфин, леводопу и производные спорыньи (например, бромокриптин, лерготрил), обладающие свойствами агонистов дофамина и применяемые при лечении болезни Паркинсона;
- морфин и родственные опиоидные анальгетики;
- сердечные гликозиды, например дигоксин;
- вещества, усиливающие функцию 5-НТ;
- различные агенты, например тяжелые металлы, алкалоиды ипекакуаны, алкалоиды Veratrum (чемерица).
Многие цитотоксические средства вызывают тяжелые тошноту и рвоту, зависимые от дозы и схемы применения (табл. 16.11). Тошнота и рвота, индуцируемые облучением, также зависят от используемой дозы, места и размеров облучаемого участка. Кроме того, цитотоксические средства или облучение часто вызывают деструкцию тканей ЖКТ, и высвобождаемые продукты тканевого распада и местная воспалительная реакция влияют на афферентные нервные окончания вагуса в кишечнике, запуская рвотный рефлекс. Важный пример представляет высвобождение 5-НТ энтерохромаффинными клетками. Такого рода вещества могут поступать в кровь и вместе с цитотоксическими средствами непосредственно стимулировать центральные структуры, опосредующие рвотный рефлекс.
Апоморфин, леводопа и производные спорыньи, обладающие свойствами агонистов дофамина и применяемые при лечении болезни Паркинсона, непосредственно стимулируют центральные хеморецепторные механизмы. Они индуцируют также желудочный стаз.
Морфину и родственным ему опиоидным анальгетикам, возможно, свойственны наиболее сложные механизмы действия из числа каких-либо веществ, вызывающих тошноту и рвоту. Однако к такого рода эффектам быстро развивается толерантность, и первое же лечебное применение оказывает антагонистическое действие по отношению ко второй инъекции опиоидов или других средств, вызывающих рвоту. Рвотный потенциал может быть опосредован в хеморецепторной триггерной зоне (ХТЗ), тогда как противорвотный эффект широкого спектра может быть опосредован ниже от ХТЗ и близко к рвотному центру. Противорвотный эффект может иметь отношение к эндогенному тонусу, создаваемому опиатами семейства энкефалина, динорфина или проопиомеланокортина. Способность антагонистов наркотиков, например налоксона, вызывать тошноту или рвоту подтверждает эту гипотезу.
Сердечные гликозиды (например, дигоксин) могут индуцировать боли в животе, тошноту и рвоту. Вероятно, это обусловлено центральным воздействием на ХТЗ и раздражающим влиянием в ЖКТ, которое может усиливаться за счет сердечной аритмии.
Имеются сообщения о том, что вещества, усиливающие функцию 5-НТ (например, 5-гидрокситриптофан, предшественник 5-НТ, или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, такие как флуоксетин и пароксетин, могут индуцировать тошноту, а иногда и рвоту. Это может быть связано с повышенной активностью 5-НТ как в головном мозге, так и в кишечнике.
Пероральное введение тяжелых металлов, например сульфата меди, сульфата цинка, сурьмы, хлорида ртути, оказывает раздражающее воздействие на кишечник, вызывая рвотный рефлекс через блуждающий и чревный нервы. Некоторые из этих веществ способны стимулировать центральные механизмы. Алкалоиды ипекакуаны тоже стимулируют периферические и центральные механизмы, тогда как алкалоиды Veratrum. действуют на узелковые ганглии вагуса, запуская рвотный рефлекс.
ПОСЛЕОПЕРАЦИОННЫЕ ТОШНОТА И РВОТА. Послеоперационные тошнота и рвота (ПОТР) дают наиболее яркий пример многофакторной природы тошноты и рвоты. Причинами могут быть:
- ингаляционные вещества, особенно закись азота, которые в различной степени ассоциированы с ПОТР;
- внутривенные анестетики и средства спинальной анестезии;
- некоторые типы хирургических вмешательств, особенно гинекологические, страбизм в педиатрии и абдоминальная хирургия. В последнем случае могут произойти растяжение, расширение или повреждение тканей (т.е. раздражение ЖКТ);
- боль, возникающая в результате операции или заболевания;
- гипоксия, гипотензия или задержка двуокиси углерода;
Основные стимулы, вызывающие тошноту и рвоту
- Раздражение ЖКТ
- Морская болезнь
- Гормональные нарушения
- Внутричерепная патология
- Метаболические расстройства
- Психогенные факторы
- Боль
- Лекарства и облучение
- Эндогенные токсины
- неловкие движения пациента в послеоперационной или больничной палате или после хирургии одного дня, вызывающие лабиринтные нарушения;
- некоторые медикаменты, применяемые до операции или после нее (например, опиоидные анальгетики);
- психогенные факторы, например беспокойство;
- избыточная масса тела;
- пол и возраст.
Риск возникновения ПОТР в 3 раза выше у взрослых женщин, чем у взрослых мужчин, а дети вдвое чувствительнее взрослых.
Индивидуальная реакция на многие стимулы, вызывающие рвоту, широко варьирует
Даже простое введение шпателя в полость рта при ее обследовании сразу же вызывает у некоторых людей рвотный рефлекс. Приблизительно 70% женщин страдают ПОТР после гинекологических операций, однако определить их принадлежность к группе риска невозможно. Пациенты, у которых после перенесенной ранее операции были тошнота и рвота, скорее всего, будут испытывать то же самое и вновь. У женщин, страдавших тошнотой и рвотой во время беременности, вероятность возникновения того и другого существенно повышается в ответ на любые гормональные отклонения (например, при приеме контрацептивных средств), при поездках и перелетах или при мигрени (табл. 16.12).
Лица, ответившие реакцией рвоты при первом приеме лекарства, имеют повышенную вероятность такой же реакции при последующем приеме (развивается тенденция к постоянству этой реакции). Обычный опрос дает возможность идентифицировать лиц, имеющих сниженный порог рвотной реакции. Эти лица особенно подвержены возникновению тошноты и рвоты при эмоциональном напряжении. У женщин этих групп ожидаемая частота возникновения рвоты во время беременности выше по сравнению с женщинами, не имевшими рвоты во время беременности.
Частота и интенсивность эпизодов тошноты и рвоты чрезвычайно вариабельны
Единичный, кратковременный приступ рвоты, индуцированный психогенным стимулом, коренным образом отличается от интенсивной, неукротимой и истощающей тошноты и рвоты, вызываемой химиотерапией. В первом случае приступ непредсказуем, и поэтому лекарства для лечения не используют, однако вторую ситуацию в настоящее время удается эффективно устранить у большинства пациентов.
Последствия рвоты ставят перед пациентом и врачом различные проблемы
Для пациентов короткий или длительный период рвоты всегда неприятен. Однако кратковременная рвота у лиц, здоровых в иных отношениях, с медицинской точки зрения не создает существенного риска, тогда как у пациента в послеоперационный период даже кратковременные, но сильные позывы к рвоте или сама рвота могут привести к разрыву тканей. Персистирующие тошнота и рвота не только делают пациента нетрудоспособным, но вызывают потерю соляной кислоты, приводя к алкалозу и дегидратации.
Персистирующие тошнота и рвота могут быть симптомами существующего заболевания
Персистирующие тошнота или рвота могут быть показателем желудочно-кишечных, неврологических или метаболических расстройств, которые требуют специального лечения, и целесообразно воздержаться от противорвотной терапии до установления диагноза.
Тошноту и рвоту опосредуют как центральные, так и периферические системы
Причины рвоты дают важнейшую информацию о стимулах, влияющих на рвотный рефлекс, хотя точная последовательность событий и механизмы передачи, опосредующие рефлекс, остаются во многом неизвестны. Однако ключевые структуры и пути к настоящему времени выяснены, в основном в результате исследований, проведенных на животных (изучение центральных и периферических нервных поражений, введение лекарственных веществ в различные отделы головного мозга, электрофизиологическая стимуляция отдельных участков мозга; рис. 16.8, 16.9).
Рис. 16.9 Химические передатчики, опосредующие рвотные стимулы. Стимулы в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) вызывают тошноту и рвоту посредством нервных (вагус) и гематогенных влияний на центральную хеморецепторную триггерную зону в area postrema, ядро одиночного пути (NTS) и рвотный центр (VC). 5-Гидрокситриптамин (5-НТ), высвобождаемый из энтерохромаффинных клеток (ЕС) и, возможно, из тромбоцитов, действуя на рецепторы 5-НТ3, может играть основную роль вместе с воспалительными медиаторами, высвобождающимися вблизи окончаний афферентных нервов. ПГ— простагландин.
Таблица 16.12 Число женщин с жалобами на тошноту в случае применения оральных контрацептивов, при поездках и перелетах и при мигрени и соотношение с рвотой во время беременности
|
Беременность |
Оральные контрацептивы |
Поездки и перелеты |
Мигрень |
|
Рвота |
30 (70%) |
77 (63%) |
45 (65%) |
|
Отсутствие рвоты |
13 (30%) |
46 (37%) |
24 (35%) |
ХЕМОРЕЦЕПТОРНАЯ ТРИГГЕРНАЯ ЗОНА. Хеморецепторная триггерная зона представляет собой ключевую структуру, опосредующую тошноту и рвоту и расположенную в area postrema — околожелудочковой области в каудальном конце четвертого желудочка мозга. Здесь отсутствует эффективный гематоэнцефалический барьер, в связи с чем эта область идеально подходит для определения рвотных агентов как в общем кровотоке, так и в спинномозговой жидкости. Поражение ХТЗ устраняет рвотную реакцию на многие рвотные средства. Area postrema имеет многочисленные афферентные и эфферентные связи с подлежащими структурами, желатинозным подъядром и ядром одиночного пути. Эти области мозга также представляют собой важные структуры, осуществляющие рвотный рефлекс, и вместе с area postrema получают афферентацию через волокна блуждающего нерва от ЖКТ — главного источника стимулов, вызывающих рвоту.
Основные системы, опосредующие тошноту и рвоту
- Блуждающий нерв и чревные нервы (стимуляция из кишечника)
- Черепно-мозговые нервы (вестибулярные, обонятельные, вкусовые и визуальные стимулы, а также осязательные стимулы из полости рта и глотки)
- Системы переднего мозга (психогенные стимулы)
- Хеморецепторная триггерная зона в area postrema (отвечает на циркулирующие рвотные нейропередатчики, гормоны, токсины и лекарства)
- Рвотный центр в ретикулярной формации (координирует висцеральные и соматические компоненты рвотного рефлекса)
РВОТНЫЙ ЦЕНТР. Рвотный центр — это вторая главная структура, опосредующая тошноту и рвоту. Более точно ее описывают как скопление эффекторных ядер, а не отдельную область мозга. Основную импульсацию этот центр получает из следующих систем:
- хеморецеторной триггерной зоны;
- вагусных и симпатических импульсов из кишечника;
- сердечно-сосудистой системы;
- различных ядер лимбической системы мозга (например, обонятельного бугра, миндалевидного тела, гипоталамуса и вентрального таламического ядра).
Электрическая стимуляция всех этих структур способна вызвать рвоту. Ядра лимбической системы мозга могут участвовать в индукции рвоты различными стимулами: обонятельными, эмоционально-упреждающими, гормонально-стрессовыми и болевыми. Локализация структур, ответственных за восприятие визуальных стимулов, инициирующих рвоту, остается неизвестной.
ОБЛАСТИ МОЗГА, ОТВЕТСТВЕННЫЕ ЗА ВОЗНИКНОВЕНИЕ ЧУВСТВА ТОШНОТЫ. Данные области определить трудно, т.к. тошнота — субъективное ощущение, и ее модели на животных не существует. Применение неинвазивных источников магнитного изображения показало, что у добровольцев с тошнотой, индуцированной ипекакуаной или вестибулярной стимуляцией, имеет место активация нейронов коры в области нижней лобной извилины. Активацию, вызванную ипекакуаной, но не вестибулярной стимуляцией, подавлял антагонист рецептора 5-НТ ондансетрон (см. далее). Следовательно, эта область мозга играет существенную роль в чувстве или ощущении тошноты.
Иногда позывы к рвоте, рвота или отрыжка требуют неотложной медицинской или хирургической помощи
Поводами для оказания неотложной помощи могут быть:
- позывы к рвоте или рвота, вызванные серьезной внутричерепной патологией или кишечной непроходимостью;
- потеря жидкости у детей, которая грозит дегидратацией;
- повреждения ткани пищевода в результате сильных позывов к рвоте или рвотных движений;
- недавний прием пищи пациентом, обусловливающий высокий риск развития аспирационной пневмонии. Требуется неотложная хирургическая помощь. Такая ситуация нередко ведет к гибели беременных;
- дефект рвотного рефлекса у пациента, обусловливающий высокий риск развития аспирационной пневмонии;
- неукротимая рвота беременных.
Лучший способ лечения тошноты и рвоты — устранение их причины
Лечение сердечно-сосудистой патологии при мигрени с помощью агониста рецептора 5-НТ2 суматриптана ослабляет неврологические проявления, головную боль, явления со стороны ЖКТ, тошноту и рвоту, несмотря на то что суматриптан не оказывает прямого действия на рвотный рефлекс (см. рис. 16.9).
Противорвотная терапия помогает сохранить жизнь пациентов, больных раком
Пациенты с опухолевыми заболеваниями легче воспринимают и переносят курс химиотерапии, которая может оказать лечебное действие, если одновременно проводят противорвотную терапию. Схемы интенсивной химиотерапии, повышающие шансы на выздоровление, могут быть проведены без нежелательных тошноты и рвоты.
Лекарственные средства, используемые для симптоматического лечения тошноты и рвоты
Устранение симптомов тошноты и рвоты предполагает использование лекарств (табл. 16.13) и процедур, влияющих на рвотный рефлекс.
Хотя быстро возникающая тошнота сама по себе не создает медицинских проблем, это очень неприятный симптом, способный вызвать такие же страдания, как боль. Появление позыва к рвоте или приступа рвоты воспринимается пациентом с облегчением, т.к. это означает исчезновение чувства тошноты. Персистирующая тошнота обычно ведет к потере аппетита, расстройствам питания и ослаблению организма, требуя немедленного медицинского вмешательства.
В настоящее время существует по крайней мере 4 основных класса лекарств для устранения тошноты и рвоты. Процедуры и методы лечения, облегчающие позывы к рвоте и рвоту, как правило, предотвращают и тошноту.
Неверное лечение первого приступа тошноты и рвоты может снизить эффективность лечения последующих приступов.
Лекарства, используемые для симптоматического лечения тошноты и рвоты:
- антагонисты рецепторов дофамина;
- антагонисты Н1рецепторов гистамина;
- антагонисты рецептора 5-НТ3;
- фенотиазины;
Антагонисты дофаминовых рецепторов
Дофамин и рецепторы дофамина обнаруживаются в высоких концентрациях в area postrema, дорсальном моторном ядре п. vagus и ядре одиночного пути. Традиционно принято считать, что апоморфин, леводопа (через дофамин), лерготрил, бромокриптин и другие агонисты дофамина, используемые для лечения болезни Паркинсона, индуцируют тошноту и рвоту, стимулируя рецепторы дофамина в ХТЗ. Антагонисты рецепторов дофамина блокируют такие рецепторы, предотвращая тем самым тошноту и рвоту.
СПЕЦИФИЧЕСКИЕ АНТАГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРОВ ДОФАМИНА. Использование специфических антагонистов рецепторов дофамина (например, галоперидола и флуфеназина) ограничено двумя обстоятельствами:
- они не подавляют тошноту и рвоту, индуцированные не агонистами дофамина, а другими стимулами (хотя дроперидол используют при ПОТР; см. далее)',
- их основные побочные эффекты — это моторные нарушения, тяжелая акинезия и мышечная ригидность, а также дистония (мышечный спазм), вызываемые блокадой стриарных дофаминовых рецепторов, особенно у молодых людей.
Менее выраженные побочные эффекты возникают при использовании домперидона и сульпирида, поскольку эти препараты хуже проникают через гематоэнцефалический барьер в районе полосатого тела, однако легко поступают в такие структуры, как area postrema, где гематоэнцефалический барьер отсутствует.
МЕТОКЛОПРАМИД. Метоклопрамид представляет собой антагонист рецепторов дофамина, широко применяемый в качестве средства против тошноты/рвоты при расстройствах ЖКТ и мигрени, а в гораздо более высоких дозах — с той же целью при противоопухолевой химио- и лучевой терапии. Его установленная необычная способность стимулировать опорожнение желудка и активность кишечника может иметь непосредственное отношение к действию против тошноты и рвоты при расстройствах ЖКТ и мигрени. Однако это свойство не отражает
блокаду рецепторов дофамина, а скорее относится к агонистическому действию на рецепторы 5-НТ4. Способность метоклопрамида в чрезвычайно высоких дозах предотвращать рвоту, индуцированную химиотерапией или облучением, объясняется его антагонистическим действием на низкоактивные рецепторы 5-НТ3 (см. далее).
Антагонисты мускариновых рецепторов
Скополамин является наиболее эффективным средством борьбы с тошнотой, возникающей при поездках и перелетах (укачивание, воздушная болезнь, морская болезнь), хотя тошнота и рвота при крайне резких изменениях скорости и положения в пространстве представляют собой трудно разрешимые проблемы. Эффект отсутствует также при тяжелых вестибулярных нарушениях. Скополамин оказывает более выраженное, чем атропин, центральное депрессивное действие, и его противорвотный эффект связан с блокадой мускариновых холинергических рецепторов в area postrema или ассоциированных ядрах дорсального вагусного комплекса. Скополамин является также сильным ингибитором моторики, расслабляющим ЖКТ. Эти эффекты объясняют его противорвотное действие.
К побочным эффектам скополамина относят седативный эффект и предсказуемые автономные эффекты при повышении дозы (затуманенное зрение, задержка мочи, пониженное слюноотделение). Седативное влияние и расстройства зрения не позволяют использовать его авиапилотам, водителям различных видов транспорта и лицам, имеющим дело с механизмами.
Антагонисты гистаминовых Н1-рецепторов
Антагонисты Н1рецепторов (буклизин, циклизин, дименгидринат, меклизин, прометазин) используют для лечения морской болезни. Их противорвотное действие обусловлено центральной блокадой H1-peцепторов в area postrema, а возможно, и в подлежащих структурах. Однако большинство антагонистов Н1рецепторов являются также сильными антагонистами мускариновых рецепторов, и это свойство играет ключевую роль в их противорвотном действии.
Действительно, хлорфенирамин, антагонист Н1 рецепторов, не оказывающий центрального блокирующего холинергического эффекта, не подавляет морскую болезнь. Однако каким бы ни был вклад блокады Н1рецепторов и мускариновых АХ-рецепторов в противорвотное действие, седативное влияние также может способствовать, хотя и в меньшей степени, эффекту циннаризина. Некоторые антагонисты Н1рецепторов, обладающие седативным эффектом, не обнаруживают противорвотных свойств; кроме того, седативный эффект может оказаться нежелательным у лиц, работающих с механизмами, и водителей различных видов транспорта. Антагонисты Н1рецепторов имеют большое значение при лечении ПОТР, а также тошноты и рвоты беременных.
Антагонисты рецепторов 5-НТ3
Ондансетрон, гранисетрон и трописетрон — антагонисты 5-НТ. Они относятся к числу самых последних противорвотных средств. Их способность противодействовать рвоте, вызываемой химиотерапией и облучением, была впервые установлена на животных в 1986 г. Эффект связан с действием на рецепторы 5-НТ3. Высокой плотностью этих рецепторов обладают:
- area postrema и ядро одиночного пути;
- афферентные окончания блуждающего нерва в кишечнике.
Высказана гипотеза, что интенсивное воздействие, индуцирующее рвоту, например эффект цисплатина, вызывает повреждение тканей ЖКТ, которое инициирует высвобождение 5-НТ энтерохромаффинными клетками слизистой оболочки. В результате в моче можно определить повышенное количество 5-гидроксииндолуксусной кислоты, метаболита 5-НТ. Предполагают, что высвобождение 5-НТ стимулирует рецепторы 5-НТ3, расположенные на афферентных нервных окончаниях вагуса и запускающие через них рвотный рефлекс. Рецепторы 5-НТ3 в area postrema и ядро одиночного пути связаны с окончаниями блуждающего нерва, поскольку они исчезают, если вагус перерезан (см. рис. 16.9).
Ондансетрон и другие антагонисты рецепторов 5-НТ3 устраняют тошноту, позывы к рвоте и рвоту у пациентов, получающих противоопухолевую терапию, вызывающую эти явления, особенно во время острой фазы (т.е. в первый день лечения). Симптомы полностью исчезают у 70% пациентов, а у оставшихся рвота ослабевает. Однако на второй день и далее (замедленная фаза) противорвотное действие менее выражено, и, чтобы получить максимальный лечебный эффект, необходимо добавить глюкокортикостероиды. В настоящее время для этой цели вместе с онданстероном или другими антагонистами рецепторов 5-НТ3 используют дексаметазон или метилпреднизолон, причем это делают даже в первый день лечения. Это жизненно важно для пациентов, больных раком, т.к. появление тошноты и рвоты практически любой степени во время лечения может привести к приобретенной упреждающей тошноте, которая характеризуется появлением тошноты и рвоты при всех дальнейших лечебных мероприятиях и даже при виде персонала и больницы, где впервые начато лечение. Такая упреждающая тошнота резистентна к любым лекарствам, включая антагонисты рецепторов 5-НТ3.
Антагонисты рецепторов 5-НТ3 не влияют на морскую болезнь или рвоту, вызванную апоморфином. Однако они блокируют рвоту, индуцированную ипекакуаной. Показано также, что ондансетрон устраняет:
- рвоту, индуцированную морфином;
- тошноту и побочное действие SSRI на ЖКТ.
Предметом исследования является лечебное действие лекарства на раздражение ЖКТ, вызванное другими причинами.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ АНТАГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРОВ 5-НТ3. Лекарства этой группы отличаются высокой степенью безопасности, вызывая лишь незначительные побочные эффекты: головную боль, запоры, ощущение жара или прилива крови.
ОСНОВНЫЕ ДОСТОИНСТВА АНТАГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРОВ 5-НТ3. Основные достоинства антагонистов рецепторов 5-НТ3 состоят в том, что они не обладают седативным действием, не взаимодействуют с другими лекарствами и не вызывают генерализованных автономных побочных эффектов, эндокринных изменений или нарушений двигательной активности. Это контрастирует с эндокринными и моторными нарушениями, которые индуцирует метоклопрамид, в равной степени блокирующий рецепторы дофамина и рецепторы 5-НТ3. До введения в практику ондансетрона наиболее эффективный способ устранения рвоты, вызванной химиотерапией и облучением, состоял в эмпирическом использовании чрезвычайно высоких доз метоклопрамида.
Ондансетрон представляет собой лекарство выбора в лечении ПОТР
Отсутствие взаимодействия антагонистов рецепторов 5-НТ3 с другими лекарствами благоприятствует применению ондансетрона для лечения ПОТР, где он столь же эффективен, как любое из существующих средств (например, циклизин, дроперидол), но не вызывает свойственных им побочных эффектов. Ондансетрон не оказывает отрицательного действия также во время анестезии и в период послеоперационного восстановления. Он эффективен примерно у 60% пациентов. Предполагается, что механизм его действия связан с центральной и периферической блокадой рецепторов 5-НТ, ослабляющей общее влияние многих факторов, индуцирующих ПОТР.
Фенотиазины
Хлорпромазин, прометазин, прохлорперазин и тримепразин обладают смешанным фармакологическим действием как антагонисты мускариновых, гистаминергических, дофаминергических, адренергических и серотонинергических рецепторов. Тошнота и рвота, не устраняемые с помощью специфических фармакологических средств, иногда могут быть устранены такого рода полирецепторной блокадой (например, во время беременности и ПОТР). Поскольку механизмы, опосредующие тошноту и рвоту большинства типов, неясны и существуют разнообразные способствующие стимулы, применение такого смешанного фармакологического подхода логически оправдано.
Седативные и снотворные средства
Рвоту блокируют анестезия и меньшая степень депрессии ЦНС, которые могут аттенуировать низкий рвотный порог, в обычных условиях допускающий возникновение с трудом устранимой тошноты и рвоты. Применяют барбитураты и хлоралгидрат, но лучшим средством являются бензодиазепины, т.к., вызывая амнезию, они предупреждают возникновение нежелательных анамнестических реакций. Однако необходима осторожность: возможность появления рвоты и аспирации на фоне неполного сознания с ослаблением или утратой рвотного рефлекса может иметь катастрофические последствия.
Вспомогательные средства для лечения тошноты и рвоты
Нарушения двигательной активности, а также зрительные, обонятельные и эмоциональные психогенные факторы представляют собой сильные, но варьирующие по интенсивности факторы, которые могут способствовать возникновению тошноты и рвоты у многих, а возможно, у большинства пациентов, например:
- остаточная рвота у пациентов с опухолью, помещенных после введения им антагонистов 5-НТ в общую (открытую для доступа) палату, может быть частично обусловлена психогенным фактором, а не только химиотерапией;
- рвота у одного пациента (зрительные, слуховые или обонятельные влияния) может быть достаточной для того, чтобы вызвать такую же реакцию у других пациентов.
Должна быть создана такая обстановка, которая позволила бы избежать (или снизить вероятность) возникновения подобных ситуаций.
Очевидная эффективность антагонистов гистаминовых Н1рецепторов при тошноте и рвоте у некоторых беременных может отражать действие вестибулярного стимула в результате нарушений двигательной активности. Если это так, то возникает возможность альтернативного подхода, состоящего в снижении двигательной активности. Для беременных это особенно важно, поскольку лекарства во время беременности следует использовать, если только это неизбежно, имея в виду риск тератогенного действия.
Тошноту и рвоту часто лучше всего лечить комбинированной вспомогательной и лекарственной терапией
Поскольку существуют значительные индивидуальные различия ответа на рвотные стимулы, а также на стимулы, способствующие возникновению тошноты и рвоты, вряд ли можно подобрать единую схему лечения какой-либо клинической формы (например, тошноты и рвоты беременных или ПОТР). Во многих случаях тошнота и рвота обусловлены влиянием ряда факторов, и поэтому применение комбинированной вспомогательной и лекарственной терапии следует рассматривать как оптимальный терапевтический подход.
Психогенные стимулы и вестибулярные нарушения должны быть сведены к минимуму с помощью нелекарственных средств. Остаточные симптомы морской болезни следует лечить антагонистами Н1 рецепторов и скополамином, а раздражение ЖКТ — антагонистами рецепторов 5-НТ3. Возможные схемы лечения тошноты/рвоты представлены в табл. 16.14.
Индукция рвоты с лечебными целями
Существуют три лечебные цели:
- применение рвотного средства, например апоморфина, вместе с наркотиком или ингибитора альдегиддегидрогеназы вместе с алкоголем, чтобы неприятный акт тошноты и рвоты ассоциировался с приемом наркотика (алкоголя). Терапия, направленная на выработку рефлекса отвращения, имеет сомнительную ценность и сопряжена с риском нежелательного лекарственного взаимодействия;
- включение более низких доз, например, метадона и ацетаминофена, чем вызывающих рвоту апоморфина или других рвотных лекарств, в соответствующие продукты, чтобы получить такую передозировку рвотного средства, которая была бы достаточной для опорожнения желудка;
- использование механического раздражения (например, введение пальца в глотку) или раздражающих растворов (солевой раствор, ипекакуана) как средств неотложной терапии, вызывающих рвотный рефлекс и рвоту для освобождения желудка от принятого внутрь токсического агента. Эту процедуру проводят только при отсутствии эрозии ЖКТ и невозможности промывания желудка.
Дальнейшее развитие противорвотной терапии
Недостаток современной противорвотной терапии состоит в том, что для лечения рвоты, возникающей в результате воздействия различных стимулов, необходимы различные противорвотные средства, которые влияют на многие периферические и центральные механизмы. Проводимые сейчас исследования направлены на то, чтобы найти способы более прямого воздействия на рвотный центр с целью остановить рвотный рефлекс на его конечном этапе. Задача состоит в том, чтобы найти метод лечения, способный блокировать все формы рвоты (т.е. противорвотное средство широкого спектра). Так, в экспериментах на животных антагонисты субстанции Р блокируют рвоту, вызываемую всеми исследованными до настоящего времени лекарствами. Однако в поисках любых клинически ценных терапевтических средств весьма важно, чтобы они подавляли также и тошноту.
Лечение тошноты и рвоты
- Для устранения причины тошноты и рвоты используют медицинские, хирургические или психиатрические методы
- Создание условий, которые исключали бы воздействие на пациента зрительных, обонятельных, вестибулярных или эмоциональных факторов, способных вызвать тошноту или рвоту
- Фармакологическая блокада специфических участков рецепторов нейропередатчиков на пути распространения рвотного рефлекса
- Психологические процедуры, имеющие целью расслабление пациента, обретение им уверенности и устранение беспокойства
- Рекомендации относительно изменения порядка принятия пищи
- Акупунктура в шестой точке перикардиального меридиана
Альтернативный источник
Источник: «Наглядная фармакология».
Автор: X. Люльман. Пер. с нем. Изд.: М.: Мир, 2008 г.
При рвоте закрывается привратник, а кардия и пищевод расслабляются, и под воздействием давления, создаваемого мышцами живота и диафрагмы, содержимое желудка выдавливается в ротовую полость. Вход в трахею закрывается надгортанником. Рвоте часто предшествуют повышенное слюноотделение и зевота. Рвотная реакция развивается при раздражении рвотного центра сигналами, поступающими от органа равновесия, глаз, носа, языка или чувствительных нервных окончаний слизистой ЖКТ. Психические реакции также могут активировать рвотный центр. Причины рвоты при кинетозах (морская болезнь) и беременности неясны.
Полярные вещества не достигают рвотного центра, так как не проникают через ГЭБ. Однако эти соединения могут воздействовать непрямым путем, возбуждая хеморецепторы Area postrema.
Противорвотные средства
Рвота может быть защитной реакцией организма, например, при попадании ядов через рот. Противорвотные средства показаны при кинетозах, рвоте у беременных, после операций, а также при рвоте на фоне лекарственной или лучевой терапии.
Кинетозы. Профилактически назначают отдельно холинолитик скополамин или совместно с Н1-антигистаминными препаратами группы дифенилметана (например, дифенгидрамин, меклозин), поскольку не все холинолитики и антигистаминные препараты помогают при кинетозах. Эффективность действия противорвотного лекарства часто зависит от состояния пациента (наполнение желудка, прием алкоголя) и окружающей обстановки (например, поведение окружающих), а также вида транспорта. Препараты применяют за 30 мин до поездки и повторно через 4-6 ч. Скополамин в форме накожного пластыря применяют за 6-8 ч до поездки. Его действие сохраняется в течение трех суток.
Рвота у беременных чаще возникает в первом триместре. Этот период наиболее опасен для назначения любых препаратов. Противорвотные средства (антигистаминные или нейролептики) применяются лишь в тяжелых случаях, когда нарушения электролитного баланса носят угрожающий характер.
Рвота, вызванная приемом лекарств. Рвоту на фоне приема цитостатиков (особенно циспластина) лечат 5-НТ3-анта-гонистами — ондансетрон, гранисетрон и трописетрон. Назначают также антагонисты D2-рецепторов, такие как метоклопрамид (возможны ранние дискинезии) и домперидон (не проникает в ЦНС), нейролептики (левомепромазин, галоперидол), при необходимости в сочетании с глюкокортикоидами (дексаметазон).
Рвоту, возникающую после операций, лучевой терапии, при уремии или заболеваниях с повышением внутричерепного давления, лечат нейролептиками или метоклопрамидом.